第十三章 利尿药课件

13第十三章利尿药第十三章利尿药13第十三章利尿药第十三章利尿药第一节利尿药作用的生理学和药理学基础第二节影响电解质转运的利尿药一、高效能利尿药二、中效能利尿药三、低效能利尿药第三节渗透性利尿药13第十三章利尿药

利尿药是一类促进电解质和水从体内排出，增加尿量，消除水肿的药物。临床上主要用来治疗各种原因引起的水肿，也可用于治疗某些非水肿性的疾病，如高血压、肾结石、高钙血症等。第十三章利尿药13第十三章利尿药常用利尿药的分类、作用部位及机制机制药物

主要作用部位分类螺内酯氨苯喋啶远曲小管末端及集合管竞争醛固酮受体，间接地抑制Na+-K+交换直接抑制Na+-K+交换低效利尿药

呋塞米布美他尼依他尼酸髓袢升支粗段抑制Na+-2Cl--K+

同向转运系统，抑制Na+、Cl-

的重吸收高效利尿药乙酰唑胺近曲小管抑制碳酸酐酶留K+利尿药抑制Na+-Cl-同向转运系统，抑制Na+、Cl-的重吸收噻嗪类氯噻酮远曲小管近段中效利尿药

排K+利尿药排K+利尿药13第十三章利尿药尿的生成包括以下三个环节：肾小球的滤过；肾小管和集合管的重吸收；肾小管和集合管的分泌。第一节利尿药作用的生理学和药理学基础13第十三章利尿药13第十三章利尿药13第十三章利尿药（一）肾小球的滤过肾小球滤过膜的结构：内层是毛细血管的内皮细胞，中间层是非细胞性的基膜，外层是肾小囊脏层的上皮细胞。13第十三章利尿药13第十三章利尿药滤过膜的内皮细胞层，在电子显微镜下可见窗孔，孔径为50-100nm，滤过膜的外层，是一些具有足突的上皮细胞，大足突上又有小足突，大足突之间，小足突之间，以及大、小足突之间彼此相互交织形成有裂隙，裂隙为25nm。中层基底膜显示网状结构，网眼为多角形的网孔，孔径为4-8nm，决定肾小球膜的分子通透性。13第十三章利尿药（一）肾小球的滤过肾小球的滤过：血液流经肾小球毛细血管网时，除血细胞和大分子蛋白质之外，低分子物质和水经肾小球滤过，形成原尿，原尿中99%的水和钠在肾小管被重吸收，仅1%左右成为终尿，被排出体外。13第十三章利尿药（二）肾小管和集合管的重吸收1.近曲小管：

近曲小管重吸收的物质种类最多，数量最大，是各类物质重吸收的主要部位。如原尿中约85%的NaHCH3、60%的NaCl以及葡萄糖、氨基酸和其它所有的可滤过的有机溶质；60%的水被动重吸收以维持近曲小管液体渗透压的稳定。13第十三章利尿药近曲小管的结构和功能特点近曲小管上皮细胞的管腔膜上有大量密集的微绒毛形成的刷状缘，使吸收面积达50-60m2；管腔膜对Na+、K+和Cl-等的通透性大；上皮细胞内有大量的线粒体和酶类，代谢活跃；管腔膜上的载体数量以及管周膜和基侧膜上钠泵的数量多。13第十三章利尿药在上皮细胞内CO2+H2O碳酸酐酶H2CO3水解H+HCO3-+

通过管腔侧Na+-H+交换、基膜侧Na+，K+-ATP酶(Na+泵)转运。碳酸酐酶抑制药：减少H+生成而利尿，但较弱。重吸收机制：13第十三章利尿药13第十三章利尿药2.髓袢（1）降支细段：对水通透性极高，对Na+和尿素不通透，因此尿流经此段致髓袢底部，管腔内渗透压逐渐升高。（2）升支细段：对水不通透，对Na+和Cl-通透性高，管腔内的Na+和Cl-顺浓度差扩散到管周组织液，故它们的浓度又明显降低。目前无作用于该部位的药物。13第十三章利尿药（3）髓袢升支粗段：此段是NaCl重吸收的主要部位，并且是主动重吸收。此段对水不通透，水不被重吸收而留在小管内，由于其中的NaCl被上皮细胞重吸收入管周组织液，因此造成小管液渗透压降低和管周组织液渗透压增高。

