2沐舒坦肺保护的理论基础课件

沐舒坦肺保护作用的基础

2沐舒坦肺保护的理论基础肺部疾病的病因及发病机制沐舒坦药代动力学特点沐舒坦5大作用机制的基础及临床研究2沐舒坦肺保护的理论基础肺部疾病的病因及发病机制沐舒坦药代动力学特点沐舒坦5大作用机制的基础及临床研究2沐舒坦肺保护的理论基础肺部疾病（肺损伤）的病因及发病机制

氧化应激病原微生物炎症烟草、大气污染、粉尘、气候及理化因素先天遗传因素变态反应或自身免疫性疾病及其他2沐舒坦肺保护的理论基础呼吸系统许多疾病存在着氧化-抗氧化失衡气道炎症与氧化失衡在肺部疾病中的相互作用炎症和氧化应激存在于多种肺部疾病2沐舒坦肺保护的理论基础氧化-抗氧化失衡致肺部疾病ROS产生过量自由基清除能力下降损伤肺组织导致以下疾病发生：COPD、

ARDS、特发性肺纤维化（IPF)、哮喘、矽肺、肺囊性纤维化(CF）等RespiratoryMedicine,1998,92:609.高氧治疗异物刺激；博来霉素、百草枯等缺血再灌注损伤氧化物致环境污染（吸烟等）2沐舒坦肺保护的理论基础炎症与肺部疾病内源性和外源性炎性刺激（过敏原、细菌、病毒、免疫复合物…）肺内初级效应系统活化

（上皮细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞等）炎症反应多种炎性介质：组胺、白三烯B4、C4、D4、E4、PGD2、血栓素、IL-1\8、TNFa等次级效应系统活化（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等）氧化剂负荷增加肺部疾病Pneumologie,1992,46:461.花生四烯酸环氧合酶、脂氧化酶磷脂（磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝胺酸）膜相关磷脂酶A2磷脂酶A2：在炎性组织反应中起重要作用，是近端和远端效应系统之间的介质2沐舒坦肺保护的理论基础持续的炎症和感染是COPD的特点

SanjaySethi,NENGLJMED359;22,Novermber27,20082沐舒坦肺保护的理论基础持续的炎症和感染是COPD的特点StevenShapino,AdvancedstudiesinMedicine,2003(3)2B,s91AmirSharafkhaneh,ProceedingsoftheAmericanthoracicsocietyVol5,2008,475中性粒细胞、巨噬细胞、MMP

参与炎症反应

2沐舒坦肺保护的理论基础COPD的发病与氧化抗氧化失衡龚益,国际呼吸杂志2009年10月第29卷第19期1173李虹,中国临床医生,2004年第32卷第1期氧化物COPD及肺部损伤蛋白质破坏

引发脂质过氧化物质

气道收缩激活转录因子核因子－kB(NF-kB)炎症介质基因表达上调肺部炎症使中性粒细胞游出和迁移中性粒细胞聚集滞留肺微循环炎症破坏蛋白酶抑制物脂肪酸断裂膜流动通透性增加花生四烯酸代谢物增加前列腺素增加

血管通透性增加、黏蛋白分泌增加2沐舒坦肺保护的理论基础肺损伤的病因和机制急性肺损伤的诊治现状和进展，中国急诊医学杂志2009年5月第18卷5期急性肺损伤/呼吸窘迫综合症进展，上海医学2007年第30卷9期感染、烟雾、休克、机械通气、脓毒血症等氧化应激、炎症细胞因子、TNFa、IL-1、IL-6等肺泡上皮损伤肺泡上皮2型细胞损坏肺毛细血管内皮受损肺泡通透性增加肺损伤（ALI/ARDS）SIRS心肺肝肾功能损伤MODS2沐舒坦肺保护的理论基础机械通气导致肺损伤的机理牟戎,医学综述2009年5月第15卷第10期1535机械通气刺激趋化因子\细胞因子募集(IL-1,IL-8,IL-6,IL-2,MIP-2,TNF-a,NF-kB)

中性粒细胞\单核\巨噬\淋巴细胞

肺部炎症张力敏感器阳离子通道开放细胞内钙离子增加血管通透性增加肺水肿直接牵拉肺泡表面磷脂膜断裂PS失活肺泡上皮细胞膜损伤细胞内钙离子增加激活蛋白激酶C2沐舒坦肺保护的理论基础肺部疾病的病因及发病机制沐舒坦药代动力学特点沐舒坦5大作用机制的基础及临床研究2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦盐酸氨溴索(又称盐酸溴环己胺醇)化学名称：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐化学结构式：

