DDQ氧化的Beckmann重排反应的研究

DDQ氧化的Beckmann重排摘要：酰胺类化合物在天然产物、药物以及生物大分子中普遍含有，酰胺键的构建方法一直是国际上研究的重点和难点，其中贝克曼重排反应是合成酰胺键的一种重要方法。贝克曼重排反应是合成酰胺键的经典方法,通过贝克曼重排可以向碳骨架中引入氮原子。传统的贝克曼重排需要高温，以及过量的强酸。传统的贝克曼重排所需的苛刻的条件需要昂贵的反应设备，而且不适用于对酸敏感的官能团。目前，根据已经报道的自由基历程的贝克曼重排反应，我们发现含氟溶剂对反应至关重要,采用六氟异丙醇作为溶剂相较于其他含氟溶剂具有显著的优势。特别值得注意的是，当以六氟异丙醇为溶剂时，仅需使用少量的DDQ作为氧化剂，便能在温和的条件下实现酮肟向酰胺化合物的高效Beckmann重排。在标准条件下，我们根据DDQ氧化的贝克曼重排的方法合成了多种酰胺。为了进一步验证该反应的应用潜力，我们借助这一方法成功合成了克级规模的解热镇痛药物——对乙酰氨基酚。该方法简便易行，氧化剂使用量较低，溶剂可循环再利用，反应条件温和且稳定，产物收率高，因此可作为制备酰胺类化合物的一种绿色、高效的实用途径。关键词：酮肟;贝克曼重排;DDQ;六氟异丙醇;酰胺目录TOC\o"1-3"\h\u1引言 [32]。他们采用三氟乙酸促进的贝克曼重排/三氟乙酰化反应，成功制备了一系列具有新型结构的吲哚乙酰胺衍生物。这些化合物不仅具有独特的结构特征，还展现出了出色的抗疟原虫活性。这一发现为抗疟药物的开发提供了新的候选分子，有望为疟疾的治疗开辟新的途径。图1-15贝克曼重排合成杀虫剂1.6研究内容1.在无水无氧的条件下，苯乙酮肟以HFIP作为溶剂，选择不同的氧化剂使之反应。其中氧化剂有DDQ、双氧水、间氯过氧苯甲酸、TEMPO、硝酸铈铵、过氧苯甲酰和过氧叔丁醇。室温反应6小时。2.通过一系列反应，得到产物的收率，筛选合适的氧化剂。接下来，我们进一步筛选并优化了含氟溶剂，从而确定了最合适的反应条件。3.在确立了最合适的反应条件后，我们利用先进的波谱技术，对一系列目标化合物进行了充分的表征分析。1.7研究方法保证在无水无氧的条件下进行反应，向其中加入反应物、氧化剂以及含氟溶剂，将得到的粗产物经过硅胶柱层析、旋蒸等一系列操作进行提纯。提纯后的产物利用1HNMR、13CNMS、HRMS等现代波谱技术对其结构进行测定分析。2DDQ氧化的Beckmann重排合成酰胺键2.1前言酰胺类化合物在天然产物、药物以及生物等生物大分子中普遍含有，其构建方法一直是国际上研究的重点和难点，其中贝克曼重排（Beckmannreaction）是合成酰胺键的一种重要方法。芳香酮和脂肪酮与羟胺缩合得到酮肟，酮肟在酸的催化下，发生分子内重排，生产相应的酰胺化合物。传统的贝克曼重排一般是用强的布朗斯台酸催化，需要过量的强酸（如硫酸，多聚磷酸等），反应条件十分剧烈，对反应容器有一定的损伤，会产生大量的副产物。在此研究基础上，有机化学领域的研究者已经成功开发出众多高效且环保的合成策略。在本项研究中，我们针对氧化剂和溶剂进行了细致的筛选。结果显示，采用六氟异丙醇作为溶剂相较于其他含氟溶剂具有显著的优势。特别值得注意的是，当以六氟异丙醇为溶剂时，仅需使用少量的DDQ作为氧化剂，便能在温和的条件下实现酮肟向酰胺化合物的高效Beckmann重排。此方法不仅操作简便，而且具备高度的选择性。此外，该合成方法氧化剂用量少、含氟溶剂可回收再利用，反应条件温和、稳定，并适用于多种底物，且该合成方法的产率较高，为酰胺类化合物的制备提供了一种绿色且实用的合成途径。2.2结果与讨论2.2.1反应条件的优化根据已经报道的自由基历程的Beckmann重排反应，我们发现含氟溶剂对反应至关重要，我们选取了六氟异丙醇作为溶剂，对反应的氧化剂进行了筛选，如表2-1,序号1-7所示；我们选取了DDQ、双氧水、间氯过氧苯甲酸、TEMPO、硝酸铈铵、过氧苯甲酰和过氧叔丁醇这些常用于有机氧化反应的氧化剂，发现当DDQ作为氧化剂的时候，如表2-1，序号1所示，该反应的收率最高，能够达到98%的收率；如表2-1，序号2所示，双氧水为30%过氧化氢水溶液，里面的水可能对反应有害，反应产率为35%；如表2-1，序号3所示，间氯过氧苯甲酸经常被用于在氮原子上面引入氧原子，在本反应中有71%的收率；如表2-1，序号4所示，尽管TEMPO是较好的纤维素类氧化剂，但是在该反应中没有效果；如表2-1，序号5所示，硝酸铈铵是常用的单电子氧化试剂，但是由于其在该反应中的溶解性不好，所以反应只能在薄层层析色谱上观察到痕量的产品；如表2-1，序号6-7所示，过氧苯甲酰和过氧叔丁醇对该反应的效果比较差。通过对该氧化剂的筛选，最终我们选取DDQ作为该反应的氧化剂。表2-1氧化剂的筛选aTable2-1.Thescreeningofoxidantsa序号溶剂氧化剂产率（%）b1六氟异丙醇DDQ982六氟异丙醇30%H2O2153六氟异丙醇m-CPBA714六氟异丙醇TEMPO痕量5六氟异丙醇硝酸铈铵痕量6六氟异丙醇过氧苯甲酰337六氟异丙醇tBuOOH228六氟异丙醇--n.d.a反应条件：2-1a（0.5mmol），氧化剂（0.5mmol），HFIP（5.0mL），在反应管中反应6小时，室温。b分离产率。考虑好HFIP的价格比较昂贵，我们尝试用便宜的溶剂进行替代。