13第十三章利尿药因此，髓袢利尿药不仅增加NaCl的排出，也增加Mg2+和Ca2+的排出。机制：1）在该段管腔膜上存在着Na+，K+-2Cl-共同转运载体（co-transporter），将Na+、K+、Cl-重吸收进入细胞内。2）重吸收进入肾小管壁细胞内的Na+可通过基侧膜的Na+，K+-ATP酶主动转运至组织间液。3）细胞内的Cl-可通过基侧膜的氯通道进入组织间液。4）细胞内的K+经管腔膜上的钾通道再循环返回管腔。5）由于K+返流至管腔，造成管腔内正电位上升，进而驱动Mg2+和Ca2+的重吸收。升支粗段上皮细胞管腔组织间液Na+K+2Cl-+Na+KK+Cl-Cl-K+ATPase(+)电位Mg2+Ca2+,髓袢升支粗段的离子转运13第十三章利尿药

此过程无水的重吸收，造成尿液稀释，肾髓质高渗的现象。当低渗尿流经高渗髓质中的集合管时，在抗利尿激素的影响下，水被重吸收，使尿液浓缩。髓袢利尿药，如呋塞米等：抑制Na+-K+-2Cl-同向转运机制，产生强效利尿作用。13第十三章利尿药螺内酯氨苯蝶啶阿米洛利13第十三章利尿药3.远曲小管和集合管该部位对NaCl和水的重吸收可根据机体水和盐的平衡状况进行调节。Na+的重吸收主要受醛固酮调节，水的重吸收主要受血管升压素的调节。该部位NaCl和水属于调节性重吸收，其余肾小管各段对Na+和水重吸收，同机体是否存在水、Na+不足或过剩无直接关系，属于必然性重吸收。13第十三章利尿药（1）远曲小管近端：再吸收原尿中10%左右的Na+，对水几乎不重吸收。机制：该段腔侧膜存在Na+-Cl-共同转运蛋白，将Na+和Cl-从管腔内同向转运至上皮细胞内，然后再经基侧膜的Na+泵转入细胞间液，Cl-经基侧膜的Cl-通道转入到细胞间质内。管腔液进一步被稀释。噻嗪类抑制Na+-Cl-共同转运系统，在此段抑制NaCl的再吸收，影响稀释机制。远曲小管近端的离子转运远曲小管近端上皮细胞管腔组织间液Na+Cl-Na+K+ATPaseCa2+Cl-Cl-Ca2+Na+在甲状旁腺素的作用下，对Ca2+主动再吸收。13第十三章利尿药（2）远曲小管远端及集合管：在醛固酮作用下，H+-Na+交换，K+-Na+交换，再吸收5%的Na+，结果为保钠排钾。13第十三章利尿药机制：集合管存在两种细胞，即主细胞和插入细胞。主细胞腔膜侧有Na+和K+通道，Na+从管腔进入上皮细胞内，然后由基侧膜Na+泵泵入细胞间液，形成腔膜侧负电压，驱动K+经K+通道进入到管腔内，即Na+-K+交换。插入细胞上有H+泵，主动向管腔内分泌H+，进行Na+-H+交换。Na+-K+交换和Na+-H+交换作用较弱，受醛固酮的调控13第十三章利尿药Na+13第十三章利尿药醛固酮促进Na+重吸收的途径如下：①激动细胞膜醛固酮受体，产生快速的H+-Na+交换作用；②激活细胞内的醛固酮受体，促进腔膜侧Na+通道转运蛋白的合成，促进Na+向细胞内转运；③激活基侧膜Na+

泵，大量的Na+

被重吸收，增加腔膜侧负电压，驱动K+向管腔内分泌，促进K+-Na+

交换；④激活线粒体酶，促进生物氧化，ATP生成增加，供Na+泵运行所用。13第十三章利尿药

对抗醛固酮，或抑制K+-Na+交换，使Na+排出↑，K+回收—利尿，如保钾利尿药--螺内酯、氨苯喋啶。13第十三章利尿药一、高效利尿药(髓袢利尿药)药物：呋塞米、依他尼酸（利尿酸）、托拉塞米、布美他尼。

呋塞米（Furosemide，速尿）【药动学】口服和静注后开始作用时间分别为30min和5min，作用维持时间分别为6-8h和2h；经近曲小管的有机酸分泌机制排泌或肾小球滤过，由于吲哚美辛和丙磺舒与髓袢利尿药竞争同一分泌途径，故可影响后者的排泄和作用。