分子式：C13H18Br2N2O•HCl分子量：414.572沐舒坦肺保护的理论基础药物代谢动力学Tmax为1.6小时血浆蛋白结合率：成人为90％，新生儿为60~70%分布容量高（410L），肺脏聚集的氨溴索浓度是血浓度的17倍清除半衰期长（10小时）血浆清除率为660ml/分钟，其中肾脏清除率（53ml/min）只占8％，主要通过在肝脏生物转化进行消除尚无药物之间不良的相互作用的报道2沐舒坦肺保护的理论基础人体实验：静滴沐舒坦1g后的肺及血药浓度JEmergSurgandIntensiveCare,1990;13:179.2沐舒坦肺保护的理论基础JEmergSurgandIntensiveCare,1990;13:179.人体实验：静滴沐舒坦1g后的肺及血药浓度比值2沐舒坦肺保护的理论基础肺部疾病的病因及发病机制沐舒坦药代动力学特点沐舒坦5大作用机制的基础及临床研究2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦独特的保护机制调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度增强纤毛摆动，促进痰液排出与抗生素协同抗炎、抗氧化增加表面活性物质2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦独特的保护机制调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度

增强纤毛摆动，促进痰液排出

与抗生素协同

抗炎、抗氧化

增加表面活性物质2沐舒坦肺保护的理论基础中性粘蛋白支气管粘液腺酸性粘蛋白沐舒坦®呼吸道粘液的粘度降低沐舒坦调节浆液与粘液的分泌促进排痰沐舒坦裂解痰液中酸性粘多糖纤维；选择性抑制气道上皮细胞对Na+的吸收，使气道表面的水含量增加；增加支气管粘膜分泌中性粘多糖，加强了对水分的结合，从而降低痰粘度。增加溶胶层的深度,恢复纤毛的活动空间及物理支持JPharmPharmacol.1991;43:841.中国急救医学.2001;21:59.2沐舒坦肺保护的理论基础135710天数3210平均痰液粘稠度(评分)沐舒坦®安慰剂沐舒坦降低痰液的粘稠度Respiration1987;51(Suppl.1):37,

2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦独特的保护机制

调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度增强纤毛摆动，促进痰液排出

与抗生素协同

抗炎、抗氧化

增加表面活性物质2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦显著改善黏液纤毛传输功能一项在急性支气管炎豚鼠模型进行的动物实验，观察药物对黏液纤毛传输(MCT)功能的影响JpnJPharmacol.2000;83:191.2沐舒坦肺保护的理论基础慢支病人气道放射性标记物（99mTc）对照实验提示，氨溴索使纤毛摆动频率明显提高，廓清速率明显增加

沐舒坦增强纤毛活动摆动EurJRespirDis.1987;71(suppl153):145.2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦独特的保护机制

调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度

增强纤毛摆动，促进痰液排出与抗生素协同

抗炎、抗氧化

增加表面活性物质2沐舒坦肺保护的理论基础支气管分泌物中抗生素的浓度显著提高支气管分泌物中阿莫西林浓度**p<0.01与安慰剂比较第一天第七天mcg/ml10.504h8h4h8h****CurrTherRes,1988,43:734.第一天第七天mcg/ml3204h8h4h8h1*****p<0.05与安慰剂比较支气管分泌物中的红霉素浓度沐舒坦®组安慰剂组第一天第七天mcg/ml201*****4h8h4h8h支气管分泌物中的头孢呋辛浓度2沐舒坦肺保护的理论基础P<0.05P<0.05P>0.05P>0.05沐舒坦提高肺组织氧氟沙星的浓度BiopharmDrugDispos.1995;16.393.2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦+抗生素提前消除肺部感染*80600安慰剂+抗生素沐舒坦®+抗生素治疗后胸片评分改善率（%）7050IntJClinPharmRes1986;6:369.40302010恢复正常好转未改善抗生素包括阿莫西林，氨苄青霉素和红霉素，两组抗生素分布情况无统计学差异，p<0.05*p<0.012沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦独特的保护机制

