2020晚期胃癌免疫治疗现状与进展学习资料

晚期胃癌免疫治疗现状与进展胃癌患者的分期分布中国胃癌患者的特点：基数大：约占世界胃癌患者的42%分期晚：确诊时晚期胃癌患者比例高生存差：中国晚期胃癌患者5年生存率仅9.4%胃癌三线治疗率低，多数患者选择“放弃”治疗2018Globocan数据1.CSCOgastriccancersurvey,2011;2.TaiwanCancerRegistryAnnualReport.;3.LeeW,etal.ProcAmSocCliOncol20:2001(Abstract1716).;4.DatamonitorreportEpidemiology:GastricCancer.;5.AllemaniC,etal.Lancet2015;385:977–1010;6.WangH,etal.MolClinOncol.2018Oct;9(4):423-43171%纳武利尤单抗

3mg/kgIVQ2W安慰剂主要入选标准：

不可切除的晚期或复发性胃或胃食管结合部癌≥2种标准方案难治/不耐受ECOGPS评分为0或1分N=493主要终点：OS次要终点：有效性(PFS、BOR、ORR、TTR、DOR、DCR)安全性探索性终点：不同PD-L1表达水平肿瘤的有效性R2：1研究设计纳武利尤单抗用于经治晚期胃腺癌/胃食管结合部癌的随机对照、双盲、III期研究患者基线分析显示：

