抗药感染药课件

抗药感染药概论及其合理应用李玖顺邯郸市第一医院呼吸二科办公室电话：手机：6189266抗药感染药

抗感染药抗菌素抗感染化学药品抗感染中草药

抗药感染药

抗感染药物应用中存在的问题应用广泛滥用严重混用严重

抗药感染药中国WHO美国英国1997年（67％～82％）4大洲15国家47所医院调查（19）20%22%2003年55.81％（中位数）(7.49％～98.76％)30％住院病人抗菌药物使用率（中国/世界）抗药感染药我国抗菌药物销售量占药品总量的35％～40％(西方国家2％～21％)。用药排序前15位中抗菌药物占10～11种（西方国家为0～2种）全国40家综合性大型医院抗菌药物金额占全部药品金额的1/3以上上海市2001年前20位药品总金额为8.0783亿元，抗生素占11种，金额为4.6506亿元，占57.57％。2003年这种状况没有改变抗菌药物的总体使用情况

中国处方药2003;12:21-25抗药感染药一、抗菌素使用现状及问题抗药感染药抗菌素的发现

1928年，弗莱明在培养葡萄球菌时，不巧被青霉素污染，但发现其周围无葡萄球菌生长。因此弗莱明推测，青霉菌的分泌物应该具有抑制细菌生长的功效，并将其命名为青霉素（Penicillin）。

由此在世界上首次发现抗菌素。抗药感染药抗菌素的发展简史青霉素在首次临床试验中，虽然用量很少，但疗效却非常惊人，因而成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗菌素1944年发现了另一种新抗菌素-链霉素链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后它宣告了无特殊治疗只能靠卧床静养和一般支持治疗的结核病治疗时代的结束戴纪刚等《中华医史杂志》1999年4月第29卷第2期

抗药感染药抗菌素的发展简史大规模筛选抗菌素的时代到来此后在短短的一二十年间，相继发现了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1958)等从此，抗菌素研究进入了有目的、有计划、系统化的阶段进入60年代后，人们从微生物中寻找新的抗菌素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗菌素的出现1961年，Abraham从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C。由于合成化学的进展和技术难关的攻克，成功地合成许多高活力的半合成头孢菌素经过一二十年的发展，头孢菌素一代、二代、三代出现戴纪刚等《中华医史杂志》1999年4月第29卷第2期抗药感染药抗菌素的历史贡献青霉素的发现开创了感染性疾病治疗的新纪元抗菌素作为治疗细菌感染性疾病的主要药物发展为β内酰胺类、氨基糖苷类、大环内脂类、喹诺酮类等多个大类是在世界上应用最广、发展最快、品种最多的一类药物，在我国常用药物应用总消费的40％左右抗菌素的历史贡献鼠疫、结核、痢疾等多种在历史上作恶多端的传染病得以控制几十年来挽救了数以千百万计的生命为人类健康立下了不可磨灭的功勋抗药感染药医学界抗菌素使用现状使用抗菌素的适应症过宽应用抗菌素治疗前，送检相关标本进行微生物学检查不多适应症过宽甚至失控，无适应症的所谓预防性用药过滥在伤风感冒等病毒感染时大量使用抗菌素一些患者在没有必要的情况下，要求医生为其使用抗菌素抗药感染药医学界抗菌素使用现状使用抗菌素的频率过高１我国各级医院住院病人的抗生素使用率达到甚至超过50％世界卫生组织的同期数据是30%,而美国则为20%使用过程中频繁更换抗菌素抗菌素产生疗效一般要24～72小时甚至更长如果使用某种抗菌素的疗效暂时不好，应当考虑到剂量或/和疗程不足频繁换药很容易使细菌产生对多种药物的耐药性1997年中华医院感染管理学会调查结果抗药感染药医学界抗菌素使用现状疗程方面的问题抗菌素使用无效而不及时更换抗菌素发挥疗效后不根据病情停药而一味继续使用抗菌素使用过分依赖针剂口服可以达到治疗效果却应用静脉注射，盲目相信静脉注射的疗效抗药感染药临床抗菌治疗现状不容乐观抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，社会和政府关注和不安耐药导致病死率增加和医疗资源浪费抗菌药物研发步伐减慢，而感染性疾病仍需依靠抗菌药物的积极治疗抗药感染药