调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度

增强纤毛摆动，促进痰液排出

与抗生素协同抗炎、抗氧化

增加表面活性物质2沐舒坦肺保护的理论基础****#####生理盐水盐酸氨溴索地塞米松******##TNF-a(pg/ml)TGF-b1(pg/ml)IL-6(pg/ml)蛋白质(g/l)180012008004000202428328000600040002000000.10.20.30.40.50244872120168024487212016802448721201680244872时间(小时)时间(小时)时间(小时)时间(小时)**与0小时相比，P<0.01*与生理盐水组相比，P<0.05＃与生理盐水组相比，P<0.01##与0小时相比，P<0.05IntensiveCareMed.2004;30:133.沐舒坦抑制脂多糖诱发ALI小鼠模型的炎症反应2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦90mg/kg/d组体重增长明显优于

对照组和地塞米松组

*P<0.05vs对照组$P<0.01vs地塞米松#P<0.01vs对照组沐舒坦地塞米松时间（小时）体重（g）IntensiveCareMed.2004;30:133.

2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦降低肺组织出血、水肿、渗出、粒细胞浸润

生理盐水

沐舒坦90mg/kg地塞米松

5mg/kgIntensiveCareMed.2004;30:133.2沐舒坦肺保护的理论基础肺湿干重比值明显低于对照组LPS输注后时间(小时)0244802468*####**肺湿干重比值(g/g)生理盐水盐酸氨溴索地塞米松*与0小时生理盐水组相比，P<0.05**与0小时生理盐水组相比，P<0.01#与24小时和48小时生理盐水组相比，P<0.05IntensiveCareMed.2004;30:133.2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦抑制免疫调节的细胞因子合成Inflammres.1999;

48:86.一项人体体外研究，从人类增殖腺和皮肤中分离出肥大细胞，嗜酸粒细胞、单核细胞和粒细胞分离自健康捐血者的血沉棕黄层，乙酰半胱氨酸和氨溴索分别加入细胞培养液中，观察细胞因子的分泌情况2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦抑制组胺的释放和白三烯合成一项人体体外研究，从人类增殖腺和皮肤中分离出肥大细胞，嗜酸粒细胞、单核细胞和粒细胞分离自健康捐血者的血沉棕黄层，乙酰半胱氨酸和氨溴索分别加入细胞培养液中，观察细胞因子的分泌情况Inflammres.1999;

48:86.2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦有效抑制炎症介质IL-12,调节IL-12与IL-10的比例提高IL-12/10比例，促进Th-1的反应Respiration2000;67:662.2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦减轻呼吸道的炎症和病理损害程度

SD雄性大鼠16只，随机分为COPD模型组和沐舒坦干预组沐舒坦：腹腔注射，35mg/kg,第2-13天\15-28天注射沐舒坦提高COPD大鼠气道中TFF3mRNA的表达

陶玉坚，中华结核和呼吸杂志2006年3月第29卷第3期2092沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦对放射性肺损伤的肺保护雄性小鼠,240只随机分为三组:空白对照组(C)\单纯照射组(SI)\照射加组沐舒坦组(SI+A)沐舒坦50mg/kg/d,口服照射总剂量为50G,分无次照射后1-9个月取肺组织结果：三组中以SI组最重，SI+A组胶原纤维细胞明显减少乔文波，中国放射医学与防护杂志2006年4月第26卷第2期137页2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦对放射性肺损伤的肺保护沐舒坦可以明显减少肺组织中的羟脯胺酸和血浆TGF-β1的浓度，预防肺纤维化乔文波，中国放射医学与防护杂志2006年4月第26卷第2期137页2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦对慢性阻塞性肺疾病大鼠模型气道重塑的干预研究

目的应用COPD大鼠模型，检测支气管肺组织羟脯氨酸含量以及TGF—B1的表达，观察沐舒坦对COPD气道重塑的干预作用。方法32例雄性大鼠,观察期为40天对照组:腹腔注射生理盐水1ml,qd模型组:1天和第21天气管内注入脂多糖各200微克，其余被动吸烟，熏烟前0．5h腹腔注射生理盐水1ml，qd沐舒坦组：腹腔注入沐舒坦40mg/kg，qd测定肺组织匀浆中羟脯氨酸、TGF—B1组织切片观察肺泡炎及肺纤维化程度王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页2沐舒坦肺保护的理论基础肺羟脯氨酸与气道重塑和气流阻塞的关系肺羟脯氨酸含量与支气管肺组织TGF-β1mRNA表达的相关性小支气管壁厚度与TGF-β1mRNA表达的相关性王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页2沐舒坦肺保护的理论基础肺组织羟脯氨酸及TGF-B1水平注：与对照组比较。*P<0．05，**P<O．01；与模型组比较##P<O．01组别鼠数支气管肺羟脯氨酸含量对照组81.63±0.26模型组122.26±0.17**沐舒坦组121.83±0.15*##组别鼠数TGF-B1mRNA对照组80.163±0.029模型组120.378±0.095**沐舒坦组120.316±0.049**#注:TGF-Bl，转化生长因子B1;与对照组比较**P<O．01;与模型组比较#P<O．05王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦有效减轻气道重塑和气流阻塞的形成健康组,TGF-β1mRNA表达,弱阳性沐舒坦组,TGF-β1mRNA在气道上皮\肺小动脉\巨噬细胞的表达,强阳性模型组,TGF-β1mRNA表达,强阳性阴性对照组,无表达,王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页2沐舒坦肺保护的理论基础