79%为既往3线方案治疗失败

71%患者基线评估PS1分

75%患者基线评估转移器官数≥2个分层：国家或地区(日本vs韩国vs台湾地区)ECOGPS评分(0分vs1分)转移器官数(<2个vs≥2个)ATTRACTION-02首次确立纳武利尤单抗在胃癌三线治疗的地位1.BokuN,etal.OralpresentationatESMO2017;2.ClinicalT.NCT02267343.唯一证明肿瘤免疫治疗在胃癌三线生存获益的随机对照三期研究与对照组相比，纳武利尤单抗使患者死亡风险降低38%患者一年生存率提高2倍，两年生存率提高3倍中位随访时间长达2年，数据成熟，长拖尾现象可见27.3%(1年OS)10.6%(2年OS)ATTRACTION-02的主要研究终点：总生存(OS)纳武利尤组(n=330)安慰剂组(n=163)中位OS5.264.14(95%CI),月(4.60—6.37)(3.42-4.86)P值P<0.0001HR(95%CI)0.62(0.51-0.76)随访时间2年纳武利尤安慰剂ATTRACTION-02：纳武利尤显著提升三线胃癌患者总生存1.KangYK,etal.Lancet.2017Dec2;390(10111):2461-2471;2.SatohT,etal.PosterdiscussionpresentationatESMO2018.时间(月)生存率(%)PD-L1阳性阴性不可量化任意降低12%≥30%降低<1%纳武利尤组(n=268)安慰剂组(n=131)ORR,n(%)[95%CI]Pvalue32(11.9)[7.7–15.6]<0.00010[0–2.8]—BOR,n(%)CRPRSDPD3(1.1)29(10.8)76(28.4)124(46.3)0033(25.2)79(60.3)DCR,n(%)[95%CI]Pvalue108(40.3)[34.4–46.4]0.003633(25.2)[18.0–33.5]—MedianTTR(range),months1.61(1.4–3.0)—纳武利尤单抗可显著提高患者的治疗反应与疾病控制情况DCR率超过40%，ORR率达12%延长随访出现3例CR患者与对照组相较，缩瘤效果显著纳武利尤单抗对患者的客观缓解同样优效1.KangYK,etal.Lancet.2017Dec2;390(10111):2461-2471;2.SatohT,etal.PosterdiscussionpresentationatESMO2018;3.BokuNetal.OralpresentationatESMO2017.任意降低40%≥30%降低19%87.1%(1年OS)61.3%(2年OS)纳武利尤安慰剂BOR亚组中位OS(95%CI)26.6(21.65–NA)/SD亚组中位OS(95%CI)8.9(7.95–11.33)7.6(5.13–9.86)PD亚组中位OS(95%CI)3.8(3.42–4.21)3.8(2.96–4.37)ATTRACTION-02亚组：BOR患者治疗反应与中位OS亚组分析：缓解患者可获得长期生存1.KangYK,etal.Lancet.2017Dec2;390(10111):2461-2471;2.SatohT,etal.PosterdiscussionpresentationatESMO2018.时间(月)生存率(%)在险纳武利尤单抗安慰剂按治疗反应为分组的事后分析显示在BOR(bestofresponse)患者亚群中，中位生存长达26.6个月客观反应患者的反应持续时间(DOR)达9.8个月对于SD患者，纳武利尤单抗带来的中位OS获益也大于安慰剂患者,n(%)纳武利尤组安慰剂组任何级别≥3级任何级别≥3级任何级别TRAE141(43)34(10)43(27)7(4)严重TRAE33(10)21(6)8(5)4(2)导致停药的TRAE9(3)4(1)4(2)3(2)ATTRACTION-02研究安全性分析AE发生概率与用药时间相关性纳武利尤单抗治疗相关不良反应(TRAE)发生率低且可控：多数TRAE为1-2级，3-4级少见无时间累积效应，多数AE发生在用药前3月内常见累积脏器包括皮肤、消化道、肝脏多数AE治疗经治疗后可恢复，早期鉴别早期干预是关键消化道肝脏呼吸系统皮肤内分泌n=18n=12n=2n=27n=3020406080(周)9.1(range,0.1–34.7+)6.4(range,0.7–65.0+)NR(range,1.1–43.7+)18.9(range,0.1–58.1)NR(range,2.0+to31.4+)18/23(78)12/18(67)2/7(29)27/51(53)3/16(19)消退AEs,n/N(%)纳武利尤单抗治疗安全性1.KangYK,etal.Lancet.2017Dec2;390(10111):2461-2471;2.SatohT,etal.PosterdiscussionpresentationatESMO2018;3.ChauIetal.PosterpresentationatASCOGI2018.类别中首次事件的患者数量内分泌不良反应胃肠道不良反应肝脏不良反应过敏/灌注反应肺不良反应肾不良反应皮肤不良反应时间(月)ATTRACTION-02中位OS:5.26月更好?更长?RWD证据2生存日本一项回顾性研究，共纳入26例晚期胃癌患者接受纳武利尤单抗治疗；其中三线占42%，四线占46%患者生存情况：中位OS达9.67月日本一项前瞻性单中心研究，共纳入80例晚期胃癌患者接受纳武利尤单抗治疗；其中三线占40%，四线占60%；疗效情况：ORR19%，DCR47%真实世界ATTRACTION-02CR0%1%PR19%11%SD28%28%PD53%46%ORR19%12%DCR47%40%RWD证据1疗效纳武利尤单抗真实世界vs.临床实验数据纳武利尤单抗在生存获益在真实世界可被复制1.SaoriMishima,JournalforImmunoTherapyofCancer,2019,7:242.TakatsuguOgata,etal.Oncotarget.2018Oct2;9(77):34520-34527时间(月)生存率(%)根据RECISTv1.1标准评估缓解率：第1周后9周进行首次评估，第1年每6周1次队列1患者既往≥2线化疗帕博利珠单抗200mgQ3W治疗24个月或直至疾病进展、不可耐受毒性或其他原因队列2患者未接受既往治疗队列3患者未接受既往治疗PD-L1阳性帕博利珠单抗200mgQ3W+顺铂80mg/m2Q3W+5-FU800mg/m2Q3W或卡培他滨1000mg/m2BIDQ3W帕博利珠单抗200mgQ3W电话随访，直至死亡、退出或研究结束KEYNOTE-059：帕博利珠单抗用于胃/胃食管腺癌的Ⅱ期多队列研究WainbergZA,etal.OralpresentationatESMO2017.研究设计：KEYNOTE-059队列1的疗效结果：肿瘤PD-L1表达阳性患者的生存改善更为显著无进展生存率（%）总生存率（%）时间（月）时间（月）不同肿瘤PD-L1表达水平胃癌患者的生存数据比较WainbergZA,etal.OralpresentationatESMO2017.在险患者在险患者中位（95%CI）6个月PFS率中位（95%CI）6个月OS率基于KEYNOTE-059研究队列1结果，2017年9月美国批准帕博利珠单抗用于复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1(CPS≥1)的患者HuangJetal,Cancer.2018Dec3.之前接受过系统治疗的线数60mg（n=3）

200mg（n=25）400mg(n=2)Total(N=30)107（28）07（23.3）22（66.7）10（40）1（50）13（43.3）≥31（33.3）8（32）1（50）10（33.3）主要入组标准年龄18-75岁组织学确诊的胃癌及食管胃结合部癌经历过至少一次系统治疗后疾病进展或复发ECOGPS评分0-1足够的器官功能卡瑞利珠单抗iv60mgQ2W200mgQ2W400mgQ2W主要终点：安全性次要终点：ORR；PFS；biomarker和疗效之间的关系I期，单中心研究（中国医学科学院肿瘤医院）卡瑞利珠单抗二线及以上治疗