我们选取了一些常见的有机溶剂如：乙腈、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、硝基甲烷和三氟乙醇，如表2-2，序号1-6所示，只有三氟乙醇能够有53%产率的酰胺生成，其他溶剂都是检测到去肟化的产物苯乙酮的生成，我们推测氟醇类溶剂的极性以及对自由基中间体的稳定性对自由基Beckmann重排至关重要。接下来我们考虑通过混合溶剂来降低反应的溶剂成本，如表2-2，序号7-11所示，当用二氯甲烷和六氟异丙醇等体积比混合的时候，几乎与六氟异丙醇作为溶剂的产率相差无几，最后我们确定了该反应体系的溶剂体系为二氯甲烷/六氟异丙醇（1:1）。表2-2溶剂的筛选aTable2-2.Thescreeningofsolventsa序号溶剂氧化剂产率（%）b1乙腈DDQn.d.2乙醇DDQn.d.3二氯己烷DDQn.d.4四氢呋喃DDQn.d.5硝基甲烷DDQn.d.6三氟乙醇DDQ537乙腈/六氟异丙醇（1:1）DDQ158二氯甲烷/六氟异丙醇（1:1）DDQ979硝基甲烷/六氟异丙醇（1:1）DDQ1910四氢呋喃/六氟异丙醇（1:1）DDQn.d.11丙酮/六氟异丙醇（1:1）DDQn.d.a反应条件：2-1a（0.5mmol），DDQ（0.5mmol），HFIP（5.0mL），在反应管中反应6小时，室温。b分离产率。2.2.2底物拓展经过对反应条件的系统筛选，我们最终确立了自由基Beckmann重排反应的最优条件，即在室温条件下，采用等当量的DDQ作为氧化剂，并使用二氯甲烷与六氟异丙醇的混合溶液（体积比为1:1）作为反应介质。作为反应溶剂，在室温下搅拌6小时。我们选取一些有代表性的底物来验证该Beckmann重排反应的通适性。首先，我们选取了苯环不同位置甲基取代的苯乙酮肟，来验证该反应的空间位阻效应的影响，邻位的产率最低，只得到了产率34%乙酰邻甲苯胺（2-2a），间位和对位受的影响很小，分别得到了收率为95%的乙酰间甲苯胺（2-2c）和98%的乙酰对甲苯胺（2-2d）。然后，我们通过在对位引入吸电子基团，来研究该反应的电子诱导效应，当对位被溴原子取代时，也能得到产率为75%的乙酰对溴苯胺（2-2e），该结果表明，该反应受电子效应的影响，吸电子会导致产率降低。羟基取氨基取代苯乙酮肟也适用于该反应体系，得到对应酰胺的产率为（2-2f）99%和（2-2g）93%。双取代的苯乙酮肟也能通过DDQ反应进行重排得到96%收率的酰胺（2-2h）。乙酰萘胺（2-2i）也可通过该方法以91%的收率制备；吡咯杂环也同样兼容于该体现，得到76%收率的对应酰胺（2-2j）。二苯基酮肟在该反应条件下能到产率为98%的苯甲酰苯胺（2-2k）。最后，我们验证了苯丁酮肟，得到了产率为97%丁酰苯胺（2-2l）。反应条件：a反应条件：2-1a（0.5mmol），DDQ（0.5mmol），HFIP（5.0mL），在反应管中反应6小时，室温。，分离产率。图2-1底物的拓展Figure2-1.Thescopeofsubstrates2.2.3克级规模的反应为了进一步验证该反应的应用潜力，我们借助这一方法成功合成了克级规模的解热镇痛药物——对乙酰氨基酚，能达到高达99%的收率，如图2-2所示，表明反应有潜在的工业应用价值。图2-2药物的克级规模合成Figure2-2.Gram-scalesynthesisofdrug2.2.4机理探索实验TEMPO和BHT是常见的自由基抑制剂，我们开设两组反应，分别在标准反应条件下，加入了TEMPO和BHT，如图2-3所示，两个反应均无产物被检测到，因此我们推断该反应跟前人报道的氧化Beckmann重排反应一样，经历了自由基反应的机理。图2-3自由基机理探究实验Figure2-3.Themechanismstudyofradicals2.3结论我们开发了DDQ氧化的Beckmann重排反应，该反应无需酸性的反应介质，可以在室温下进行得到较高产率的酰胺，通过克级规模合成解热镇痛药对乙酰氨基酚证明了该反应有潜在的工业应用前景。2.4实验部分2.4.1仪器核磁共振波谱仪（BrukerAVANCENEO500）,四甲基硅烷（TMS）作为内标用于核磁谱图测试。2.4.2试剂主要试剂：酮类试剂、石油醚、乙酸乙酯、二氯己烷、乙醇、乙腈、六氟异丙醇（上海毕得）、四氢呋喃、盐酸羟胺都是Adamas品牌、苯乙酮肟和DDQ购买于阿拉丁试剂有限公司，这些试剂均为市售的分析纯标准品，未经过进一步纯化，即直接用于实验。实验所需主要材料包括：薄层层析硅胶板（型号为GF254）以及硅胶（粒度为200至300目），均采购自青岛海洋化工有限公司。2.4.3DDQ氧化的Beckmann重排反应的实验步骤将酮肟2-1（0.5mmol），DDQ（0.5mmol）二氯甲烷（2.5mL）和六氟异丙醇（2.5mL）混合溶剂加入反应管中，在室温下搅拌6小时，然后直接浓缩后通过硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（5/1~1/1）。2.4.4对乙酰氨基酚2-2f的放大合成在配备有搅拌子的圆底烧瓶中，首先加入的对羟基苯乙酮2-1f(10.0mmol)，随后加入的DDQ(0.5mmol)。然后，分别加入的二氯甲烷(50.0mL)和的六氟异丙醇(50.0mL)。