医学教材 2020年泌尿系统肿瘤进展

泌尿系统肿瘤治疗的进展（泌尿上皮癌+前列腺癌）尿路上皮癌：LAB1、5000前列腺癌：5503、5505、5500、5504肾癌：5001、5002、5003、5004、5005、5006、5007、5008主要内容尿路上皮癌：5000、LAB1前列腺癌：5503、5505、5500、5504肾癌：5001、5002、5003、5004、5005、5006、5007、5008主要内容Atezolizumabas1LTherapyin

Cisplatin-IneligibleLocallyAdvanced/MetastaticUrothelialCarcinoma:IMvigor210Cohort1ArjunVasantBalar,MattD.Galsky,YohannLoriot,NancyAnnDawson,AndreaNecchi,SandySrinivas,RichardWayneJoseph,UlkaN.Vaishampayan,SrikalaS.Sridhar,DavidI.Quinn,AlexandraDrakaki,IgnacioDuran,JonathanE.Rosenberg,ThomasPowles,JeanH.Hoffman-Censits,NaCui,SanjeevMariathasan,AnnChristineThastrom,OyewaleO.Abidoye,DeanF.Bajorin;PerlmutterCancerCenter,NYULangoneMedicalCenter,NewYork,NY;IcahnSchoolofMedicineatMountSinai,NewYork,NY;DepartmentofCancerMedicine,InstitutGustaveRoussy,Paris-SudUniversity,Villejuif,France;LombardiComprehensiveCancerCenter,Washington,DC;FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledeiTumori,Milan,Italy;StanfordUniversityMedicalCenter,Stanford,CA;MayoClinic,Jacksonville,FL;KarmanosCancerInstitute,Detroit,MI;PrincessMargaretCancerCentre,Toronto,ON,Canada;UniversityofSouthernCaliforniaNorrisComprehensiveCancerCenter,LosAngeles,CA;WestwoodRheumatology,LosAngeles,CA;HospitalUniversitarioVirgendelRocoí,Seville,Spain;MemorialSloanKetteringCancerCenter,NewYork,NY;BartsCancerInstitute,BartsHealth,andTheRoyalFreeLondonNHSFoundationTrust,London,UnitedKingdom;TheSidneyKimmelCancerCenteratThomasJeffersonUniversity,Philadelphia,PA;Genentech,Inc.,SouthSanFrancisco,CA;Genentech,Inc.,SanMateo,CA;Genentech,Inc.,SanFrancisco,

CAPresentation

#4500IMvigor210Study:Cohort

1Efficacy<br/>OverallSurvival(MedianandLandmark12-Month

OS)Summaryand

Conclusions不能耐受顺铂治疗的转移性泌尿上皮癌Atezolizumab一线治疗有持久的反应率ORR：24%，无论PD-L1表达高低都可观察到疗效中位随访时间14.4m，

21/28（75%）持续有效CR：

7%所有病人中位生存14.8mAtezolizumab可耐受，治疗相关3/4级毒性和因为AE终止均比较低Atezolizumab有望成为顺铂不能耐受转移性泌尿上皮癌标准治疗，有待更大样本的研究局晚期或转移性膀胱癌组织学主要为TCC肿瘤组织接受PD-L1检测队列1（N=119）一线顺铂排除队列2（N=310）经铂治疗的mUC队列1:ASCO

2015

已报告Atezolizumab1200mg

IV

q3w直到不能获益队列2入排标准经铂化疗方案治疗直至进展（对一线治疗无限制）ECOGPS

0-1CrCI≥30mL/min中位随访时间：17.5个月（范围：0.2-21.1+个月）主要终点：ORR（由中心评估，根据RECTST

v1.1）ORR（由观察组评估，根据免疫相关的RECIST）关键次要终点:DOR、PFS、OS、安全性主要探索性终点：标记物IMvigor210队列2研究-

OS基于IC分层SummaryandConclusions<br/>IMvigor210Study:Cohort

2Atezolizumab第一个被FDA批准治疗局部晚期或转移性泌尿上皮癌的PD-L1抑制剂，无论

PD-L1表达状态，有望成为新的标准治疗FDA批准基于对曾经治疗过、预后差的转移性泌尿上皮癌有较好的临床反应率PD-L1状态所有亚组均有疗效，但高表达者更佳长期随访中可发现新的客观反应及额外CRMaintenanceavelumab+bestsupportivecare(BSC)<br/>versusBSCaloneafterplatinum-basedfirst-line<br/>chemotherapyinadvancedurothelialcarcinoma:<br/>JAVELINBladder100phaseIII

resultsⅢ在进展期泌尿上皮癌铂类为基础一线化疗后，阿维鲁单抗维持治疗+最佳支持治疗对比单独最佳支持治疗：JAVELIN

Bladder

100Ⅲ期研究结果Background2018年泌尿上皮癌在美国是第六位常见恶性肿瘤，全球每年有20万人死于该病尽管大部分进展期泌尿上皮癌经过铂类为基础的一线化疗可以控制（DCR:65%-75%)，但由于化疗耐药，PFS、OS都较短一线化疗后，仅有25%-55%的病人接受二线治疗由于疾病快速进展，二线治疗需要进一步优化Background对于铂类为基础的化疗后进展的病人，PD-L1/PD-1抑制剂是标准的二线治疗，这也包括PD-L1抑制剂阿维鲁单抗尽管PD-L1/PD-1抑制剂在泌尿上皮癌治疗中显示了抗肿瘤活性，但是作为二线治疗只有一小部分病人取得治愈性获益对于那些经过铂类为基础的一线诱导化疗未进展的，阿维鲁单抗维持治疗是一个很有吸引力的治疗策略化疗导致的疾病控制给免疫治疗提供抗肿瘤活性的时间在疾病进展前给予早期免疫治疗可以使更多的病人接受治疗JAVELIN