第二节影响电解质转运的利尿药13第十三章利尿药作用机理：抑制髓袢升支粗段Na+-2Cl--

K+同向转运载体（与Cl-共同竞争该载体的Cl-结合部位），使Na+、Cl-重吸收↓，从而影响肾脏的稀释和浓缩功能。【药理作用】1.利尿作用

增加K+排泄：由于输送到远曲小管和集合管的尿液中Na+增加，促进K+-Na+交换和H+-Na+交换。故尿中K+和H+排出增多，同时因利尿使体液减少，促进肾素和醛固酮分泌增多，K+排泄。易引起低血钾

、低盐综合征。

13第十三章利尿药低钾血症：主要是引起神经、肌肉应激性降低及心肌应激性增强。临床表现如下：1.疲倦、昏睡、软弱无力、呼吸较浅。2.意识混乱，易受刺激，急躁不安，嗜睡，抑郁3.神经肌肉：感应性减低，反射减弱，肌肉由无力至弛缓性麻痹（软瘫）4.胃肠道：恶心、厌食，肠蠕动减弱，肠鸣音减弱，腹胀，麻痹性肠梗阻及绞痛，便秘。5.泌尿系统：尿量增加，夜尿多。6.心脏血管：心跳变慢，心房节律障碍，室性早博，脉搏细弱，心律不整，严重者心跳停止。13第十三章利尿药2.扩张血管：（1）扩张小动脉

，降低肾血管阻力，增加肾血流量。（2）扩张小静脉，回心血量减少，降低左心室充盈压，减轻肺水肿。扩张血管机制与促进前列腺素E合成，抑制其分解有关。13第十三章利尿药【临床应用】

呋塞米是治疗心力衰竭和急性肺水肿及脑水肿的首选药。1.心力衰竭：静注呋塞米能迅速扩张容量血管，使血容量和回心血量减少，降低左心室充盈压，减轻心脏前后负荷和肺淤血，有利于改善心脏的功能，增加心输出量；利尿药可增加Na+的排出，降低血管壁中的Na+含量，减少了Na+和Ca+的交换，使血管平滑肌细胞内的Ca+水平降低，进而使血管张力和收缩性降低，故减轻心脏后负荷，改善心脏泵血功能。13第十三章利尿药【临床应用】2.急性肺水肿治疗急性肺水肿机理：

①舒张血管→外周阻力↓→心脏负荷↓②利尿→血容量↓→回心血量↓→左室舒张末期压↓，消除左心衰竭引起的急性肺水肿。是急性肺水肿的迅速有效的治疗手段之一。

13第十三章利尿药【临床应用】3.脑水肿治疗脑水肿机理：利尿→血液浓缩，血浆渗透压增高→降低颅内压→消除脑水肿。对脑水肿合并心衰者尤为适用。4.其他严重水肿：可治疗心、肝、肾等各类水肿。主要用于其它利尿药无效的严重水肿患者。13第十三章利尿药5.急性肾衰竭：

通常与多巴胺合用来治疗急性肾衰。增加肾血流量→缺血区肾血流增加更明显，对急性肾衰早期的少尿、肾缺血有明显改善作用;利尿→促进有害物质的排泄，冲洗肾小管，防止肾小管的萎缩和坏死，不延缓肾衰的进程。大剂量呋塞米可以治疗慢性肾衰，增加尿量，其他药物无效时，仍然能产生作用。13第十三章利尿药6.高血钾症和高血钙症：增加钾排出，抑制Ca2+的重吸收，降低血钾和血钙。7.高血压：在高血压伴有肾功能不全或出现高血压危象时，本类药尤为适宜。8.加速毒物排出：用于经肾排泄的药物中毒的抢救，配合输液可促进药物从尿中排出。如长效巴比妥类，水杨酸类，溴剂、氟化物、碘化物等。13第十三章利尿药高钾血症：1.神经肌肉系统：轻度的高血钾病人应激性增加，可有手足感觉异常，疼痛，肌肉轻度抽搐。重度的病人则应激性减低，出现四肢无力，腱反射消失甚至弛缓性麻痹2.胃肠道：恶心呕吐，小肠绞痛，腹泻3.心血管系统：完全性的心脏传导阻滞，异位心率，心室纤维颤动，心搏骤停，或心律不齐，心跳减慢进而停止13第十三章利尿药

高血钙症状：早期出现疲倦、软弱、乏力、食欲减退、恶心、呕吐和体重下降。

严重者有头痛、肌痛、口渴、多尿，或有意识模糊、昏睡甚至昏迷。

高钙危象：脱水、高烧、心律紊乱及心肾功能衰竭以至死亡。

低血钙的症状:

容易激动、口周和指（趾）麻木及针刺感、手足抽搐、肌肉痛13第十三章利尿药【不良反应】水与电解质紊乱：表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯血症、低血镁等。当低血钾和低血镁同时存在时，如不纠正低血镁，即使补充K+也不易纠正低钾血症。2.耳毒性：大剂量时可引起听力下降，或暂时性耳聋甚至永久性耳聋。应避免与对听N有损害的氨基糖甙类抗生素合用。

机理：耳蜗管内存在Na+-2Cl--K+同向转运蛋白，可与呋塞米特异性结合，使淋巴液内Na+和H2O增加，引起水肿，进而导致听力损伤。13第十三章利尿药3.高尿酸血症：呋塞米与尿酸均通过近曲小管的有机酸分泌系统排泄，二者有竞争性抑制作用，用药期间可减少尿酸的排泄。此外，呋塞米还能增强近曲小管对尿酸的重吸收。诱发痛风。4.胃肠道反应（电解质代谢紊乱所致）：恶心、呕吐、腹泻、大剂量可出现胃肠道出血。5.过敏反应：皮疹、嗜酸性细胞增多，偶有间质性肾炎。偶致骨髓抑制。13第十三章利尿药（二）中效能利尿药

噻嗪类基本结构由杂环苯并噻二嗪与7位一个磺酰胺基（－SO2NH2）组成，在2、3、6位代入不同基团可得到一系列的衍生物。如氢氯噻嗪、氯噻嗪、氢氟噻嗪、环戊噻嗪等，代表药物是氢氯噻嗪。它们的作用部位、药理作用、机制及效能相似。此类药包括：噻嗪类、吲达帕胺，氯噻酮13第十三章利尿药【药理作用】

1.利尿作用：温和、持久。

作用部位：远曲小管的近端（皮质部）

机制：抑制远曲小管近端Na+-Cl-同向转运系统，抑制氯化钠重吸收，肾小管管腔渗透压增高，水重吸收减少而利尿。氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻）13第十三章利尿药转运至远曲小管的Na+增加，促进了K+-Na+交换。尿中除排出Na+、Cl-外，K+的排泄也增多，长期服用可引起低血钾。

轻度抑制碳酸酐酶，抑制H+-Na+交换而利尿。H+-Na+

交换受抑制，K+-Na+交换增加，可导致低血钾。可减少尿酸排泄，促进Ca2+重吸收、促进Mg2+的排出，致高尿酸血症，高钙血症，低镁血症。13第十三章利尿药2.降压作用：常用的降压药。用药早期：通过利尿、血容量减少而降压;长期用药：排钠较多①由于利尿排钠，使血管平滑肌细胞内低钠，经Na+-Ca2+交换使细胞内Ca2+

含量↓→血管平滑肌舒张；②Ca2+

含量↓→降低血管平滑肌对缩血管物质的敏感性，血管张力减弱而降压。③利尿剂诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、前列腺素（PGE2）等，使血管扩张，血压下降。

13第十三章利尿药

噻嗪类利尿药能明显减少尿崩症患者的尿量、口渴症状。机制：因其排Na＋、Cl－，使血浆渗透压下降，而减轻病人渴感，口渴减轻而减少饮水量，使尿量有所减少。但其抗利尿机制不明。尿崩症患者以烦渴、多饮、多尿为主要症状。3.抗利尿作用：13第十三章利尿药【临床用途】1.水肿：用于各种原因引起的水肿。是轻、中度心源性水肿的首选利尿药，要与强心苷合用；是慢性心功能不全的主要治疗药之一。对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加2.高血压病：单用治疗轻度高血压，或作为基础降压药与其他降压药合用用于中度、重度高血压。3.尿崩症：轻症效果好，重症疗效差。4.用于高尿钙症和骨质疏松病的治疗。13第十三章利尿药【不良反应】1.电解质紊乱：低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等。合用保钾利尿药可防治。2.血糖升高：抑制胰岛素的分泌，以及减少组织利用葡萄糖→血糖↑，糖尿病患者应慎用。3.促进动脉硬化：TG、LDL↑，HDL↓，高脂血症患者不宜使用。4.高尿酸血症：竞争性抑制尿酸排出，痛风患者慎用。5.过敏反应：皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。13第十三章利尿药（三）低效能利尿药分类代表药物作用部位作用机制保钾利尿药螺内酯远曲小管末端和集合管拮抗醛固酮受体氨苯蝶啶抑制管腔膜上的Na+通道碳酸酐酶抑制药乙酰唑胺近曲小管抑制碳酸酐酶13第十三章利尿药保钾利尿药：螺内酯(安体舒通)【作用机制】

