人类生化遗传病课件

第八章人类生化遗传病分子病酶蛋白病(先天性代谢缺陷)

DNAmRNA蛋白质或酶→→8人类生化遗传病

分子病（moleculardiseases）由于基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病。第一节分子病1949年Pauling提出分子病的概念8人类生化遗传病血红蛋白病血浆蛋白病胶原蛋白病受体蛋白病膜转运蛋白病

分子病(根据异常蛋白的功能和分布分为)

8人类生化遗传病

血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白分子结构或合成量异常而引起的疾病。一血红蛋白病8人类生化遗传病(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化

珠蛋白血红素:ζ、α链，141个aa组成:ε、Gγ、Aγ、δ、β链，146个aa组成。

血红蛋白HB2条类α链2条类β链

8人类生化遗传病

不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白血红蛋白组成血红蛋白的肽链发育阶段HbGower1ζ2ε2

胚胎HbGower2α2ε2

胚胎HbPortlandζ2Gγ2，ζ2Aγ2

胚胎HbFα2Gγ2，α2Aγ2

胎儿HbAα2β2

成人HbA2α2δ2

成人

8人类生化遗传病ζεβγαδ02468出生246810080604020肽链（%）妊娠月龄出生月龄胚胎早期：

HbGower1ξ2ε2HbGower2α2ε2HbPortlandξ2γ28周以后：HbFα2γ2占优势36周后：β急速上升，γ速度下降出生3个月后：HbA占优势

在人体不同发育阶段，上述各种Hb先后出现，并且有规律地相互更替。8人类生化遗传病α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇：控制类α链合成：控制类β链合成(二)、人类珠蛋白基因的结构与表达珠蛋白基因8人类生化遗传病α基因簇：位于16号染色体短臂，上有2个α基因，1个ξ基因，以及2个假基因ψξ、ψα1；基因排列顺序为：5′-ζ-ψζ-ψα1-α2-α1-3′，总长度为30kb。每个α基因有3个外显子和2个内含子。

IVS1IVS25′3′3132991001415′ζψζψα1α2α13′胚胎期胎儿期和成人

正常二倍体细胞有4个α基因16p13.33→P13.118人类生化遗传病

：位于11号染色体短臂，每条染色体上有ε、Gγ、Aγ、ψβ1、δ、β，总长度为70kb，每个基因排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-ψβ-δ-β-3′，总长度为70kb，β基因有3个外显子和2个内含子。

β基因簇IVS1IVS25′3′30311041051465′εGγAγψβδβ

3′胚胎期成人期胎儿期

正常二倍体细胞有2个β基因β基因的表达效率是α基因的2倍11P15.58人类生化遗传病

在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。

8人类生化遗传病

发育阶段血红蛋白血红蛋白合成场所胚胎HbGower1卵黄囊胚胎HbGower2卵黄囊胚胎HbPortland卵黄囊胎儿HbF肝脾成人HbA骨髓成人

HbA2骨髓8人类生化遗传病异常血红蛋白病:珠蛋白生成障碍性贫血:（地中海贫血）由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发生异常。珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低，导致α链与非α链合成不平衡。血红蛋白病(三)、血红蛋白病的种类（hemoglobinopathy)8人类生化遗传病1异常血红蛋白病(abnomalhemoglobin)镰状细胞贫血症（HBS）血红蛋白M病（HBM）不稳定血红蛋白病氧亲和力异常血红蛋白病异常血红蛋白病8人类生化遗传病镰状细胞贫血症镰刀型贫血症的发生率为8/100000遗传方式：ARHBS两种形式①纯合子状态即镰状细胞贫血；②杂合子状态镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中，主要见于非洲黑人杂合子状态者占非洲黑人的20%美国黑人群的8%8人类生化遗传病生化遗传病镰形细胞贫血(sicklecellanemia)HbAHbSGTGATCTGCATCCTCGAGGAGGTGATCTGCATCCTCGTGGAGβ6GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸HBA→HBS8人类生化遗传病镰状细胞贫血O2HbAHbS8人类生化遗传病镰状细胞贫血8人类生化遗传病这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。β6GAG→GTG谷氨酸→缬氨酸,HBA→HBS,血红蛋白的溶解度下降在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状凝胶结构(如棒状结构)红细胞扭曲成镰刀状(即镰变)机制:僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。8人类生化遗传病血红蛋白M病产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr),使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。遗传方式：ADHBA→HBM8人类生化遗传病生化遗传病HbBristol不稳定血红蛋白病发病机理：HbBristolβ67Val→Asp易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大遗传方式：AD8人类生化遗传病(1)、置换突变错义突变：β6GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸，如镰状细胞贫血症。终止密码突变：如α第142TAA为终止密码，TAA→