晚期胃癌及食管胃结合部癌的I期研究

ORR：23.3%（1例CR）DCR：43.3%mPFS：8.0周PD-L1表达量不影响疗效基于PD-L1表达的应答卡瑞利珠单抗二线及以上治疗

晚期胃癌及食管胃结合部癌的I期研究

二线治疗：在MSI-H人群中推荐Nivolumab/PembrolizumabPaclitaxel+ramucirumabMSI-High:PembrolizumabOrNivolumabEGOGPS0-1EGOGPS3-4orpatientpreferenceRamucirumabmonotherapyoririnotecanorTaxanemonotherapyMSI-High:PembrolizumabOrNivolumab(preferred)EGOGPS2Symptomcontrol2018版ESMO亚洲胃癌指南三线及后线治疗：如果获批，推荐使用Nivolumab,Pembrolizumab或TAS-1022019版NCCN胃癌指南2019版CSCO胃癌诊疗指南指南推荐纳武利尤单抗适用于晚期胃癌三线及以上的亚洲患者专家共识IO类TKI类化疗类患者特征纳武利尤单抗帕博利珠单抗阿帕替尼瑞戈非尼紫杉醇/伊立替康TAS-102种族-亚洲-非亚洲高肿瘤负荷腹膜转移自身免疫疾病心血管疾病肾功能损害*肝损害*治疗线>3既往雷莫芦单抗治疗PD-L1+ve或MSI-HGreen:首选项;Yellow

替代选项;Blue:数据不足;Red:谨慎使用.*轻度至中度。无严重器官功能损害的数据。针对特定患者群体的建议Wing-LokChan,etal.TherapeuticAdvancesinMedicalOncology,2019,11,1-11免疫治疗是否有望推进至前线？R1:1:1ArmP:

帕博利珠单抗200mgQ3W关键入组标准：

未经系统治疗的局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌HER2/neu阴性PD-L1阳性(CPS≥1)ECOGPS0或1分无活动性自身免疫性疾病或脑转移N=763治疗持续35个周期；或直至疾病进展；或出现不可接受的毒性反应；或患者/研究者决定停药ArmP+C:帕博利珠单抗200mg

+顺铂+5-FU*Q3W*5-FU可用卡培他滨代替帕博利珠单抗单药或联合顺铂+5-FU一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌的随机、对照、多中心III期临床研究ArmC:

安慰剂

+顺铂+5-FU*Q3W胃癌一线治疗的初步探索：KEYNOTE-0621./ct2/show/NCT024945832.TaberneroJ,etal.OralpresentationatASCO2019主要终点:OS、PFSPvsCOS非劣CPS≥1α=0.004P+CvsCOS优效CPS≥10α=0.0075OS优效CPS≥1α=0.0125PFS优效CPS≥1α=0.001次要终点:ORR、缓解持续时间等

2562011621391201079483593823124002502301921441149475493821156220OS:帕博利珠单抗vs.化疗(CPS≥1)OS:帕博利珠单抗vs.化疗(CPS≥10)对于CPS≥1的晚期胃癌，帕博利珠单药对比化疗达到非劣效终点非劣效边界设置1.2，统计学的成功≠临床价值KM曲线交叉时间出现晚KEYNOTE-062:PvsC达到试验预设非劣效终点Datacutoff:September28,2018.TaberneroJ,etal.OralpresentationatASCO2019时间,月OS,%12月比率47%46%24月比率27%19%中位(95%CL)10.6月(7.7-13.8)11.1月(9.2-12.8)帕博利珠单抗化疗86%79%0.91(0.69-1.18)1.2事件HR(99.2%CL)NI在险人数12月比率57%47%24月比率39%22%中位(95%CL)17.4月(9.1-23.1)10.8月(8.5-13.8)帕博利珠单抗化疗83%66%0.69(0.49-0.97)事件HR(95%CL)时间,月OS,%92716256525045403222139400908270534233282016873000在险人数9989746450403530211173300908270534233282016873000257229194165136105887452331785102502301921441149475493821156220OS:帕博利珠单抗+化疗vs化疗(CPS≥1)OS:帕博利珠单抗+化疗vs化疗(CPS≥10)对于CPS≥1或≥10的晚期胃癌，帕博利珠单药联合化疗未优于单纯化疗KEYNOTE-062:P+CvsC未达到试验预设研究终点Datacutoff:September28,2018.TaberneroJ,etal.OralpresentationatASCO2019时间,月OS,%时间,月OS,%在险人数在险人数12月比率53%46%24月比率24%19%中位(95%CL)12.5月(10.8-13.9)11.1月(9.2-12.8)帕博利珠单抗+化疗化疗86%80%0.85(0.70-1.03)0.046事件HR(95%CL)P帕博利珠单抗+化疗化疗83%76%0.85(0.62-1.17)0.158事件HR(95%CL)P12月比率51%47%24月比率28%22%中位(95%CL)12.3月(9.5-14.8)10.8月(8.5-13.8)试验设计复杂？化疗方案的选择对于结果的影响？铂类药物的选择差异：顺铂vs奥沙利铂5-FU类的选择差异：5-FUvs卡培他滨生物标记物选择及cutoff值？CPS＞1vs.5vs.10？人种差异：亚裔vs.非亚裔？化疗联合PD-1的有效性？1.更多的研究是采用了奥沙利铂而非使用顺铂2.在II期研究中，化疗+PD-1目前仍看到较好的趋势，III期数据仍在生成3.多数晚期胃癌的IO联合化疗研究中，多为亚洲人群4.CPS作为生物标记物，cutoff值仍需优化KEYNOTE-062结果带来的思考ATTRACTION-04Part1:纳武利尤单抗联合S-1/卡培他滨+奥沙利铂用于未经治疗的不可切除晚期或复发胃/胃食管结合部癌患者的亚洲多中心、随机、开放性II期研究纳武利尤单抗