在室温条件下，对上述混合物进行搅拌，持续时间为6个小时。待反应完全后，将反应液进行浓缩处理，并通过柱层析法进行纯化。在此过程中，我们采用石油醚/乙酸乙酯(2:1至1:1)作为洗脱剂。最终，我们得到了目标产物——白色固体对乙酰氨基酚2-2f，其质量为1.49g，纯度高达99％。2.4.5原料酮肟2-1的制备将醋酸钠（22.0mmol）加入到盐酸羟胺（22.0mmol）的80％乙醇溶液（80mL）中的搅拌30分钟，然后加入酮（20mmol），加热至回流（90℃）2小时。首先，我们利用旋转蒸发仪去除大部分乙醇。随后，将剩余液体倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，形成悬浮溶液，并用乙酸乙酯进行三次萃取操作。接下来，将有机相合并，并使用无水硫酸钠进行干燥处理。经过干燥后，我们进一步对溶液进行浓缩，并通过柱层析法进行纯化。在此过程中，我们选择石油醚/乙酸乙酯(19/1~1/1)作为洗脱剂，得到所需的肟2-1。2.5化合物表征N-phenylacetamide(2-2a)2:65.3mgofwhitesolid,yield:97%;m.p.113.5–115.2oC;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),7.57(d,J=7.7Hz,2H),7.28(t,J=7.9Hz,2H),7.02(t,J=7.4Hz,1H),2.04(s,3H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ168.72,139.80,129.11,123.41,119.43,24.46.N-(o-tolyl)acetamide(2-2b)2:25.1mgofwhitesolid,yield:34%;m.p.113.3–115.9oC;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=7.4Hz,1H),2.26(s,3H),2.03(s,3H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ168.64,139.74,138.24,128.94,124.12,119.96,116.64,40.48,40.32,40.15,39.99,39.82,39.65,39.48,24.47,21.67.N-(m-tolyl)acetamide(2-2c)2:70.9mgofwhitesolid,yield:95%;m.p.64.8–65.9oC;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=7.5Hz,1H),2.26(s,3H),2.03(s,3H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ168.65,139.75,138.24,128.94,124.12,119.96,116.64,24.48,21.67.N-(p-tolyl)acetamide(2-2d)2:73.3mgofwhitesolid,yield:94%;m.p.145.3–147.1oC;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),2.23(s,3H),2.01(s,3H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6))δ168.46,137.31,132.25,129.48,119.45,24.40,20.88.N-(4-bromophenyl)acetamide(2-2e)2:79.8mgofwhitesolid,yield:75%;m.p.165.9–167.3oC;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.61–7.54(m,2H),7.51–7.42(m,2H),2.06(s,3H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ168.92,139.15,131.92,121.32,114.95,24.48.N-(4-hydroxyphenyl)acetamide(2-2f)2:74.5mgofwhitesolid,yield:99%;m.p.151.8–152.7oC;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.13(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.5Hz,2H),1.98(s,3H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ167.98,153.58,131.50,121.28,115.45,24.20.N-(4-(dimethylamino)phenyl)acetamide(2-2g)2:73.6mgofwhitesolid,yield:83%;m.p.128.2–129.5oC;