CAA为编码谷酰胺，突变形成172个氨基酸的α链（141→172）

如HbConstantSpring病。无义突变：β第145酪氨酸密码子TAT

→

TAA终止密码子，肽链合成提前终止。（146→144）

如HbMckees-Rock异常血红蛋白病的分子机制:8人类生化遗传病(2)、移码突变：如α138位丝氨酸密码子TCC缺失一个C使其后的阅读框改变，使142位终止密码子变成可读密码子造成α链增加了5个氨基酸，可形成HbWayne病。(3)、整码突变(三联密码子插入或缺失)：在α链基因的第116位后面插入3个密码子（117-119），可形成HbGrady病。(4)、融合突变：由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA片段称融合基因。如HbLepore病的β链由δ基因和β基因融合而成。

8人类生化遗传病GγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβδGγAγδβ如HbLepore：类β链由δ＋β组成，N端与δ相同，

C端与β相同。故称δβ链HbLepore8人类生化遗传病生化遗传病珠蛋白基因突变导致某种珠蛋白肽链合成减少或完全不能合成，α链与β链比例失衡所引起的溶血性贫血。2珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血Thalassemia）遗传方式：AD不完全显性α–珠蛋白生成障碍性贫血β–珠蛋白生成障碍性贫血α链生成减少或完全不能合成者β链生成减少或完全不能合成者(α地中海贫血)(β地中海贫血)

8人类生化遗传病α0地贫：α链完全不能合成(――）1条16号染色体上缺失2个α基因α＋地贫：α链有部分能合成（α－）

1条16号染色体上缺失1个α基因αAα地中海贫血

:1条16号染色体有2个α基因(正常)8人类生化遗传病生化遗传病α地贫的临床分类及发病机制类型基因型缺失α珠蛋白数量HbBarts胎儿水肿综合征

0/

0--/--0血红蛋白H病(HBH)

+/

0

-/--25%标准型α地贫(轻型)

A/

0

/--50%

+/

+

-/-静止型α地贫

A/

+

/-75%8人类生化遗传病HbBart’s胎儿水肿综合征：(――／――)(α0

／α0)患者为α0地贫基因纯合子，4个α珠蛋白基因均缺失，不能合成α链，导致胎儿的γ链聚合成四聚体HbBart，(γ4)。由于此种血红蛋白对氧亲和力高，造成组织缺氧，导致胎儿水肿死亡。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，可伴发其它畸形。8人类生化遗传病8人类生化遗传病8人类生化遗传病8人类生化遗传病患儿双亲的基因型为α0

地贫杂合子(α

α

／――)和α＋地贫杂合子(α

α

／α―)婚配后其子女有1/4机会正常，1/4机会成为α＋地贫杂合子，1/4机会α0

地贫杂合子，1/4机会血红蛋白H病8人类生化遗传病8人类生化遗传病8人类生化遗传病β0地贫：β链完全不能合成β＋地贫：β链有部分能合成

β地中海贫血βA：β链能正常合成8人类生化遗传病重型

地贫：(

0／

0、0／

+)

中间型

地贫(

+／

+)轻型

地贫：(

0／

A、+／

A)

地贫临床类型

8人类生化遗传病8人类生化遗传病8人类生化遗传病地中海贫血面容8人类生化遗传病8人类生化遗传病8人类生化遗传病(1)基因缺失：α基因缺失，引起α各型地中海贫血地中海贫血的分子机制:(2)基因突变：β珠蛋白基因突变，引起β各型地中海贫血8人类生化遗传病α地中海贫血(α-thalassemia，α地贫)

生化遗传病分子机制基因缺失左侧缺失型右侧缺失型东南亚缺失型8人类生化遗传病β地中海贫血(β-thalassemia，β地贫)

