抗抑郁药物的研究进展【文献综述】

文献综述药学抗抑郁药物的研究进展[摘要]抑郁症是一种发病率高、严重危害身心健康的慢性症。抑郁症的治疗方法很多，以往主要给予心理治疗。近20年来，随着抑郁症病因学研究的进展，逐步确立了药物治疗的主导地位。抗抑郁的药物包括化学合成药、植物提取物及中成药。本文就抗抑郁药物的研究进展进行综述。[关键词]抑郁症；抗抑郁药；研究进展TheresearchprogressofantidepressantsAbstract:Depressionisachronicdiseasewhichishighincidenceandseriouslyaffectsthephysicallyandmentallyhealthylife.Therearemanymethodstotreatdepression,andthepreviousmainmethodispsychologicaltreatment.Overthepast20years,withtheresearchprogressofdepressionetiology,pro-gressivelyestablishthedominantpositionofdrugtreatment.Antidepressantdrugsincludechemicals-yntheticdrugs,plantextractsandproprietaryChinesemedicine.Thispaperstudiesofantidepressantsarereviewedinthispaper.Keywords:depression;antidepressants;researchprogress抑郁症是一种情感性精神障碍，通常表现为长时间情绪低落或悲痛欲绝,对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振,食欲减退[1]。目前，中国大约有抑郁症患者3000万人，全球范围内有超过5亿人正遭受着抑郁症的折磨[2]。抑郁症对人们身心健康、家庭和社会的严重危害,应引起人们的高度重视。抑郁症的治疗方法很多,以往主要给予心理治疗。近20年来,随着抑郁症发病机制研究的进展,逐步确立了药物治疗的主导地位。目前认为,抑郁症与遗传、心理、神经、内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素(NE)或(和)5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和神经肽等神经递质含量降低及其受体功能下降有关,近年来还发现与下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈失调[3],谷氨酸传导障碍[4],神经免疫异常[5]等因素有关，新发病机制的发现很大促进了新药的研发。临床上治疗抑郁症的药物产品主要由以下五大类构成。即选择性的五羟色胺再摄取抑制(SSRIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）、去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂（NaSSAs）、单胺氧化酶抑制剂（MAOT）、五羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNaRI）[6]。目前，许多人又把目光转向植物提取物及中成药上。现就抑郁症的药物研究现状和进展做一概述。1常规抗抑郁药1.1单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和可逆性选择性单胺氧化酶抑制药(RIMA)单胺氧化酶抑制剂异丙烟肼是第一个用于治疗抑郁症的药物，其主要机理是通过抑制MAO活性，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的氧化降解，提高神经元突触间隙递质浓度，从而产生抗抑郁作用。