2021ESMO肉瘤指南研究进展

2021ESMO肉瘤研究进展0102031555TiPLBA59LBA58010203LBA58-瑞戈非尼治疗复发晚期转移性脊索瘤一项随机、安慰剂对照的Ⅱ期试验-onbehalfoftheFrenchSarcomaGroup(FSG)andUnicancerLBA59-LMS-04study:一项随机、多中心、III期研究:比较阿霉素单药对比阿霉素联合曲贝替定序贯曲贝替定一线治疗非进展性转移性或不可切除的平滑肌肉瘤患者-AFrenchSarcomaGroupstudy1555TiP–帕博丽珠单抗联合乐伐替尼治疗既往治疗过的经典卡波西肉瘤的II期单臂试验-thePULSARtrial.脊索瘤LBA58瑞戈非尼治疗复发晚期转移性脊索瘤一项随机、安慰剂对照的Ⅱ期试验-onbehalfoftheFrenchSarcomaGroup(FSG)andUnicancer01PART利益声明立项依据对于转移或者复发的肿瘤患者,不能接受放射或手术治疗,缺乏有效的治疗方式。REGOBONE是研究者发起的，探索瑞戈非尼在复发晚期或者转移性脊索瘤、以及其他主要类型骨肉瘤的独立的队列临床研究。REGOBONE显示瑞戈非尼在骨肉瘤、软骨肉瘤以及尤文肉瘤的队列研究中具有潜在价值。试验设计揭盲后瑞戈非尼应用到直到疾病进展晚期或者转移性脊索瘤；既往接受过0-2线系统治疗直至疾病进展（独立评审委员会）安慰剂

qd+BSC（用药3w，停药1w）N=8瑞戈非尼160mgqd+BSC（用药3w，停药1w）N=16随机2:1揭盲对照组交叉到试验组；试验组继续应用瑞戈非尼治疗终止BSC:BestSupportiveCare，最佳支持治疗。治疗疗程：直至患者进展，不可耐受的毒性或者患者主动退出疾病评估：基线处，1m、2m、3m、4m，后续每8周评估一次直至用药结束交叉后的评估计划不变试验设计/数据统计试验终点主要终点：6个月的无进展率（modifiedRECIST1.1）6个月时，≥10个病人无进展，预示瑞戈非尼治疗成功次要终点：PFS（modifiedRECIST1.1）,OS，安全性及耐受性（NCI-CTCAE4.0版）数据设计：A’Hern‘s单臂设计的Ⅱ期试验H040%，H175%单边α：5%，β：80%瑞戈非尼组，16个病人2:1随机设计，共24个随机病人瑞戈非尼组和安慰剂组，未进行正规的数据比较主要入排主要的入组标准中央病理委员会确诊为脊索瘤进入研究6m内持续进展局晚期或者转移可测定量病灶，无法治愈未进行系统治疗；或进行1-2线化疗或1-2线靶向治疗，但不大于2线治疗≥18周岁ECOGPS＜2（Karnofsky≥60%）充足的器官储备功能签订知情同意主要的排除标准既往接受过VEGFR抑制剂存在显著性的心血管功能异常随机化前，5年内患有其他肿瘤研究前28天内，经历过重大手术、开放活检或重大创伤REGOBONE研究，5个队列研究：脊索瘤研究人群分布骨肉瘤队列研究1pt在试验之前撤销知情2pts在研究进入时未进展安慰剂组瑞戈非尼组疗效分析安全分析发表发表ESMO2020进行中软骨肉瘤队列研究26个病人经中央病理委员会确认CIC重排队列研究纳入27个病人尤文肉瘤队列研究脊索瘤队列研究7个随机病人7个干预病人18个干预病人16个随机病人23个入组病人1个病人由于病理不符合被排除基线安慰剂组N=7瑞戈非尼组N=16年龄性别，n（%）ECOG-PSn（%）转移疾病局晚期，n（%）男性/女性0/154（32-70）2（28.6）/5（71.4）2（28.6）/5（71.4）1（14.3）6（85.7）67.5（33-85）5(31.2)/11（68.8）7（43.8）/9（56.2）6（37.5）10（62.5）主要的转移部位，n（%）肺部/胸膜骨/淋巴结1（14.3）/0（0）0（0）/1（14.3）4（25）/1（6.3）3（18.8）/0（0）初始肿瘤的局部处理，n（%）手术放射6（85.7）5（71.4）14（87.5）15（93.8）既往系统治疗，n（%）YES2（28.6）5（31.3）既往伊马替尼治疗，%既往化学治疗，%2/2（100）05/5（100）0结论-主要终点（6m无PFS率）未达到中位随访时间：22m[1.9-36.3]安慰剂组N=7瑞戈非尼组N=16主要终点：6m的无进展率（%）（RECIST1.1）单边置信区间（Cl95%）2/5（40）[7.6-[6/14（40）[20.6-[6m的无进展率（%）（RECIST1.1+临床评估）2/6（33.3）6/16（37.5）6m的响应率，n（%）PD（RECIST1.1+临床评估*）SD由于毒性而终止用药**无法评估主要终点***4/6（66.7）2/6（33.3）0（0）17/16（43.8）6/16（37.5）3/16（18.7）mPFS（Cl95%），（m）10.1（0.8-NE）8.2（4.5-12.9）*安慰剂组有1例在2m时临床进展，瑞戈非尼组有1例在2m时临床进展**1例不可控制的高血压，1例上腹部痛，1例胃肠道出血***1例安慰剂组患者在2m时未进展而撤销知情，所以6m时未评估PFS（经盲态独立评审委员会确定过的PFS）瑞戈非尼安慰剂OS结果