分子机制基因突变β基因编码序列突变——不能合成正常的β珠蛋白链β基因上游启动子序列突变——转录障碍β基因转录产物加工的信号序列突变——转录产物加工缺陷8人类生化遗传病二血友病(血浆蛋白病)血友病AXR凝血因子Ⅷ缺乏症血友病BXR血友病CAR8人类生化遗传病三胶原蛋白病Manfan综合征成骨不全

8人类生化遗传病

成骨不全AD兰色巩膜综合征胶原蛋白病8人类生化遗传病四受体蛋白病家族性高胆固醇血症AD不完全显性LDL受体缺陷血浆总胆固醇纯合子600-1200mg/dl

杂合子300-400mg/dl

正常人130-200mg/dl8人类生化遗传病五膜转运蛋白病肝豆状核变性AR由于铜转运蛋白缺陷8人类生化遗传病囊性纤维样变AR由于Cl-

转运障碍

胱氨酸尿症AR由于肾小管对胱氨酸等重吸收障碍8人类生化遗传病第二节酶蛋白病(先天性代谢病）

由于基因突变导致酶蛋白缺失或活性异常所引起的机体代谢紊乱的疾病称为酶蛋白病或称先天性代谢缺陷。（hereditaryenzymopathy）。

人类的酶有10000种左右，已发现的先天性代谢缺陷有2000多种，但目前已明确的酶仅200多种，只占酶总数的2%左右。遗传方式以AR多见，AD和XR较少。

8人类生化遗传病

编码酶蛋白的结构基因发生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失基因的调控系统发生异常，使之合成过多或过少的酶一酶蛋白病的发病机制8人类生化遗传病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5异常：底物堆积产物缺乏旁路代谢异常8人类生化遗传病二举例苯丙酮尿症白化病尿黑酸尿症氨基酸代谢缺陷8人类生化遗传病

群体发病率约1／16000，新生儿筛查重点项目发病机制：（1）本病由苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变使患者PAH遗传性缺乏引起。（2）苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。苯酮尿症（phenylketouria,PKU）AR8人类生化遗传病Tyrosinase酪氨酸酶氨基酸代谢病生化遗传病PAH苯丙氨酸羟化酶苯乳酸苯酮Tyrosinase黑色素多巴Phe蛋白质Tyr

蛋白质苯丙酮酸苯乙酸8人类生化遗传病临床表现：（1）以智能发育不全为主要特征，典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至3－4个月时，渐出现智能发育不全，癫痫（2）患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（3）患儿尿和汗有一种特殊的鼠样腐臭。8人类生化遗传病治疗：在婴儿出生后立即进行PKU筛查，一经确证，立刻停乳，严格限制苯丙氨酸摄入用低苯丙氦酸水解蛋白来喂养患儿饮食治疗，如食用羊肉、大米、玉米、淀粉、糖、蔬菜、水果等低苯丙氨酸的食物同时应限制如小麦、蛋类、肉、鱼、虾、乳类等含丰富的苯丙氨酸食物的摄入预防：预防本病的根本办法是避免使本症的患者出生，可运用分子生物学技术进行产前检查。8人类生化遗传病本病发病率约1/10000-1/20000本病由酪氨酸酶(tyrosinase）遗传性缺乏引起。白化病(albinism)分全身型及局部型.全身型常见黑色素由黑素细胞合成正常人黑素细胞中有酪氨酸酶，可将酪氨酸转变成黑色素白化病人有黑素细胞,但酪氨酸酶缺乏,黑色素不能形成白化病AR8人类生化遗传病临床表现：患者皮肤呈白色,毛发银白或淡黄色,虹膜及瞳孔呈淡红色,视网膜无色素,羞明,眼球震颤等8人类生化遗传病苯丙氨酸苯丙酮酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸对羟苯丙酮酸多巴尿黑酸尿黑酸氧化酶酪氨酸酶黑色素乙酰乙酸CO2+H2O蛋白质8人类生化遗传病糖代谢缺陷病半乳糖血症AR:由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏致使半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）及半乳糖积聚在血中，部分随尿排出。8人类生化遗传病生化遗传病半乳糖血症的临床特征拒食、呕吐、腹泻、脱水、烦躁不安肝肿大、肝硬化、黄疸、腹水白内障智力障碍8人类生化遗传病葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD)缺乏症蚕豆症XD(不完全显性）

本病是由于肝内葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，

G6PD是红细胞代谢旁路的第一个酶，它可以催化生成