此后相继有很多类似的化合物用于临床治疗，主要有苯乙肼、异丙肼等。经长期临床观察，这类药物易于引起肝脏损害、高血压危象、急性黄色肝萎缩等严重的不良反应，是心血管病人和老年患者的禁药，所以国内逐渐停用。80年代一种新型可逆性选择性MAO2A亚型抑制剂吗氯贝胺的发现使MAOIs抗抑郁作用重新得到确认。它克服了经典MAOIs抗抑郁药的肝脏毒性和奶酪效应的致命缺陷，几乎没有抗胆碱能副作用，目前为止也没有对造血功能及心血管功能有毒性作用的报告[7]。本药经肝脏CYP酶代谢，与许多药物如TCA、丁螺环酮、卡马西平、许多降糖药等有相互作用，需谨慎和其他药物合用。1.2三环类抗抑郁药(TCAs)自20世纪50年代末至今，TCAs抗抑郁作用经受了考验，即使与新型抗抑郁药相比，它的疗效也是值得肯定的。但由于TCAs对神经递质的选择性差，所以不良反应多，使得TCAs的使用受到了一些限制。经典的TCAs有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平等，其作用是通过抑制5-HT和NE再摄取来实现的，尤其是抑制NE的再摄取。其中丙咪嗪有较强的振奋作用，可用于迟滞的抑郁症；阿米替林和多虑平具有镇静和抗焦虑作用，用于激越和焦虑状的抑郁症；氯丙咪嗪用于具有强迫症的抑郁症。新三环类美利曲辛(四甲蒽丙胺)有抗抑郁作用，目前主要与抗精神病药三氟噻吨组合成复合片剂黛力新。一些学者从药理学及临床应用中发现两药合用具有协同作用，能提高疗效，同时可减轻大剂量用药带来的抗胆碱能作用和锥体外系副作用[8]。该药起效较快，不良反应少且轻微，不宜长期服用，因可致依赖性。1.3四环类抗抑郁药(HCAs)该类药多为NE再摄取抑制药，抗抑郁作用与三环类相当，但有起效快、耐受性好，抗胆碱作用弱、心脏毒性小、还有抗焦虑作用等特点，适用于老年人和心血管患者。目前，投入临床应用的有马普替林、米安色林，瑞波西丁。瑞波西汀是第一个完全意义上的NE再摄取抑制剂，通过抑制神经元突触前膜NE再摄取来增强中枢神经系统NE功能，对肾上腺素α，组织胺H1，多巴胺D2，毒蕈碱胆碱受体的亲和力低。药理和生理实验表明，该药无镇静作用，不影响认知功能，可增加快速眼球运动睡眠潜伏期。虽然有关该药的临床资料有限，但已有的资料表明瑞波西汀治疗抑郁是有效而安全的，不良反应发生率低[9]。常见不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。1.4选择性5-HT再摄取抑制药(SSRIs)SSRIs是目前新药开发中最多的一类,对52HT再摄取有高选择性抑制作用，几乎不影响其他神经受体，作用位点相对“单一”，不良反应少，目前已成为全球广为应用的抗抑郁一线药物。SRIs的缺点是起效慢，用药后4～6周才产生明显效果。目前常用的药物有氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和氟伏沙明。氟西汀为二环类化合物，1988年在美国上市，是第一个SSRI。对强迫症也有效，国外已批准治疗强迫症。本品不良反应较少，主要有恶心，其他如头痛、口干、失眠、皮疹等均较轻，发生率也低，故适用患者长期抗复发治疗和老年抑郁症的治疗[10]。也有报道在治疗不典型抑郁症的疗效上，氟西汀不如文拉法新及吗氯贝胺。另外，氟西汀还可能通过中枢神经的作用，改善功能性消化不良患者的精神心理状态，缓解自主症状，间接地加速胃排空[11]。舍曲林对5-HT再摄取作用最强，选择性高，与其他药相互作用少，可推荐作为老年抑郁症病人的首选用药[12]。该药还增加多巴胺(DA)释放，较少引起帕金森综合征、泌乳素增多、疲乏和体重增加。它能改善患者的认知和注意力，用于脑卒中后抑郁症状。氟伏沙明是唯一具有单环结构的选择性5-HT再摄取抑制剂，阻断5-HT回收最弱，通常需较高剂量才(100mg/d以上)，是该类药物中引起性功能障碍最少的[13]，也是抑郁性自杀的首选药物。