安慰剂组中57%（4/7）的受试者交叉到了瑞戈非尼组

瑞戈非尼安慰剂安慰剂瑞戈非尼PFS的泳道图起始治疗为安慰剂的病人起始治疗为瑞戈非尼的病人常见AE（＞5%）-瑞戈非尼组高于安慰剂组确认过的脊索瘤患者安慰剂（N=7）,n%瑞戈非尼（N=18）,n%AE级别所有≥3所有≥3乏力1（14.3）0（0）11（61.1）1（5.6）手足综合征0（0）0（0）11（61.1）4（22.2）高血压1（14.3）0（0）9（50）3（16.7）腹泻1（14.3）0（0）8（44）3（16.7）试验中治疗措施安慰剂组N=7瑞戈非尼组N=16毒性引起的剂量降低，n（%）1（14.3）11（68.8）毒性引起的剂量中断，n（%）2（28.6）8（50）由AE导致的终止用药，n（%）0（0）5（31.2）药物相关的SAE，n（%）1（14.3）3（16.7）中位用药周期数3（1-5）5.5（1-36）结论（1）本研究没有预示瑞戈非尼在局晚期或转移性不能治愈的脊索瘤患者中有任何获益。在这个小样本、非对照的研究中，主要终点（6个月的无进展率）未达到（本试验中6个pts未进展，但是试验成功的标准是10个pts）。另外，瑞戈非尼组的mPFS为8.2m，但是安慰剂组中的mPFS为10.1m；瑞戈非尼组的mOS为28.3m，但是安慰剂组中的mOS在数据分析时尚未达到。瑞戈非尼组的12m的OS率为88%（59-97），但是安慰剂组中为67%（19-90）。结论（2）虽然脊索瘤是罕见的疾病，但随机对照试验（安慰剂对照）也是容易实施且可以接受的。本试验中的结果再次证实了晚期脊索瘤具有多变的临床进程。瑞戈非尼的毒性是可以预期的，但是却导致患者不能耐受而提前终止用药。本试验也预示着，不会在脊索瘤进行更多瑞戈非尼药物组合的探索。

平滑肌肉瘤LBA59LMS-04study:一项随机、多中心、III期研究:比较阿霉素单药对比阿霉素联合曲贝替定序贯曲贝替定一线治疗非进展性转移性或不可切除的平滑肌肉瘤患者-AFrenchSarcomaGroupstudy02PART利益声明立项依据LMS是一种罕见的肿瘤，转移或局晚期的患者预后较差中度敏感的化疗敏感性联合治疗缓解率(RR)：在Ut-LMS<50%，在ST-LMS为35%OS平均为3-6m（联合治疗无改善）曲贝替定的活性:在蒽环类药物耐药后，LMS中RR约为10%阿霉素+曲贝替定联合应用(LMS02phll研究)结果令人鼓舞U-LMSORR：59.6%：（28PR/47pts）：ST-LMS：ORR：39.3%（2CR+22PR/61pts)mPFS=10.1m，mOS=34.4mT-DIS研究:对于6个疗程治疗后无进展的患者，继续服用曲贝替定是否获益?Ut-LM：子宫平滑肌肉瘤，ST-LMS：软组织平滑肌肉瘤参考文献试验设计一线治疗Ut-LMS，在ST-LMS；局晚期或转移；既往未接受过化学治疗