360mgQ3W+SOX主要入组标准：

不可切除的晚期或转移性胃/胃食管结合部癌HER2阴性ECOGPS评分为0或1分曾接受新辅助或辅助化疗的患者，如治疗结束时间距复发≥180天则允许入组N=40治疗直至：疾病进展；发生不可接受的毒性；撤回之情同意R1：1纳武利尤单抗

360mgQ3W+CapeOX研究设计Highlight:无论PD-L1表达均可入组化疗方案选择SOX或CapeOX亚洲患者(日、韩、中国台湾)结果Highlight：纳武利尤单抗联合SOX/CapeOX一线治疗ORR高达67%和71%几乎所有病灶可评估患者实现缩瘤(90-100%)中位PFS达7.1-9.9月，优于历史对照治疗安全性良好可控纳武利尤单抗联合化疗在胃癌一线的初步结果KangYKetal.PosterpresentationatESMO2017.纳武利尤单抗+CapeOX纳武利尤单抗+SOXPD-L1表达≥1%PD-L1表达未知PD-L1表达＜1%PD-L1表达≥1%PD-L1表达未知PD-L1表达＜1%与基线相比，最长靶病灶直径的总和的变化(%)与基线相比，最长靶病灶直径的总和的变化(%)ATTRACTION-04Part2:纳武利尤单抗联合S-1/卡培他滨+奥沙利铂用于未经治疗的不可切除晚期或复发胃/胃食管结合部癌患者的亚洲多中心、随机对照III期研究纳武利尤

360mgQ3W+SOX/CapeOX主要入组标准：

不可切除的晚期或转移性胃/胃食管结合部癌HER2阴性无论PD-L1表达N=650(日、韩、中国台湾)R1：1安慰剂+SOX/CapeOX主要终点：PFS,OS次要终点：ORR,PFS,DOR,DCR,TTR,BOR,安全性等两项在研III期研究将验证纳武利尤在胃癌一线治疗的地位1.ClinicalT.NCT02872116.2.MoehlerM,etal.PosterpresentationatASCO-GI2018.TPS192.3.KangYKetal.PosterpresentationatESMO2017;4.ClinicalT.NCT02746796CheckMate-649:纳武利尤单抗联合Ipilimumab或化疗对比标准化疗用于晚期或转移性胃/胃食管结合部癌的全球多中心、随机对照III期研究Nivo1mg/kg+Ipi3mg/kgQ3Wx4Nivo240mgQ2WNivo360mg+XELOXQ3WorNivo240mg+FOLFOXQ2WXELOXorFOLFOXR1:1:1主要入组标准：

不可切除的晚期或转移性胃/胃食管结合部癌HER2阴性无论PD-L1表达N=2005(中国参与)主要终点：PD-L1CPS≥5的PFS,OS(Nivo+chemovs.chemo)次要终点：OS,PFS,ORR,TTSD多中心、开放标签II期临床研究