该药无镇静或兴奋、抗胆碱及抗组胺作用，对单胺氧化酶无影响，血浆t1/2=15h，常规剂量100mg/d，睡前服用。临床经验显示，它能有效治疗各种类型的抑郁症；也有报道认为，它是较好的抗强迫症药，并能有效治疗社交焦虑症、惊恐性障碍、躯体变形障碍。另外该药激动DA神经元突触前膜上5-HT2受体，抑制DA释放，改善妄想，故对妄想性抑郁也效。帕罗西汀较强抑制5-HT再摄取而发挥药效，对胆碱能、组胺或肾上腺素受体的亲和力低，无认知功能或精神运动性障碍。该药特点是起效快、耐受性好，能迅速改善焦虑和失眠，对伴焦虑不宁的抑郁症患者疗效较好，对惊恐障碍和社交焦虑症疗效显著。对伴有严重肝、肾损害或严重心脏损害的患者应限定在最低治疗量。王年生[14]等利用帕罗西汀合并小剂量曲唑酮对伴有勃起功能障碍(ED)抑郁症患者进行治疗，疗效好、起效快、安全性高。但也有报道[15]在SSRI药物中，帕罗西汀对性功能的影响最大，且性功能障碍的发生与剂量有关。帕罗汀不良反应为易出现视力模糊、口干、便秘、疲乏无力、体重增加和性功能障碍等。西酞普兰对阻滞5-HT再摄取的选择性较强，对其它神经递质及其受体的影响较小，不影响认知和精神运动性行为。尤其适用于躯体疾病伴发抑郁且需多种药物合用者，如中风后抑郁。西酞普兰的血浆t1/2=33h，口服剂量范围为20～60mg/d。因其在SSRI中对肝脏细胞色素P450酶的影响最小，因此几乎没有药物配伍禁忌。1.5选择性5-HT及NE再摄取抑制剂(SNRI)文拉法辛是一类新的苯乙胺衍生物，主要药理机制为通过抑制突触前膜对5-HT及NE的再摄取的双重作用，增强中枢5-HT及NE神经递质的功能，发挥抗抑郁作用。研究显示文拉法辛治疗的第2周起效，而SSRIs起效时间为3～4周，提示其抗抑郁起效快[16]。文拉法辛还具有很好的抗焦虑作用，被美国FDA批准用于治疗广泛焦虑障碍，其快速有效的抗焦虑作用有助于早期缓解抑郁症状，增加患者的依从性。缓释剂口服吸收好，相对生物利用度在96%～104%，t1/2约为15h，适用于广泛抑郁症病人的长期维持治疗。度洛西汀作用机制与文拉法辛相似。其抗抑郁、抗焦虑疗效确切，显效时间较快，且对躯体化症状(如全身疼痛)改善明显，不良反应较轻，服用简便(日服一次)，治疗依从性高。若使用SSRI类或其他抗抑郁药8周无效，换用此药仍有较好疗效[17]。1.6肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)米氮平主要作用机制为增强NE能，5-HT能的神经功能及特异性阻滞5-HT2及5-HT3受体，拮抗中枢肾上腺素能神经突触前α2自身受体及异质受体，增加5-HT及NE水平。另外其对组胺H1受体也有一定程度的拮抗作用，增强镇静作用，故有利于改善抑郁症患者的睡眠障碍[18]。推荐的起始剂量为15mg·d-1，1次睡前服用，有效剂量为15～45mg·d-1。对于肝病,肾病和老年患者应减少用量。1.7多巴胺重摄取抑制剂（DA）[19]安非他酮抑制神经元对DA的再摄取，对5-HT和NE的影响较小。此药比较安全，几乎无镇静作用和抗胆碱作用，不影响心血管系统和血压，没有性功能障碍，但可能导致激越、癫痫、幻觉等精神病症状的副作用。适用于对其他抗抑郁药疗效不明显或不能耐受的患者，在美国已成为抑郁症治疗的主要药物之一[20]。1.8选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NaRI）瑞波西汀是第一个完全意义上的NARI，通过抑制神经元突触前膜NE再摄取，增强中枢神经系统NE功能而发挥抗抑郁作用，对5-HT没有影响或影响较小。药理和生理试验表明，该药有较弱的抗胆碱活性，对大脑中的其他受体几乎没有亲和力；无镇静作用，不影响认知功能；与酒精无相互作用，可增加快速眼球运动睡眠潜伏期[21]。米安舍林对NE的再摄取有较强的阻滞作用，同时拮抗突触前α受体，从而增加NE释放，增强NE系统的功能。除具有抗抑郁作用外，还兼有镇静及抗焦虑作用。