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),6.66(d,J=8.9Hz,2H),2.83(s,6H),1.97(s,3H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ167.81,147.36,129.78,120.94,113.15,41.00,24.21.N-(3,4-dimethylphenyl)acetamide(2-2h)2:78.5mgofwhitesolid,yield:96%;m.p.97.1–98.9oC;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),7.34(s,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),2.16(d,J=11.3Hz,6H),2.00(s,3H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ168.39,137.57,136.61,131.07,129.95,120.69,117.00,24.40,20.09,19.21.N-(naphthalen-2-yl)acetamide(2-2i)2:84.2mgofwhitesolid,yield:91%;m.p.130.6–131.8oC;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.30(s,1H),7.90–7.71(m,3H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.46(t,J=7.4Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),2.12(s,3H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δδ169.04,137.40,133.93,130.11,128.75,127.89,127.71,126.82,124.91,120.36,115.35,24.58.N-(1H-pyrrol-3-yl)acetamide(2-2j)2:57.8mgofwhitesolid,yield:76%;m.p.91.0–92.2oC;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.13(s,1H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),6.67(d,J=8.5Hz,2H),1.98(s,3H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ167.98,153.58,131.50,121.28,115.46,24.20.N-phenylbenzamide(2-2k)2:97.0mgofwhitesolid,yield:91%;m.p.160.8–162.1oC;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.96(d,J=7.3Hz,2H),7.79(d,J=7.9Hz,2H),7.57(dt,J=30.2,7.2Hz,3H),7.36(t,J=7.9Hz,2H),7.10(t,J=7.4Hz,1H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ166.03,139.65,135.47,132.01,129.07,128.85,128.12,124.12,120.83.N-phenylbutyramide(2-2l)2:79.4mgofwhitesolid,yield:82%;m.p.94.5–95.3oC;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.28(t,J=7.8Hz,2H),7.01(t,J=7.3Hz,1H),2.28(t,J=7.3Hz,2H),1.61(h,J=7.3Hz,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ171.57,139.82,129.09,123.36,119.49,38.80,19.03,14.09.参考文献Beckmann,E.,ZurKenntnissderIsonitrosoverbindungen.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1886,19,988-993.Donaruma,L.G.;Heldt,W.Z.Org.React.1960,11,1.Li,F.;Qu,P.;Ma,J.;Zou,X.;SunC.ChemCatChem2013,5,2178.Das,R.;Chakraborty,D.Catal.Commun.2012,26,48.Ali,M.A.;Punniyamurthy,T.Adv.Synth.Catal.2010,352,288.Sharma,S.K.;Bishopp,S.D.;Allen,C.L.;Lawrence,R.;Bam-ford,M.J.;Lapkin,A.A.;Plucinski,P.;Watson,R.J.;Williams,J.M.J.TetrahedronLett.2011,52,4252.