根据Recistv1.1确定的客观缓解率（ORR）和根据CTCAE4.03确定的安全性主要终点：ORR未接受系统治疗的HER2阴性晚期或转移性G/GEJ腺癌患者卡瑞利珠单抗200mgd1+卡培他滨1000mg/m2bidd1–14+奥沙利铂130mg/m2d1,q3w,治疗4～6周期；随后卡瑞利珠单抗200mgq3w+阿帕替尼375mgqd直至疾病进展或毒性不可耐受N=482018年3月27日至2019年6月20日药物剂量：卡瑞利珠单抗：200mg,D1,Q3W;卡培他滨：1000mg/m2,Bid,D1-D14,Q3W;奥沙利铂：130mg/m2,D1，Q3W;阿帕替尼：500mg降低到375mg,QD.主要研究终点：ORR次要研究终点：PFS,DoR,DCR,安全性可评估患者N=48CR1PR31（26已确认）ORR58.7%DCR78.3%中位应答持续时间mDOR（月）未达到mPFS（月）未达到研究结果截止于2019年4月25日与基线相比，每例患者的最长靶病灶直径的总和的最佳改变治疗持续时间和确诊为CR或PR的患者的首次应答时间III期临床研究设计4既往未接受过治疗的晚期或转移性胃癌/胃食管交界处癌患者（N=568）试验组：卡瑞利珠单抗(200mg,q3w)+卡培他滨+奥沙利铂治疗4-6个周期，后未进展的受试者继续接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（250mgqd）治疗。对照组：卡培他滨（1000mg/m2,bid,d1-14）+奥沙利铂（130mg/m2,d1）,q3w.分层因素1、ECOGPS(0vs.1)2、是否有腹膜转移（有vs.无）主要终点：OS(ITT&PD-L1+)次要终点：PFS,6mPFS%，ORR，DCR，DoR，安全性1:1®随机、开放性、多中心III期研究PI/组长单位：沈琳教授，北京肿瘤医院*所有受试者应持续接受研究治疗，直至出现疾病进展、毒性不可耐受、受试者主动要求终止研究治疗或退出研究，或者研究者判定受试者需要退出研究。IO联合治疗能否提高疗效？Case2:67岁男性，转移性胃癌HER2阴性、EBV阴性、MSS、PD-L1CPS0Nivolumab单药治疗后进展；RegoNivo四线治疗基线

纳武利尤评估PD

RegoNivo评估PRCase1:45岁男性，转移性胃癌HER2阴性、EBV阴性、MSS、PD-L1CPS1一线XELOX、二线Paclitaxel+Ram；RegoNivo三线治疗基线

RegoNivo评估PR该研究取得的效果在今年ASCO会议期间引发众多关注：总体疾病控制率高达88%，ORR40%(胃癌ORR44%),中位PFS6.3月；获益患者病理显示多为MSS型；既往PD-1治疗后也可获益于RegoNivo免疫联合抗血管生成：纳武利尤单抗+瑞戈非尼(RegoNivo)1.FukuokaS,etal.PosterpresentationatASCO2019.AbstractNo.2522结直肠癌胃癌自基线改变(%)(33%患有MSS)(所有缓解者均为MSS)MSI-H(其他所有患者为MSS)Anti-PD-1/PD-L1不响应ORR36%ORR44%RegoNivo:纳武利尤单抗联合瑞戈非尼在晚期胃癌及结直肠癌的Ib期研究主要终点:DLT

次要终点:ORR,PFS,OS,DCR剂量爬坡“3+3方案”Nivolumab剂量固定：3mg/kgq2wRegorafenib剂量递增：80mg，120mg,160mgqd主要入组标准：

病理明确的晚期胃癌或结直肠癌标准治疗失败或无法耐受治疗既往PD-1治疗也可纳入胃癌n=25,结直肠癌n=25扩展组Nivolumab

3mg/kgq2w+Regorafenib80mg

qd生存百分比(%)生存百分比(%)机制：抗PD-1与抗VEGFR-2具协同效应，减少T细胞耗竭、增强抗肿瘤免疫疗效：ORR26.7%，DCR62.2%，中位OS达17个月毒性：该研究在标准剂量联用下，未发现DLT；安全性良好结论：该方案值得进一步临床验证效用免疫联合抗血管生成：纳武利尤+雷莫芦单抗(NivoRam)1.

ClinicalT.NCT02999295.2.HirokiH.etal,presentedon

ASCOGI2019

AbstractNo.129PFS(N=45)OS(N=45)在险人数在险人数月月中位PFS6月PFS%(90%CI)12月PFS2.89月37.0%(25.2-48.8)9.6%中位OS6月OS%12月OS%17.05月86.4%58.6%游泳图(N=45)根据CPS的PD-L1染色(IHC)阳性阴性未知部分缓解疾病进展由不良事件而停止治疗未知继续治疗阳性阴性未知HER2阳性MMR-缺乏根据CPS的PD-L1染色(IHC)瀑布图(N=45)CPS自基线最大肿瘤收缩(%)*********†NivoRam:纳武利尤单抗联合雷莫芦单抗用于一线治疗失败晚期胃癌的多中心、开放标签I/II期研究主要终点:6mPFS次要终点:ORR,DCR,PFS,OS,AEPhaseI(确定剂量)Ram8mg/kg+Nivo3mg/kgQ2WorRam8mg/kg+Nivo1mg/kgQ2W主要入组标准：