据报道，该药无抗胆碱能副作用，也不产生明显的心血管系统反应，过量应用相对安全，在监测血象的前提下可作为治疗老年抑郁症的一线药。米安色林特别适合伴有心脏病的抑郁症患者或合并其他药物治疗的抑郁症患者，也可用于治疗原发性焦虑症或伴有抑郁症的焦虑症[22]。马普替林是四环结构，为抑制突触前膜对NE再摄取的抗抑郁药。有较强的抗抑郁、中度的抗胆碱及镇静安定作用，适用于症状明显的抑郁症。对单相抑郁效果较好，其次为双相抑郁、神经性抑郁。药物起效时间比三环类抗抑郁药(TAC)快，不良反应较SSRI多，尤其是容易诱发癫痫，因此对合并有癫痫的抑郁症患者应慎用。1.9其他非典型抗抑郁药5-HT拮抗和回收抑制剂(SARI)的奈发唑酮[23]，有抗抑郁和抗焦虑的双重作用，在改善激越、睡眠障碍、自杀及性功能障碍方面有优势。但由于有较强的镇静作用，部分限制了该药的实用性和患者的依从性,并且有潜在的肝损害的危险。5-HT再吸收促进剂噻奈普汀[24]作用机制为增加大脑皮质和海马神经元对5-HT的再吸收。每周1次可维持治疗长期抑郁症发作患者，对单相、双相复发性及重症抑郁症均有较好疗效，副反应罕见，可能有头晕、口干、胃肠不适。1.10抗抑郁天然药物天然植物药中具有抗抑郁活性的为数不少。路优泰(Neuroston)[25]，贯叶连翘(圣.约翰草)的提取物，是国际上第一个用于抗抑郁的天然植物药，对轻、中度抑郁症有显著效果，并可改善失眠和焦虑，不良反应轻，患者能耐受。其浸膏制剂已在德国上市在德国抗轻、中度抑郁症药物市场约占50%。贯叶连翘是一个具有清心明目、调经活血、止血生肌、解毒消炎多种功效的药用植物，属于藤黄科金丝桃属类。据报道，在德国所有的治疗抑郁症药物中，这一系列药物占了临床用药的40％。经过了数十项科学根据对照研究表明，贯叶连翘是通过抑制5-羟色胺的回收，抑制单胺氧化酶，作用于多巴胺及去甲肾上腺素来实现其抗抑郁作用，因此，它的抗抑郁作用是各种药物有效成分综合作用的结果。另外柴胡，石莒蒲，银杏叶，刺五加通过强迫游泳模型或绝望动物抑郁模型也证明有明显抗抑郁作用。柴胡为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根。柴胡皂苷是柴胡的主要有效成分之一，通过强迫游泳模型初步研究了柴胡皂苷和氟西汀的抗抑郁作用，发现4～16mg/kg柴胡皂苷不能缩短小鼠和大鼠强迫游泳不动时间，氟西汀20～40mg/kg也不能缩短小鼠和大鼠强迫游泳不动时间，80mg/kg方有作用，而亚活性浓度的氟西汀加上柴胡皂苷能缩短小鼠和大鼠强迫游泳不动时间，说明柴胡皂苷单用难以起到抗抑郁作用，与氟西汀合用能加强其抗抑郁作用。2抑郁症增效药经至少两种不同作用机制的抗抑郁药足量、足疗程治疗无效或收效甚微的难治性抑郁症(TRD)患者通常在原有抗抑郁药治疗的基础上加用一种或多种增效药物。这种策略可增强抗抑郁药的疗效、缩短起效时间，超过半数患者可从中受益，不失为一种有价值的选择。2.1锂盐加用锂盐是最常见的增效方案。Bschor等[26]对累计838例患者的28项研究进行荟萃分析，结果提示，加用锂盐约50%有效，其中20%在第1周内显效。可见该联合方案显效快疗效显著。虽然锂盐的应用也受多尿、烦渴、震颤及甲状腺功能减退等不良反应限制，但在常规抗抑郁药治疗无效时，锂盐常作为首选增效剂。2.2抗焦虑药抗焦虑药丁螺环酮可通过突触前膜5-HT1A自身受体脱敏和突触后5-HT1A或5-HT2下调，增强5-HT能神经系统的活动，产生抗抑郁作用。丁螺环酮应用初期的抗焦虑作用和继之出现的抗抑郁效应是其作为“增效剂”的基础[1]。2.3新型抗精神病药物有研究认为，抑郁症患者存在中脑边缘系统多巴胺功能失调和受体功能低下，新型抗精神病药物具有对中脑边缘的选择性作用，特别是对该区域的D1或D4受体有作用，同时引起前额叶皮层的多巴胺/去甲肾上腺素的释放及和/或5-HT2A的拮抗。如奥氮平，利培酮在临床应用时都显示抗抑郁药合用小剂量抗精神药比单用抗抑郁药起效快，疗效显著，且没有明显增加不良反应[27]。