全国调查

上海调查教学医院52.24％<300张床医院63.29%呼吸科82.36％外科>60%(泌尿73.36%)儿科≥82％综合ICU76.61％中医科35.1％三级医院25.0％二甲医院35.1％使用率>80%二乙医院28.1％（3家>90％，两家为中医院）住院病人抗菌药物使用率（全国/上海,2003）抗药感染药不适当的联合应用和疗程过长全国调查301医院调查

联合治疗比率

2联33.6％（0～72.89％）≥3联4.92％（0～26.03％）围手术期用药疗程过长占43.58％术前（>1d）占22.04％术后（>8d）占29.82％(医院感染管理学2000)抗药感染药中山医院1986.1～1989.12住院肺炎更换治疗青壮年/无基础疾病/社区感染（N＝170）老年/基础疾病/医院感染（N＝142）疗程≤3d10.4％20.8％3~7d64.8％47.9％>7d24.8％31.3％原因无效8.8％26.4％效差20.0％22.6％副作用0.8％0巩固治疗39.2％23.4％不详32.2％27.6％缺少依据，频繁更换抗菌素上海医学1991;14:220抗药感染药二、抗菌素一些特点抗药感染药1.细菌耐药上海医学1991;14:220MRSA/MRSEVISA/VRSAVREPRSPESBLsAmpCCarbapenemase抗药感染药细菌的进化与耐药inactivationimpermeabilityefflux

ABBy-passAlteredtarget抗药感染药细菌对抗生素的耐药机制细胞内药物浓度降低外排增多四环素（tetA）氟喹诺酮类（norA）外膜通透性降低内酰胺类（OmpF;OprD)

氟喹诺酮类（OmpF）细胞膜运输能力降低氨基糖甙类（低能量）药物失活内酰胺类（内酰胺酶）氨基糖甙类（修饰酶）磷霉素（谷胱甘肽结合）氯霉素（灭活酶）靶位修饰氟喹诺酮类（旋转酶修饰）利福平（DNA聚合酶结合）内酰胺类（PBP改变）大环内酯类（rRNA甲基化）靶位旁路糖肽类（vanA、vanB）甲氧苄定（胸腺嘧啶缺陷株）抗药感染药1.1不动杆菌形态革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小在(0．6～1．0)μm×(1．0～1．6)μm的杆状(球杆状)细菌抗药感染药1.2细菌的结构

1.

荚膜 3. 细胞膜 5. 核糖体 7. 质粒2. 细胞壁 4. 染色体 6. 细胞质1472635抗药感染药1.3细菌耐药的主要机制抗生素的渗透障碍12%抗生素作用靶位的改变8%细菌产生

-内酰胺酶80%抗药感染药1.4细菌耐药性的传递方式染色体介导的耐药性质粒介导的耐药性抗药感染药Β-内酰胺类抗生素（青霉素、头孢菌素）Β-内酰胺酶Β-内酰胺酶抑制剂抗药感染药2.抗菌素药物代谢动力学/药效学抗药感染药Theminimuminhibitoryconcentration(MIC)体外抑制细菌生长所需的最小浓度

MIC50MIC90

为药物杀菌能力的良好指标不能说明随时间抗菌活性的变化情况Theminimalbactericidalconcentration(MBC)

体外能够产生杀菌作用药物的最小浓度

MBC50MBC90抗药感染药PKparametersCmax:thepeakserumlevelCmin:thetroughlevelAUC:theAreaUndertheserumconcentrationtimeCurve