病理明确的晚期胃/胃食管结合部腺癌一线标准化疗失败N=45PhaseII(病例扩展)Ram8mg/kg+Nivo3mg/kgNoDLTobservedN3组N1P3组N3P1组ORR

(%)12248DCR

(%)324137中位TTR1.6月2.7月2.6月中位DOR7.1月7.9月未达到中位OS6.2月6.9月4.8月18月OS率(%)252813≥3级TRAE(%)174727导致停药TRAE32013CheckMate-032:纳武利尤单药或联合ipilimumab治疗化疗失败后的胃/胃食管结合部/食管腺癌的随机、开放标签I/II期研究N1P3组纳武利尤1mg/kg+Ipilimumab3mg/kgQ3WN3P1组纳武利尤3mg/kg+Ipilimumab1mg/kgQ3WN3组纳武利尤3mg/kgQ2W双免疫联合可显著提升疗效，但治疗相关不良反应也相应升高如何平衡、精准选择合适患者是临床决策关键免疫联合免疫：纳武利尤+Ipilimumab(CheckMate-032)1.JanjigianYetal.OralpresentationatASCO2017.2.OttPAetal.PosterpresentationatESMO2017.系统化疗失败后的GC/GEJC/AEC患者n=160MSKCC:Pembrolizumab+Trastuzumab联合化疗一线治疗HER2+胃食管结合部腺癌的II期研究主要终点:6mPFS次要终点:OS,ORR,DCRChemo-free”诱导”Trastuzumab8mg/kgPembrolizumab200mgx1cycle主要入组标准：

病理明确的晚期胃食管结合部腺癌HER2IHC3+或IHC2+/FISH>2.0N=37联合化疗Tras6mg/kg+Pem200mg+CapeOXQ3W对于HER2+mGC患者，曲妥珠单抗+化疗基础上联合抗PD-1治疗或可进一步提升疗效：该方案耐受性可，AE可控；ORR87%，优于历史对照；局限性：94%为非亚裔患者，40%为食管癌；KN-811研究进行中ORR87%DCR100%三联治疗：免疫+靶向+化疗在HER2阳性胃癌中应用JanjigianYetal.OralpresentationatASCOGI2019,AbstractNo.62ORR,n(%)28(87%)CR3(9%)PR25(71%)SD4(11%)PD0无法评估3(9%)DCR100%月在险无进展生存百分比自靶病灶基线最佳缓解(%)mPFS：11.4月6mPFS:

67%mFU：6.6月主要研究终点：ORR次要研究终点：PFS、OS、安全性一线治疗失败的HCC、GC、EGJ（n=15）PD-1200mgq2wiv+Apa

125mgqdpo（n=5）治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性PD-1200mgq2wiv+Apa

250mgqdpo（n=5）PD-1200mgq2wiv+Apa

500mgqdpo（n=5）PD-1200mgq2w+Apa

250mgqd（n=28）治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性Ia期Ib期一线治疗失败的HCC、GC、EGJ（n=28）XuJ,etal.ClinCancerRes.2019Jan15;25(2):515-523.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗

二线HCC、GC/EGJCI期研究ORR:17.4%DCR：78.3%IO治疗的Biomarker如何寻找？CPS1CPS5CPS10CheckMate-032Nivo1+Ipi3KEYNOTE-061Pembrovs.Chemo如何选择Biomarker：CPS1.Leietat,2019AACR,oralpresentation.2.ASCO2018,Abstract4062在险人数PD-L1截断帕博利珠单抗紫杉醇事件/患者HR(95%CL)事件/患者HR(95%CL)事件/患者HR(95%CL)中位值(95%CL)4.8月(3.9-6.1)8.2月(6.8-10.6)中位值(95%CL)9.1月(6.2-10.7)8.3月(7.6-9.0)中位值(95%CL)9.1月(6.2-10.7)8.3月(7.6-9.0)中位值(95%CL)10.4月(5.9-17.3)8.0月(5.1-9.9)月月月特点IHC法，检测方式成熟、操作性强在胃癌领域CPS优于TPS目前领域内数据最丰富及成熟的生物标志物不足最佳cutoff值尚未明确单药用于一线时生存曲线crossoverN3组N1P3组N3P1组MSI-HN=7AllN=59MSIN=2AllN=49MSI-HN=2AllN=52ORR