N=150分层因素：Ut-LMS，在ST-LMS；局晚期或转移阿霉素75mg/m2，q3w（最多6周期）N=76阿霉素60mg/m2+曲贝替定1.1mg/m2，q3w（最多6周期）N=74曲贝替定1.1mg/m2，q3w直至进展（最多17周期）随机1:1主要终点：PFS(RESISTv1.1评估)RX再确认次要终点：PFSinv，ORR，CBR，PFS2，OS，安全性和耐受性CR,PR或SD判断是否可以手术数据处理主要终点：PFS（独立评估委员会评估的进展）136个PFS事件数：power80%，双边α=5%，3.7m的PFS改善：阿霉素组：mPFS为6.0m，阿霉素+曲贝替定组：mPFS组为9.7m，HR=0.6（Cox模型用来调整随机分组因素）次要终点：PFSinv，ORR，CBR，DCR，PFS2，OS和安全性（NCICTCAE4.0版）数据截止时间：2021年8月30号中位随访时间：37m[34,41]仍在访病人：36/150；A组，14（18%）；B组，22（28%）基线数据1患者（%）阿霉素组（n=76）阿霉素+曲贝替定（n=74）中位年龄【范围】64[30-86]59[32-78]PS=045（61%）47（67%）女性59（78%）53（72%）分级123丢失8161081111127初始肿瘤位置-子宫-软组织34（45%）42（55%）33（45%）41（55%）转移位置-肺部/肝脏-骨/皮肤/其他67（88%）54/2317/1/2668（92%）54/247/4/32基线数据2患者（%）阿霉素组（n=76）阿霉素+曲贝替定（n=74）接受用药周期的中位数[范围]诱导期维持期6[0-6]NA6[1-6]7[0-17]剂量降低（患者人数，诱导期+维持期）1831+16治疗的依从性治疗完成（%）诱导期（6个周期）维持期治疗中进展（%）诱导期（6个周期）维持期治疗中因为毒性而撤出（%）诱导期（6个周期）维持期54/76（71）NA17（22.4）NA2（2.6）NA60/74（81）22（28）5（6.5）23（31）7（9.5）9（16）6周期后的手术（%）6（8）14（19）联合组PFS（基于BICR，ITT人群）显著高于单药组阿霉素阿霉素+曲贝替定联合组PFS（基于研究者，RECIST1.1）显著高于单药组阿霉素阿霉素+曲贝替定PFS的亚组分析效果疗效阿霉素N=76阿霉素+曲贝替定N=74缓解情况CRPRSD010（13%）50（66%）4（5%）24（32%）40（54%）手术之前的响应率Ut-LMS（n=67）ST-LMS（n=83）10（13%）5（15%）5（12%）28（38%）12（36%）16（39%）CBR（CR+RP+SD）60（79%）68（92%）缓解持续时间（m）中位值【IQR】5.6【4.1-6.9】12.5【7.8-20.3】最常见的3-4级AE3-4级AE：n（%）阿霉素N=76阿霉素+曲贝替定N=74至少发生过一次3-4级AE的患者人数20（26%）35（47%）疲劳7（9%）8（11%）贫血1（1%）10（14%）中性粒细胞减少5（7%）32（43%）发热性中性粒细胞减少8（11%）18（24%）血小板减少015（20%）转氨酶升高013（19%）恶心/呕吐1（1%）9（12%）心脏毒性2（3%）1（1%）致死性毒性1（1%）0联合组的PFS2显著高于单药组阿霉素阿霉素+曲贝替定在二线治疗方案中，阿霉素组中27/68(40%）的受试者接受曲贝替定治疗。结论LMS04达到了试验设计的主要终点，表明阿霉素联合曲贝替定对比标准治疗阿霉素单药一线治疗转移性LMS，可以显著改善PFS。在Ut-LMS和ST-LMS亚组中，均观察到这种改善作用。在ORR、PFS2、OS中也观察到这种改善作用。本研究中观察到的阿霉素联合曲贝替定的安全性，与既往的LMS02研究报告的一致，安全可控。阿霉素联合曲贝替定应成为转移性LMS治疗的新标准。在应用这种药物组合之前，可以进行生物标记物检测，来筛选最有可能最大获益的患者。结论

经典卡波西肉瘤(CKS)1555TiP–帕博丽珠单抗联合乐伐替尼治疗既往治疗过的经典卡波西肉瘤的II期单臂试验:thePULSARtrial03

PART背景经典型卡波西肉瘤（ClassicKaposi’ssarcoma，CKS）是一种内皮细胞来源的皮肤肿瘤，由HHV-8感染引起，并且伴随着宿主的免疫缺陷。CKS的系统治疗的治疗方式主要是化学治疗，ORR约为30-50%，临床亟需新的药物治疗方式。程序性死亡蛋白抗体-1（an