定量表达血清中药物水平随时间的变化不能说明抗菌活性的变化抗药感染药PDparameters

IntegratingthePKparameterswiththeMICCmax/MICratioTheT>MIC(timeaboveMIC):血清浓度超过MIC的时间占单剂量给药间隔的百分比The24h-AUC/MICratio:24小时曲线下面积除以MIC抗药感染药抗药感染药抗菌药物药效学特性分类TypeⅠ—浓度依赖concentration-dependenceTypeⅡ—时间依赖time-dependenceTypeⅢ—持续作用

persistenteffects抗药感染药TypeI浓度依赖杀菌作用及较长的持续作用剂量越高杀菌程度越广越快氨基糖苷类、达托霉素、氟喹诺酮类、酮内酯类应使浓度最大化24h-AUC/MICPeak/MIC氨基糖苷类:Peak/MIC至少为8-10防止耐药产生氟喹诺酮类：24h-AUC/MICGramnegativebacteria125Grampositivesbacteria40抗药感染药TypeII时间依赖性杀菌作用及短暂的持续作用碳青霉烯类、头孢菌素、红霉素、利奈唑酮（Linezolid）、青霉素类应最大程度延长接触时间T>MICβ内酰胺类及红霉素：T>MIC至少在70%以上才会出现最大杀菌效应抗药感染药TypeIII时间依赖性杀菌作用及中度至延长的持续作用阿奇霉素、克林霉素、四环素、万古霉素使给药量最大24h-AUC/MIC万古霉素：

24h-AUC/MIC至少应为125

抗药感染药抗生素的后效应（PAE）

细菌接触抗生素后，生长持续受抑制

19世纪40S：青霉素对葡萄球菌、链球菌

19世纪70S：GNB

某些抗菌药物对敏感葡球菌、链球菌具有PAEs

对GNB具有PAE的药物

氨基糖苷、氟喹诺酮类、四环素、大环内酯类、氯霉素、利福平除碳青霉烯类外，

内酰胺类对GNB的PAEs很短或缺乏抗药感染药3.联合用药目的：提高疗效、延缓耐药、降低毒性指征：病因未明的严重感染单药难以控制的严重感染免疫功能损害者出现的严重感染多种病原混合感染长期用药易产生耐药者降低毒性较大药物的剂量抗药感染药

3.1抗菌药物的分类

（根据药物对细菌的作用）繁殖期杀菌药——β-内酰胺类、糖肽类、氟喹诺酮静止期杀菌药——氨基甙类和多粘菌素快效抑菌剂——

大环内酯、四环素、氯霉素、林可霉素慢效抑菌药——磺胺抗药感染药3.2抗菌药物之间的相互影响协同作用：繁殖期杀菌药+静止期杀菌药杀菌机制不同的增殖期杀菌药

β内酰胺类+氨基甙

β内酰胺类+氟喹诺酮

β内酰胺类+酶抑制剂拮抗作用：繁殖期杀菌药+快效抑菌相加作用：快效抑菌药+慢效抑菌药无关作用：繁殖期杀菌药+慢效抑菌药抗药感染药繁殖期杀菌药+快效抑菌可能拮抗的临床依据青霉素+金霉素治肺炎链球菌脑膜炎 联合使用病死率71.4%

单用青霉素30.2%抗药感染药3.3抗生素应用中的注意事项根据实验室或临床做出的病原推断选用抗生素最好有药敏结果的指导应了解所选药物的剂量、特点、副作用选用药物、疗程、给药方式应考虑到病情的严重性应注意患者的年龄特点、基础病及用药历史应了解所在地区病原的耐药情况抗药感染药4.抗菌药物分类及各类药物简介抗药感染药抗菌素

4.1β内酰胺类青霉素类头孢菌素类Ⅰ代Ⅱ代Ⅲ代Ⅳ代单环类头霉素类碳青霉烯类β内酰胺酶抑制剂与细胞壁的青霉素结合蛋白结合从而破坏细胞壁抗药感染药青霉素类抗生素（1）青霉素：链球菌、肺炎球菌、革兰氏阳性厌氧菌副作用——过敏反应、毒性反应苯氧青霉素：青霉素V、芬奈西林等抗菌谱同青霉素、抗菌活性差、耐酸——口服耐酶青霉素：甲氧西林、奈夫西林、异恶唑类青霉素产酶的金黄色葡萄球菌及其它革兰氏阳性球菌抗药感染药青霉素类抗生素（2）广谱青霉素：