(%)29125024508DCR

(%)713250415037中位TTR1月1.6月4月2.7月3月2.6月中位DOR10月7.1月未达到7.9月未达到未达到中位OS15月6.2月未达到6.9月未达到4.8月18月OS率(%)292550285013CheckMate-032亚组分析：MSI-H患者无论纳武利尤单药或联合ipilimumab治疗，均可获得更高的短期临床获益和更久的长期生存获益此外，一项韩国小宗研究报道：7例MSI-H胃癌患者经帕博利珠单抗治疗，6例患者治疗有反应。亚洲患者MSI-H是否可取得更优疗效？如何选择Biomarker：MSI-H/dMMR1.JanjigianYetal.OralpresentationatASCO2017.2.OttPAetal.PosterpresentationatESMO2017.3.KimST,etal.NatMed.2018Sep;24(9):1449-1458特点在结直肠癌、子宫内膜癌等高表达FDA首个获批的跨瘤种适应症为MSI-H实体肿瘤不足胃癌患者中MSI-H比例低；胃癌中尚缺乏前瞻性研究验证；PCR检测法，可能受限于具备检测能力的中心数量；或提高与MMR检测的一致性TMB-HTMB-LORR(%)cut-off:12Mut/MbP=0.017OS百分比(%)时间(天)HR=0.48,p=0.038TMB-L(n=42)mPFS4.0月TMB-H(n=12)mPFS14.6月特瑞普利单抗单药治疗晚期胃癌的Ib/II期研究(NCT02915432)如何选择Biomarker：TMBWangFetat,AnnalsofOncology0:1–8,2019.33.37.1特点领域内较新的一类生物标志物逻辑：肿瘤突变负荷⬆→新抗原⬆→更高的免疫原性不足肿瘤突变负荷与新抗原非等比关系最佳cutoff值不明确，无前瞻性研究验证检测方式繁琐(WES、基因panel)、花费高、TAT长Kimetal.韩国Wangetal.中国Mishimaetal.日本EBV+/总例数6/614/554/68EBV阳性率9.8%7.3%5.9%治疗效果ORR100%1PR,2SD,1PDORR25%如何选择Biomarker：EBV1.KimST,etal.NatMed.2018Sep;24(9):1449-1458.2.WangFetat,AnnalsofOncology0:1–8,2019.3.SaoriMishima,etal.JournalforImmunoTherapyofCancer,20197:24根据MSI/EBV状态绘制的瀑布图*新病灶最大肿瘤降低(%)入组患者特点领域内较新的一类生物标志物目前临床通过原位杂交法(ISH)检测EBER判定前期韩国小样本研究数据具有前景，但其他报导结果并未如此理想不足胃癌患者中EBV+比例极低缺乏前瞻性研究验证基因表达谱PanelP-valueBMS4-基因炎症特征CD274(PD-L1),CD8A,LAG3,STAT10.004CD8T-细胞特征0.032Gajewski13-基因炎症特征0.127干扰素Gamma转录0.048Ribas10-基因干扰素Gamma特征0.042PD-L1转录0.062T-细胞特征0.171BMS4-基因ROC曲线CheckMate-032:基因表达谱Panel与PD-1单药或联合CTLA-4治疗疗效具相关性BMS4-基因

Panel表达水平特征分数0–112CR/PR(n=4)SD/PD/NE(n=36)Biomarker新方向：基因表达谱Leietat,2019AACR,oralpresentation.DELIVER(JACCROGC-08)前瞻性探索晚期胃癌患者肠道菌群、血液生物标志物与纳武利尤单抗疗效的相关性研究拟入组500人，目前进行中粪便标本菌群检测血清标本基因表达、多态性、代谢产物2018年1月，《Science》以封面文章方式刊登三篇独立研究，报导患者肠道菌群谱与其抗PD-1治疗疗效相关性，开启肠道菌群研究热潮。“Cancerpatientswithanabundanceofdifferentgutbacteriahavebettersurvivaloutcomesaftercheckpointinhibitorimmunotherapy,whereaspatientswithdepletedgutflorarespondpoorlytothistreatment.Thus,modulatingthemicrobiomemayprovidehopeforimprovedcancerpatientresponses.”Biomarker新方向：肠道菌群1.JobinCetal.Science.2018Jan5;359(6371):32-34.2.YuS,etal.FutureOncol.2019Jul;15(21):2441-2447亚组分析危险比[95%CI]All0.65[0.53–0.80]腹膜转移