2.4其他增效药其他如甲状腺素，吲哚洛尔，普拉克索的抗抑研究相对较为充分，临床应用也相对较为广泛[28]。3新药的开发研究3.1P物质多种研究认为神经激肽尤其是神经激肽P物质(SP)与抑郁的发生有关，SP广泛分布在中枢神经系统和周围神经系统中，与NKI受体结合调节情感反应[29]。默克公司于1989年报道了一种有纯粹P物质拮抗活性的化合物MK，但临床前景不可观，已停止研制和开发。另一种P物质拮抗剂CP96345的化合物正在开发之中，能同时治疗抑郁和焦虑，主要阻断蓝斑部位(中枢神经系统中涉及情绪调节的区域)的神经活动。3.2CRH受体拮抗剂肾上腺皮质激素释放激素CRH通过广泛分布于中枢的CRH1受体的介导而调节机体对应激的自主神经和情绪行为反应。CRH1受体拮抗剂可缓解CRH分泌增多产生的焦虑和抑郁症状。化合物R1-1919的Ⅱ期临床试验证明其有效，但由于肝毒性已经退出临床试验。目前有化合物NBI-34041等正在进行1期临床[30]。3.3谷氨酸受体拮抗剂刺激性氨基酸神经传导子功能失调在抑郁症的病源学和病理生理学中起着重要的作用。其中谷氨酸离子受体NMDA受体拮抗剂(包括美金刚、拉莫三嗪、氯胺酮)对于TRD治疗有效，但尚缺大样本临床随机对照研究。谷氨酸代谢受体mGlu-R受体拮抗剂MPEP，MTEP在强迫游泳和小数悬尾试验中也获得抗抑郁作用[31]。3.4COX22抑制剂大量资料证明抑郁症的发生与免疫激活导致细胞因子分泌增多有关。临床和动物实验研究结果证明，COX-2抑制剂塞来西布作为辅助治疗对双相情感障碍患者的抑郁或混合发作可产生快速抗抑郁药的效应,其机制包括调节Thl/Th2平衡，保护神经可塑性等方面[32]。应用抗炎治疗将是抑郁症治疗的一个新途径，但需要临床大样本的验证。此外，COX-2抑制剂与心脏病和中风等副作用有关系，临床用药的安全性仍需进一步的研究。3.5褪黑素类似物昼夜生理节律模式的破坏已被认为是抑郁症病理生理学中的病原学因素之一，褪黑素是一种内源性神经激素，参与调解哺乳动物的昼夜生理节律。Servier公司开发的agometatine即为褪黑素的萘生物(电子)等排体类似物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性[33]。它是下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂，同时又兼有弱的52HT受体竞争性拮抗。该药对所有类型抑郁症都有效且副作用小。结论抗抑郁药的发展为治疗抑郁症提供了更有效的武器，但对于新型抗抑郁药尚需积累更多的临床资料，以便在具体应用时选择最适宜的药物。对于新型抗抑郁药的研究，目前主要希望在以下方面有所创新：(1)疗效方面：疗效更高，作用谱更广，包括能快速缓解自杀企图，对焦虑症状与焦虑谱系障碍有效，对难治性抑郁及精神病性抑郁有效，改善睡眠障碍。起效时间提前，达到快速起效。(2)不良反应方面：减少抗胆碱作用、心脏毒性、性功能障碍、癫痫发作、过量中毒、5-HT综合征、诱发躁狂和快速循环、突然停药的“撤药综合征”。(3)药物相互作用方面：减少药物相互作用，注意疗效与不良反应的叠加和抵消作用。(4)增加在特殊人群中应用的安全性，如老年、儿童、躯体疾病患者等[15]。参考文献[1]王银.抑郁症药物治疗的研究进展[J].安徽医药，2010，14(2)：234-236.[2]张艳平，仲伯华.5-HT重摄取抑制/5-HT-（1A）受体拮抗双重作用抗抑郁药研究进[J].中国新药杂志，2008，17（160）：1381-1384.[3]FlorianH,MarcusI.CentralCRHsystemindepressionandanxietyevidencefromclinicalstudieswithCRH1receptorantagonists[J].EuropeanJournalPharmacol,2008,583(2):350-357.