阿斯利康药物警戒和风险管理经验分享-课件

阿斯利康药物警戒和风险管理经验分享声明本资料中的内容涉及阿斯利康制药有限公司内部工作流程，仅作为2015年河南省药学会年会的学术交流内容，不可任意传播及用于其它各种用途。公司简介阿斯利康中国71993年进入中国市场

20年来，我们不断吸引人才，通过科研创新以及卓越的执行力，真正改变患者的生活，以不断满足中国的医疗需求。阿斯利康中国积极履行社会责任，通过与利益相关者的密切合作，以及支持身边社区的可持续发展，为中国实现构建和谐社会的目标贡献力量。中国总部位于上海在中国拥有超过10,000名员工2014年中国销售额超过22亿美元投资超过5亿美元研究和开发改变生命的药物AZ药物警戒体系

任务和目标药物“Trustnotthephysician;

hisantidotesarepoison”6什么是药物警戒（Pharmacovigilance）?7Pharmacon(希腊语)=Drugormedicine药物或药Vigilance(拉丁语)=Watchfulorcareful警惕或注意所有不良反应评价和预防的方法….监测范围超出了上市后，包括临床试验甚至临床前药物研发CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalSciences(CIOMS)国际医学组织理事会TheInternationalConferenceonHarmonization(ICH)国际协调会议7全球法规8ClinicalDevelopmentPostMarketingGlobalICHE2A(ClinicalSafety)ICHE2D(Expeditedreporting)EUEUCTDDirective2001/20/ECVolume10Volume91NewEUlegislationUS21CFR312(IND)21CFR314.80药物警戒对保护患者和公众健康起到积极有效的作用

Clearrequirement,reportingprocedure&timeline8中国法规

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《中华人民共和国药品管理法》第七十一条对已确认

发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药

品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控

制措施，并应当在五日内组鉴定，自鉴定结论

作出之日起十五日

内依法作出行政处理决定

《药品注册管理办法》第四十三条临床试验中出现大范围、非

预期的不良反应或者严重不良事件，或者有证据证明临床试验用药物

存在严重质量问题时，国家食品药品监督管理局或者省、自治区、

直辖市药品监督管理部门可以采取紧急控制措

施，责令暂停或者

终止临床试验，申请人和临床试验单位必须立即停止临床试验。《药品注册管理办法》第一百二十六条有下列情形之一

的药品不予再注册：

（一）未按照规定建立药品不良反应报告和监测管理制度，或者无专

门机构、专职人员负责本单位药品不良反应报告和监测工作的；

（二）未建立和保存药品不良反应监测档案的；

（三）未按照要求开展药品不良反应或者群体不良事件报告、调查、评

价和处理的；

（四）未按照要求提交定期安全性更新报告的；

（五）未按照要求开展重点监测的；

（六）不配合严重药品不良反应或者群体不良事件相关调查工作的；

（七）其他违反本办法规定的。《药品召回管理办法》第三十条药品生产企业违反本办法规定，

发现药品存在安全隐患而不主动召回药品的，责令召回药品，并处

应召回药品货值金额3倍的罚款；造成严重后果的，由原发证部门

撤销药品批准证明文件，直至吊销《药品生产许可证》。

第三十一条药品生产企业违反本办法第二十五条规定，拒绝召回药

品的，处应召回药品货值金额3倍的罚款；造成严重后果的，由原

发证部门撤销药品批准证明文件，直至吊销《药品生产许可

证》。9药物风险的来源10事实上：所有药物都有副作用根据不同的问题选择解决方法已知的风险无法避免的能避免的劣药/假药可预防的不良反应伤害或死亡仍然无法确定潜在的，未知的风险缺乏关于种族/年龄/性别，药物药物/疾病相互作用的信息错误用药10阿斯利康公司的药物安全策略和流程11产品风险收益文件风险管理系统个例安全性报告定期安全性更新报告安全问题的沟通执行安全变更出于对科学追求的严谨态度，出于患者至上的价值观阿斯利康的安全策略始于临床开发，在产品的生命周期内持续进行安全监控1213信号检测信号评估风险管理监测/收集所有来源的安全数据持续分析和识别潜在的信号调查并沟通对公认的风险采取的行动信号的定义来自一种或多种来源（包括观察和实验）的信息，表明一次干预与一列事件或一系列相关事件（无论是不利事件或是有利事件）之间存在一种新的潜在因果联系，或者一种已知关联的新的信息，经判断很可能足以证明验证措施的正确性。摘自：国际医学科学组织理事会（CIOMS）第八项报告：药物警戒中信号监测实用方面（日内瓦，2010年）药物警戒的核心目的

保护患者的安全有效的提高和沟通药品的安全知识按照法规和指南要求及时和高效的向管理机构报告发现产品-AE之间的关系了解产品的收益-风险比患者安全的任务13阿斯利康药物警戒系统的基本原则定位于整个产品周期所有的病例都需进行统一的数据输入和评估全球报告处理系统(JASPER+SAPPHIRE)统一的标准，程序和系统唯一的术语(MedDRA)药物安全网络–每个国家的相应负责人满足各国法规要求的报告时限数据输入中心（DES）处理每个报告后，通过AZ内部网(JASPER)在5/12天内使得各国家可以接触到各严重不良反应报告各国家从JASPER或SAPPHIRE取得各报告并按照各国的法规以CIOMS-I报告、ICSRE2B或其他当地法规文件的形式递交到他们各自的药政部门1414法规机构上市后监测药物信息中心患者药理毒理研究单位文献报道医药代表内部员工医院，药房法律机构医生临床研究国外分支企业制药工厂护士AstraZenecaPatientSafety安全信号的来源15AZ全球病例处理流程概览161.接收2.系统

录入3.分类紧急病例？5.完整数据输入需要医学审核？4.初次医学审查6.医学审核紧急案例？

7.