小结沐舒坦使支气管肺组织羟脯氨酸含量的减少，从而减少胶原蛋白的合成，支气管壁变薄和气流阻塞的减轻。沐舒坦通过减轻炎症反应，减少潜活TGF-B1的活化，减少细胞外基质的合成和平滑肌细胞的增殖。王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦®的总体抗炎效应介质氨溴索的效应白细胞三烯B4↓释放（在体外研究中）cys-LT↓释放（在体外研究中）白介素(IL)-1↓表达和分泌（在体外研究中）白介素(IL)-2↓释放（在体外研究中）白介素(IL)-4↓释放（在体外研究中）白介素(IL)-6↓释放和浓度（在体外/体内研究中）白介素(IL)-8↓释放和浓度（在体外/体内研究中）白介素(IL)-12↓释放（在体外研究中）白介素(IL)-13↓释放（在体外研究中）干扰素-γ↓释放（在体外研究中）肿瘤坏死因子-α↓分泌（在体外研究中）组胺

↓释放（在体外研究中）磷脂酶A↓释放,IC50=200-500μmol/l（在体外研究中）血小板聚集↓释放（在体外研究中）吞噬细胞抑制EurJMedRes.2008;13:557.2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦抑制超氧阴离子和HOCL生成，减小组织毒性作用BrJPharmacol2003;140:736.2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦抑制脂多糖介导的过氧化氢和一氧化氮PharmacolToxicol.2003;92(4):173.*P<0.05氨溴索厄多司坦浓度（μM）过氧化氢(nmol/l3×10-5细胞)2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦的总体抗氧化效应RespiratoryMed.1998;92:609.作用浓度或剂量状态1、直接抗氧化活性OH清除剂10-3~10-1M体内HOCL清除剂2.5~7.5×10-5M体内2、脂质抗氧化：抑制由以下物质介导的脂质过氧化作用OH2.5×10-4~5×10-3M体内H2O2i.p.3×70mg/kg离体温度，50℃i.p.3×70mg/kg离体内毒素（LPS）i.p.3×70mg/kg体内多柔比星i.p.1×70mg/kg体内3、抑制人类吞噬细胞趋化现象10-5M体内自然的移动9.6~3.8×10-5M体内化合光1.9×10-4M体内IL-1和TNF释放2.4×10-5~2.4×10-4M体内调节胞内Ca+10-4M体内2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦独特的保护机制

调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度

增强纤毛摆动，促进痰液排出

与抗生素协同

抗炎、抗氧化增加表面活性物质2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦刺激肺泡II型细胞合成及分泌表面活性物质

刺激肺泡II型上皮细胞的板层小体内磷脂酰胆碱的组装合成，为PS的亲水端；并加速3H-棕榈酸进入板层小体，形成饱和脂肪酸的疏水端。此时即为PS的主要活性成分：二棕榈酸磷脂酰胆碱-

DPPC。抑制溶酶体中磷脂酶A对磷脂酰卵磷脂的降解作用Lung1983;161:349.Lung1985;163:337.2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦促进肺泡II型细胞表面活性物质生成一项动物实验，给予斯普拉格-道利鼠腹膜注射氨溴索75mg/kg，每12小时1次，分别在20、24、和36小时收集肺泡2型细胞样本进行检测ToxicolApplPharmacol.2005;203:27.SP-C蛋白在肺泡II型细胞中的浓度2沐舒坦肺保护的理论基础沐舒坦显著提高肺表面活性物质BiolChem2004;385:1029.一项动物实验，针对H3N2病毒感染的鼠模型，探讨氨溴索对其支气管肺泡