(a)Jang,W.;Kim,S.E.;Yang,C.M.;Yoon,S.;Park,M.;Lee,J.;Kim,Y.;Kim,M.Catal.Commun.2015,60,120.(b)Yao,W.;Yu,J.;Huang,X.;Zhang,B.Chem.J.Chin.Univ.2018,39,926(inChinese).Gonzalez-Liste,P.J.;Cadierno,V.;García-Garrido,S.E.ACSSustainableChem.Eng.2015,3,3004.Gowda,R.R.;Chakraborty,D.Eur.J.Org.Chem.2011,2226.Das,R.;Chakraborty,D.Catal.Commun.2012,26,48.Mahajan,S.;Sharma,B.;Kapoor,K.K.TetrahedronLett.2015,56,1915.卢玺盟,侯家宁,王琳,等.SnCl2·2H2O催化芳香酮肟贝克曼重排反应制备芳香胺[J].化学世界,2023,64(04):257-262.DOI:10.19500/ki.0367-6358.20211206.黄相韵,虞姜姜,张斌,等.钴催化的一步法贝克曼重排反应[J].广州化工,2018,46(01):48-50.Rancan,E.;Aricò,F.;Quartarone,G.;Ronchin,L.;Tundo,P.;Vav-asori,A.Catal.Commun.2014,54,11.Wang,Y.;Du,Y.;He,J.;Zhang,Y.GreenChem.2018,20,3318.Mahajan,P.S.;Humne,V.T.;Tanpure,S.D.;Mhaske,S.B.Org.Lett.2016,18,3450.Gao,Y.;Liu,J.;Li,Z.;Guo,T.;Xu,S.;Zhu,H.;Wei,F.;Chen,S.;Gebru,H.;Guo,K.J.Org.Chem.2018,83,2040.(a)An,N.;Tian,B.-X.;Pi,H.-J.;Eriksson,L.A.;Deng,W.-P.J.Org.Chem.2013,78,4297.(b)Tian,B.-X.;An,N.;Deng,W.-P.;Eriksson,L.A.J.Org.Chem.2013,78,6782.Peng,H.;Wang,D.R.;Xu,L.;Wu,P.Chin.J.Cata.2013,34,2057.Jain,P.U.;Samant,S.D.ChemistrySelect2018,3,1967.Ramesh,K.;Murthy,S.N.;Karnakar,K.;Reddy,K.H.V.;Nageswar,Y.V.D.Vijay,M.;Devi,B.L.A.P.;Prasad,R.B.N.TetrahedronLett.2012,53.2636.Mao,D.;Long,Z.;Zhou,Y.;Li,J.;Wang,X.;Wang,J.RSCAdv.2014,4,15635.Kaur,G.;Rajput,J.K.;Arora,P.;Devi,N.TetrahedronLett.2014,55,1136.Allam,B.K.;Singh,K.N.TetrahedronLett.2011,52,5851.Datta,B.;Pasha,M.A.Bull.KoreanChem.Soc.2012,33,2129.SunsQ,LiuSW,YuFL,etal.High-yieldandhigh-efficiencyconversionofcyclohexanoneoximetoε-caprolactaminagreenandfacilereactionprocessoverdeepeutecticsolvents[J].ChemicalEngineeringScience,2022,253:1-12.孙斌,程时标,孟祥堃,等.己内酰胺绿色生产技术[J].中国科学:化学,2014,44(01):40-45.范壮志,史延强,孙斌,等.己内酰胺生产技术进展[J].现代化工,2023,43(07):84-88.DOI:10.16606/ki.issn0253-4320.2023.07.017.Yu,M.;Zhang,Q.;Wang,J.;Huang,P.;Yan,P.;Zhang,R.;Dong,D.J.Chem.Sci.2016,128,951.Mercalli,V.;Massarotti,A.;Varese,M.;Giustiniano,M.;Meneghetti,F.;Novellino,E.;Tron,G.C.J.Org.Chem.2015,80,9652.Zhi,X.;Zhang,Y.;Huang,J.;Xu,H.Sci.Rep.2017,7,3917.Mphah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