公司批准8.数据澄清9.完成10.报告是是否否否是报告分类将报告按其严重程度和性质分为A、B、C三类，其中C类为加速报告，如严重、未列出且和药物相关的事件（7天内完成）密切监测事件(Keep

Under

Review)需要保持密切监测的事件。对一些特定事件会向报告人发出“KUR问卷表”以获取更详细信息特定医学事件(DesignatedMedicalEvent)公司创建的用于对旗下产品进行信号检测和评估的预定义医学事件列表，按MedDRA首选术语编码时限：7和15天16阿斯利康中国患者安全报告流程和管理系统17中国患者安全部患者安全总部数据库CFDA/ADR中心安全性信息AE报告内部/外部报告者JASPER在线报告总部核准报告CIOMSform

Localsafetyletter

Periodlinelisting

PSUR说明书，研究者手册更新分析评估国家在线报告系统

1718SurveillanceProcess1

单个病例审阅(ICR)电子报告的医学日审总部的内部审查总部患者安全医师（轮流审阅）每周审阅严重非预期不良反应

SUSAR2

常规信号监测定期审阅安全数据定量&定性检测方法趋势分析和系列报告分析3

特殊需求时的安全分析安全数据库产生的分析数据库调查（系列报告，数据挖掘（data-mining）分析外部安全数据库(WebVDMEonFDA-AERS)4

安全评价会（SERM）程序会前会和会中会信号评估和数据审评流程AZ总体遵从欧盟GVP要求执行安全监测活动18定量信号检测(QSD)

500/1000

药物背景发生率低于预期发生率高于预期1010010010001000PRR=10/100=0.1=0.2500PRR=50/100=0.5=550100100/10000.50.1将一个事件在已知药物的报告中的发生比率对比在未知药物的报告中的发生比率ProportionalReportingRatio(PRR)比例报告比值比自动分析大数据量的统计技术以检测信号趋势和有意义的数据形态Bayesian贝叶斯信号分值（WHO数据挖掘系统）19信号优先级--第一考虑要素1级：新ADR特定医学事件DesignatedMedicalEvent(DME)持续观察事件KeepUnderReview(KUR)event其它具有临床意义的事件?

严重的(发病率),可逆性对公众健康的影响

急速增长的信号分值短期内群发的事件2级:报告出现在易受伤害的群体中：儿童,怀孕妇女，老年人，精神异常患者新上市的药品?报告来源于多个国家?

信息来源不同?

大众可感知的风险?引起媒体关注的药物?20阿斯利康会收集以下相关信息来提升对产品安全性的全面理解

21药物不良事件孕期药物暴露（母源/父源）和怀孕结局哺乳期出现的不良反应/通过乳汁的药物暴露药物缺乏疗效可疑的致病源传输药物相互作用非预期的获益药物过量，药物滥用，药物误用，用药差错进一步评估所需的信息毒理学PD/PK临床数据，包括亚组分析观察性研究/流行病学调查数据外部数据库重的信息;FDAAERS,WHOVigibase文献报道对可疑信号进一步定性提高监测/随访(KUR)

对照观察研究登记研究

大型临床研究机构安全性研究咨询内、外部专家23

临床试验中应当能够计算出SAE的准确报告率-

可以根据临床试验数据计算发生率（产品说明书中常常应用这一发生率）-通常未考虑药物暴露的时间长短

对于已上市的药物，不良事件真正的发生率不可知，也极少使用这种数据

理想情况下我们可以按下式计算一种药物AE的发生率临床试验条件下，分子和分母都是已知的但是上市后条件下，分子和分母都无法得到准确数据

=

不良事件报告数

患者暴露量分子分母分子临床研究中研究者，申办者，通常还有卫生主管部门对所有患者都进行密切跟踪，因此一般认为可以获得绝大多数AE情况上市后，尤其是非住院患者用药的情况下，估计只有10%的SAE和2-4%的non-SAE得到报告分母临床研究中研究者，申办者，通常还有卫生主管部门对所有患者都进行密切跟踪，因此一般认为可以获得绝大多数AE情况上市后条件下，真实的用药情况永远都不知道不良事件发生率的计算23风险管理24风险管理风险管理体系:一整套的药物警戒活动和干预，用以识别、描述、预防或最小化与药物有关的风险，包括评估干预的有效性

(患者)风险管理体系-(P)RMP:对于风险管理体系的详细描述从“什么是风险?”转变为“我们需要做什么?”疗效–安全获知周期PhI上市PhIIIPhII临床前上市后安全性信息疗效26RMP–安全性详述重要的已知的风险重要的潜在的风险潜在的风险人群目前没有开展的研究的其它情况一个已知的或潜在的风险可能影响产品的‘风险-利益评估比’对个人的影响，风险的严重程度或对公