氨基青霉素—G(+)球菌效果稍差、G(-)杆菌效果好抗假单胞菌青霉素—对假单胞菌、G(-)杆菌效果好氨基酸型青霉素—阿扑西林：除耐青霉素的金葡、肠球菌外的多数球菌、杆菌主要作用于G(-)杆菌的青霉素：美西林、替莫西林抗药感染药输液反应

发热反应过敏反应药疹诱发哮喘过敏性休克抗药感染药青霉素过敏性休克抢救Ⅱ型变态反应：过敏原引起

IgE肥大细胞嗜碱细胞缓激肽全身阻力血管扩张有效血循环锐减，血压下降过敏性休克抗药感染药过敏性休克的抢救休克的判断面色苍白出冷汗呼吸困难大小便失禁意识丧失休克治疗尽快注射肾上腺素抗药感染药第一代头孢菌素对青霉素酶稳定，对头孢菌素酶不稳定抗菌谱近似广谱青霉素产酶葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌较广谱青霉素强对G(+)球菌弱于广谱青霉素对吲哚阳性的变形杆菌、肠杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、不动杆菌、厌氧菌无效口服：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄注射：头孢唑林、头孢拉定、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢硫脒抗药感染药第二代头孢菌素对多数青霉素酶和头孢菌素酶稳定抗菌谱较一代广、G(-)杆菌较一代强抗G(+)球菌一代相当或稍弱，对肠球菌弱对大多数肠杆菌、铜绿假单胞菌、沙雷氏菌、不动杆菌无效口服：头孢克洛、头孢呋欣酯、头孢替安酯注射：头孢孟多、头孢呋欣、头孢替安抗药感染药第三代头孢菌素对多数内酰胺酶（青霉素酶和头孢菌素酶）高度稳定G(-)杆菌作用明显增强，吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌均有效部分对绿脓杆菌效果好、对多数厌氧菌有效对葡萄球菌弱于第一、二代，对链球菌强于第一、二代口服：头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢他美酯注射：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢匹胺抗药感染药第四代头孢菌素对内酰胺酶高度稳定抗菌谱更广、对G(-)杆菌和G(+)球菌作用增强对某些第三代头孢菌素耐药的细菌有抗菌活性对大多数厌氧菌有效头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定抗药感染药头霉素类抗生素头霉素C作用最强对β内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素强抗菌谱广，对G(-)杆菌活性强头孢替坦、头孢西丁、头孢美唑、头孢拉宗抗药感染药碳青霉烯类抗生素对G(+)和G(-)需氧菌菌、厌氧菌有很强的抗菌活性对β内酰胺酶（包括ESBL）稳定受肾去氢酞酶（DHP-1）水解灭活（美洛培南除外）需与DHP-1的抑制剂合用半衰期短硫霉素、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南抗药感染药单环β内酰胺类抗生素对β内酰胺酶稳定与其它β内酰胺类抗生素无明显交叉过敏抗菌谱窄对G(-)杆菌有很强的抗菌活性对铜绿假单胞菌和不动杆菌具有中等强度的活性对G(+)球菌和厌氧菌几无抗菌活性氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南抗药感染药β内酰胺酶抑制剂及与其β内酰胺类的复方制剂克拉维酸：对金葡菌产生的β内酰胺酶、质粒介导的β内酰胺酶（含TEM、SHV、OXA）及克雷白杆菌、变形杆菌、脆弱类杆菌产生的染色体介导的β内酰胺酶均有抑制作用，对Ⅰ型酶无效。舒巴坦：对金葡、多数G(-)杆菌产生的β内酰胺酶具有很强的不可逆抑制，对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型极强，Ⅰ型无效。他唑巴坦（三唑巴坦）：不可逆竞争性β内酰胺酶竞争性抑制剂，对金葡产生的青霉素酶、G(-)杆菌产生的质粒介导的β内酰胺酶（TEM、OXA、SHV、HMS、PSE等）以及变形杆菌、类杆菌、克雷白杆菌产生的染色体介导的ESBL有很强的抑制作用，对某些Ⅰ型酶也有效安美汀特美汀优立新舒普深特治星抗药感染药4.2氨基甙类抗生素与胞内核糖体30S亚单位结合,干扰蛋白质合成对G(-)肠杆菌科有极强杀菌活性,对假单胞菌、不动杆菌、沙雷氏菌、志贺氏菌有中等杀菌活性，对MRSA、MRSCoN也有作用，对链球菌、厌氧菌等无效杀菌效应为浓度依赖，且有PAE，并有首次接触效应