[4]ChakiS,OkuboT,SekighchiY.Nonmonoaminebasedapproachforthetreatmentofdepressionandanxietydisorders[J].RecentPatentsonCNSDrugDiscovery,2006,1(1):1–27[5]RothermundtM,AroltV,FenkerJ,etal.Differentimmunepattersinmelancholicandnonmelancholicmajordepression[J].EurArchPsychiatryClinNeurosci,2001,251(1):90-97.[6]刘鹏，张虹，李榆梅.抗抑郁药的发展趋势[J].晋城职业技术学院学报,2010,3（4）1674-1078.[7]刘伟.新型抗抑郁药物治疗抑郁症的用药选择[J].实用医技杂志,2007,14(11):1427-1428.[8]赖志君,卢梦婕.黛力新治疗抑郁症的临床研究[J].西部医学,2006,18(6):780-781.[9]WongEH,Sonders,AmaraSG,etal.Reboxetine:Apharmacologicallypotent,selective,andspecificnorepinephrinereuptakeinhibitor[J].BiolPsychiatry,2000,47(25):818-829[10]绳丹.新型抗抑郁药的特点与临床评价[J].实用药物与临床,2005,8(6):28-29.[11]WuCY,ChouLT,ChenHp,etal.Effectoffluoxetineonsymptomsandgastricdysrhythmiainpatientswithfunctionaldyspepsia[J].Hepatogastroenterology,2003,50(49):278-279.[12]韩振杰.抗抑郁药的临床应用评价和展望[J].中国处方药,2002,4(2):62-64.[13]FavaM,RankinM.SexualfunctioningandSSRIs[J].JClinPsychiatry,2002,63(S5):13-16.[14]王年生，李荣琴，陈宏，等.帕罗西汀合并小剂量曲唑酮治疗伴勃起功能障碍抑郁症的对照研究[J].中国神经精神疾病杂志，2006，32(1):39-40.[15]邹万芹.新型抗抑郁药的临床应用及研究进展[J].中国药房，2008，19(14):1105-1107.[16]SilvestonvePH,EntsuahR,HackettD.TwoitemsontheHamiltonDepressionratingreuptakeinhibitorswiththecombinedserotonin/norepinephrinereuptakeinhibitor,venlafaxine[J].IntClinPsychopharmacol,2002,17(6):273-280.[17]FavaM.Newapproachestothetreatmentofrefractorydepression[J].JClinPsychiatry,2000,61(15):26-33.[18]Benkerto,Mullerm,SzegedIA.Anoverviewoftheclinicalefficacyofmirtazapine[J].HumPsychopharmacol,2002,17(5):23-26.[19]王欢，王月华.安非他酮与文拉法新治疗抑郁症的临床对照研究[J].中国健康心理学杂志,2006,14(6):645-646.[20]陈玲.抗抑郁药药理学研究进展[J].亚太传统医药,2007,3(10):61-62.[21]朱宇欢.新型抗抑郁药的临床应用[J].中国医院用药评价与分析，2010，10（7）：669-670.[22]赵静.抗抑郁药的应用进展[J].中国现代临床医学，2008，7(8):54-55[23]张园.抑郁性