是

否0.64[0.50–0.82]0.74[0.48–1.15]纳武利尤更优0123对照组更优ATTRACTION-02亚组分析显示：无论患者是否腹膜转移，均存在获益趋势最大肿瘤降低(%)最佳缓解无/少量腹水(n=24)中/大量腹水(n=13)%ORR16.70%DCR62.546.2OS百分比(%)mOS无/少量腹水6.4月中/大量腹水2.5月日本一项单中心回顾性研究纳入47例晚期胃癌患者(伴或不伴腹水)，接受纳武利尤单抗单药后线治疗临床指标相关标记物(1)Higashiyama,RetalJSMO2018P2-054月无/少量腹水中/大量腹水胃癌三线患者抗PD-1治疗，无论是否腹膜转移均有获益，无/少量腹水患者预后更佳曲妥珠单抗+由于在ATTRACTION-02研究中，HER2状态未获知，因此以此前经过曲妥珠单抗治疗作为HER2+的替代，在纳入的493例患者中，曲妥珠经治共计81例(纳武利尤单抗组59例，对照组22例)曲妥珠单抗+曲妥珠单抗-纳武利尤单抗组n=59对照组n=22纳武利尤单抗组n=271对照组n=141ORR,n(%)10(16.9)021(7.7)0DCR,n(%)25(42.4)7(31.8)83(30.6)26(18.4)DOR8.6(4.3-13.1)-9.5(2.8-22.9)-曲妥珠单抗-临床指标相关标记物(2)SatohH,etal.GastricCancer,2019May13n(%)中位OS(95%CL)风险比(95%CL)P值纳武利尤单抗59(17.9)8.3(5.3-12.9)0.38(0.22-0.66)0.0006安慰剂22(13.5)3.1(1.9-5.3)n(%)中位OS(95%CL)风险比(95%CL)P值纳武利尤单抗271(82.1)4.8(4.1-6.0)0.71(0.57-0.88)0.0022安慰剂141(86.5)4.2(3.6-4.9)月生存百分比(%)月生存百分比(%)在险纳武利尤单抗安慰剂晚期胃癌免疫治疗生物标志物胃癌中免疫治疗的biomarker尚不统一。应用免疫治疗，各指南推荐生物标志物的检测略有不同。

CSCO指南建议拟采用PD-1/L1抑制剂治疗的胃癌患者，应该评估EB病毒感染状态以及MSI/dMMR状态，同时检测胃癌组织中PD-1/PD-L1表达状态（II级推荐，2A证据）。ESMO指南建议如有可及性免疫治疗药物，建议进行MSI/dMMR的检测。PD-L1,TMB,EBV检测未作常规推荐，未来可能作为有潜力的生物标记物。

NCCN指南建议除HER2外，晚期胃癌患者建议进行PD-L1及MSI/MMR检测。生物标记物检测例数阳性率所有患者--PD-L1TPS≥16014(23%)PD-L1CPS≥16054(90%)EBV+684(6%)MSI-H/dMMR688(12%)TMB≥105432(59%)综合上述biomarker，任一阳性Biomarker目前的推荐筛选策略SaoriMishima,etal.JournalforImmunoTherapyofCancer,20197:24一线治疗二线治疗三线治疗ATTRACTION-02研究√All-comer获益，无需检测KN-061失败KN-062失败CM-649?AT-4?等待临床实验今后或根据CPS进行用药决策HER2-mGC/GEJCTMBEBV+CPSMSI临床指标：-PS评分-腹水情况-HER2表达等Nivo+SOX/CapeOXATTRACTION-04Part2Ⅲ期(亚洲)Nivo+化疗vs安慰剂+化疗ATTRACTION-5(ONO38)Ⅲ期(亚洲)辅助Pembro单药，PD-L1+KN-059,Ⅱ期(全球)Nivo单药ATTRACTION-02Ⅲ期(亚洲)完成的研究正在进行的研究Nivo+IPIvsNivo+化疗

vs化疗，CM-649

Ⅲ期(全球)Pembro

vsTAX,PD-L1+KN-061,Ⅲ期(全球)Pembro+化疗vs安慰剂+化疗KN-585,Ⅲ期(全球)围术期Pembro单药或Pembro+化疗KN-062,Ⅲ期(全球)Pembro+化疗vs安慰剂+化疗KN-859,Ⅲ期(全球)Pembro+靶向vs靶向HER-2+KN-811,Ⅲ期(全球)Sintilimab+化疗vs化疗NCT03745170,Ⅲ期(中国)辅助/围术期一线治疗二线治疗三线治疗早期疾病转移性疾病不同疾病阶段胃癌免疫治疗临床研究概览Nivo+SOX/CapeOXATTRACTION-04Part1Ⅱ期(亚洲)Anti─LAG-3mAbAntitumorresponseAnti─PD-1mAb