化学结构与醛固酮相似，竞争性与胞浆中的醛固酮受体结合，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，利尿作用与醛固酮浓度有关，仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用。对切除肾上腺的动物则无利尿作用。作用弱而缓慢，服药后1天起效，2～4天达最大效应，长期使用效果可能减弱。13第十三章利尿药【临床应用】治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿：对肝硬化和肾病综合征水肿患者较为有效。高血压：治疗高血压的辅助药物。低血钾症的预防：常与噻嗪类利尿药合用，增强利尿效应和预防低钾血症。13第十三章利尿药【临床应用】4.充血性心力衰竭：排钠利尿消除水肿。醛固酮通过对Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的作用，使心肌过度纤维化、心肌细胞肥厚、心肌间质结构紊乱、全身血管收缩等，恶化了心衰的病理过程。因此，在使用ACEI,β受体阻滞剂等治疗的基础上，进一步抑制心衰患者肾素血管紧张素系统作用的另一项措施就是阻断醛固酮的效应。对大鼠研究表明，小剂量的螺内酯即能防止醛固酮引起的双室心肌纤维化。13第十三章利尿药【不良反应】高血钾：久用可引起高血钾，肾功能不良尤易发生，表现为嗜睡、极度疲乏、心率减慢及心率失常等。故肾功能不全和高血钾者禁用。胃肠道反应：致消化功能紊乱，表现为恶心、呕吐、腹痛、便秘、腹泻及胃溃疡，甚至出血，故溃疡者禁用。中枢神经系统：可引起头痛、困倦、精神紊乱等。性激素样反应：可引起男子乳房女性化、女性面部多毛症等，停药后可迅速恢复。13第十三章利尿药保钾利尿药：氨苯蝶啶、阿米洛利【作用机制】

主要作用于远曲小管远端和集合管，直接阻止管腔钠通道，减少Na+的重吸收，使Na+

的排出增加而利尿；同时由于Na+

的重吸收减少使管腔的负电位降低，导致驱动K+分泌的动力较少，抑制了K+的分泌，因而产生排Na+

、利尿、保K+的作用。13第十三章利尿药【不良反应】

高血钾和消化道症状恶心、呕吐、腹泻等。氨苯喋啶抑制二氢叶酸还原酶，引起叶酸缺乏，肝硬化病人服用此药，可发生巨幼红细胞性贫血。【临床应用】

在临床上常与排钾利尿药合用，治疗顽固性水肿。单用疗效较差，常与噻嗪类合用。13第十三章利尿药乙酰唑胺（醋唑磺胺）【作用机制】

主要通过抑制近曲小管碳酸酐酶的活性，抑制Na+-H+交换和HCO3-的重吸收，使尿中HCO3-

、Na+-、K+和水的排出增多，而产生利尿作用。但是，集合管内Na+-K+交换增多，使只产生较弱的利尿作用，另外，因其可引起代谢性酸中毒和低钾血症，故目前临床一般不作利尿药用。13第十三章利尿药

乙酰唑胺还抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖的HCO3-的转运。如眼睫状体向房水中分泌HCO3-与肾脏近曲小管重吸收HCO3-

相似，但转运方向相反，在近曲小管是转运入血，而在睫状体是从血液向外转运。同样在脉络丛，也是向脑脊液分泌HCO3-

。因碳酸酐酶被抑制，可使房水、脑脊液生成减少，同时也会使PH降低。13第十三章利尿药【临床应用】

1.治疗青光眼：因其对眼睫状体碳酸酐酶也有抑制作用，抑制睫状体向房水中分泌HCO3-，减少房水的生成，降低眼内压，临床主要用于治疗青光眼，是乙酰唑胺应用最广的适应症。2.急性高山病：登山者快速登上3000米以上时会出现无力、头昏、头疼和失眠等症状。一般较轻，几天后可自行缓解。严重时会出现肺水肿和脑水肿而危及生命。乙酰唑胺可减少脑脊液生成和脑脊液及脑组织的PH值，减轻症状，改善机能。登山前24小时口服乙酰唑胺可起到预防的作用。13第十三章利尿药【临床应用】

3.碱化尿液：