β内酰胺类、万古霉素为时间（浓度高于MIC的时间）依赖，不是浓度依赖。除泰能外，对G（-）菌无PAE或很短。氨基甙类一天一次给予全日剂量的方式，可获高的峰浓度、低的维持浓度（谷浓度），以获取高效和低副作用，并使首次接触效应消失。注意肾毒性和耳毒性。

抗药感染药常用的氨基甙类抗生素链霉素Streptomycin庆大霉素Gentamicin妥布霉素Tobramycin（泰星）卡那霉素Kanamycin丁胺卡那霉素Amikacin（阿米卡星）奈替米星Netimicin

（乙基西梭霉素）（立克菌星）阿贝卡星Arbekacin异帕米星Isepamicin抗药感染药4.3大环内酯类抗生素抗菌机制：作用于50S核糖体亚单位，阻断转肽作用和mRNA位移而抑制蛋白合成14元环：红霉素Erythromycin

罗红霉素Roxithromycin（罗力得）甲红霉素Clarithromycin（克拉仙）地红霉素Dirithromycin

氟红霉素Flurithromycin15元环：阿奇霉素Azithromycin

（希舒美）16元环：吉他霉素Kitamycin

交沙霉素Josamycin

麦迪霉素Midemycin（美欧卡霉素）

螺旋霉素Spiramycin抗药感染药常用大环内酯类抗生素的特点红霉素：对多数革兰氏阳性球菌、奈色、流感嗜血杆菌、军团、厌氧菌、支原体、衣原体有效，但有如下缺点：抗菌谱窄、对酸不稳定血药浓度低，半衰期短（1.6小时）、胃肠反应大甲红霉素（克拉霉素）：抗菌作用强，能抑制非典型分支杆菌中的龟、鸟、偶发分支杆菌罗红霉素：与红霉素比略差，对分支杆菌强于红霉素阿奇霉素：半衰期长达68小时，对革兰氏阴性杆菌也有抗菌作用，军团、肺链、流感嗜血杆菌也有作用，细胞内浓度高抗药感染药常用大环内酯类抗生素MIC的比较

红霉素阿奇霉素克拉霉素罗红霉素肺炎链球菌0.015-0.250.015-0.250.015-0.120.03-0.5流感嗜血杆菌2.0-8.00.25-1.02.0-8.04.0-16卡他莫拉菌0.12-0.50.03-0.060.06-0.250.25-1.0嗜肺军团菌1.0-2.02.00.250.5

肺炎支原体

≤0.01-0.015

0.002-≤0.01

0.008-0.5

0.03肺炎衣原体0.06-≤0.125≤0.125-0.50.007-≤0.03≤0.125-0.25抗药感染药4.4糖肽类抗生素抗菌机制：与粘肽形成复合物，抑制细胞壁蛋白合成，抑制RNA合成临床应用：严重G(+)球菌感染，尤其MRSA、

MRSCoN、肠球菌耐药：已出现对万古霉素耐药的肠球菌和葡萄