Bladder100studydesign

(NCT02603432)Statistical

designSelectbaseline

characteristicsPatientdispositionatthetimeofanalysisOSintheoverall

populationHR0.7P＜0.015OSinthePD-L1+

populationHR0.56P＜0.01SubgroupanalysisofOS

intheoverall

populationPFSbyindependentradiologyreviewintheoverall

populationPFSbyindependentradiologyreviewinthePD-L1+

populationConfirmedobjective

responseSubsequentanticancer

therapyTreatment-emergentAEs

(anycausality)脓血症，缺血性中风Immune-related

AEsConclusions本研究达到了主要终点目标：与对照组相比，阿维鲁单抗明显延长总人群或PD-L1阳性人群的OS阿维鲁单抗组OS的延长见于各个亚组包括顺铂为基础化疗、或卡铂为基础化疗、或一线诱导化疗有反应或SD亚组的病人阿维鲁单抗作为一线维持治疗的安全性与之前的单药治疗研究类似铂类诱导化疗未进展的病人，阿维鲁单抗一线维持治疗为进展期泌尿上皮癌提供一个新的标准治疗IMvigor010:PrimaryAnalysisFromaPhaseIIIRandomizedStudyofAdjuvantAtezolizumab<br/>vsObservationinHigh-RiskMuscle-Invasive<br/>Urothelial

Carcinoma5000IMvigor010：一项辅助阿特丽珠单抗对比观察在高危肌层侵犯泌尿上皮癌Ⅲ期随机对照研究初步分析MIUCandAtezolizumab

Background肌层侵犯泌尿上皮癌和阿特丽珠单抗背景尽管有些治愈性方法，肌层侵犯泌尿上皮癌仍然是一个致死性疾病根治性手术±顺铂类为基础的新辅助化疗是标准治疗，但是仍没有1类证件的辅助治疗推荐近50%的病人是不能耐受顺铂为基础的化疗的阿特丽珠单抗（抗PD-L1）是一个单药可用于治疗局部进展或转移性泌尿上皮癌的免疫检查点抑制剂我们假设：根治术后，阿特丽珠单抗单药辅助治疗可以减低复发和死亡风险这里，我们呈现的是IMvigor010的初步结果，该研究是评估辅助阿特丽珠单抗对观察在高危肌层侵犯泌尿上皮癌的获益情况IMvigor010Study

Design入组标准高危肌层侵犯泌尿上皮癌（膀胱、肾盂、输尿管）14周内行膀胱/肾脏根治术+淋巴结清扫ypT2-T4a或ypN+的病人给予新辅助化疗pT3-T4a或pN+的病人没有给予新辅助化疗术后未做过放疗或辅助化疗如果之前未给予新辅助化疗、需要顺铂为基础的辅助化疗但病人拒绝的PS

0-2有组织标本供PD-L1检测IMvigor010Statistical

DesignPatient

DispositionBaseline

CharacteristicsSafety

SummaryMostCommon

AESIsDFSinITT

PopulationDFSbyPD-L1

StatusDFSbyClinical

SubgroupInterimOSAnalysisinITT

PopulationIMvigor010:

ConclusionsIMvigor010是第一项评估免疫检查点抑制剂辅助治疗肌层侵犯泌尿上皮癌获益情况的三期临床研究阿特丽珠单抗单药的安全性与之前的研究类似，无新的需要关注的安全性问题多发的AE主要是1-2级，由于AE中断治疗也有（主要是皮肤和胃肠道相关的），本研究中，激素的使用率是非常低的该研究未达到主要终点目标（DFS）没有预设亚组（包括PD-L1高表达组）显示阿特丽珠单抗带来的获益OS

仍在随访中；另外的探索性生物标记和亚组分析可望指导设计新的临床研究其他阿特丽珠单抗单药或联合治疗转移性、非肌层侵犯的和保留膀胱的泌尿上皮癌的临床研究正在进行中尿路上皮癌：LAB1维持（+）、5000辅助（-）前列腺癌：5503、5505、5500、5504、3500肾癌：5001、5002、5003、5004、5005、5006、5007、5008主要内容尿路上皮癌：5000、LAB1前列腺癌：5503、5505、5500、5504、3500肾癌：5001、5002、5003、5004、5005、5006、5007、5008主要内容Abstract5503:ResultsofaphaseIItrialofintenseandrogendeprivationtherapypriortoradicalprostatectomyinmenwithhigh-risklocalizedprostate

cancer5503：

高危局限期前列腺癌根治术前强力激素剥夺治疗的Ⅱ期临床研究结果LocalizedHigh-RiskProstate

CancerTreatmentParadigmsforHigh-RiskProstate

Cancer新辅助治疗因为可以延长生存，在乳腺癌、直肠癌、膀胱癌和其他肿瘤中新辅助治疗成为标准治疗可以降期，更有利于手术可以减少或推迟手术可以体内评估治疗的反应Hypothesis假设应用更强的新辅助治疗：阿帕鲁胺+阿比特龙+亮丙瑞林能够改善局限期高危前列腺癌的病理反应率和生化复发率Trial

SchemaConsort

DiagramBaseline

CharacteristicsPSA

OutcomesPathologic

OutcomesTreatment-RelatedAdverseEvents(≥10%

patients)Summary强力的新辅助内分泌治疗对高危前列腺癌亚组有一定效果与阿比特龙+亮丙瑞林相比，阿比特龙+阿帕鲁胺+亮丙瑞林联合并无优势PhaseIIrandomizedstudyofAbirateroneacetateplusprednisone(AAP)addedtoADTversusApalutamidealone(APA)versusAPAplusAAPinpatientswithadvancedprostatecancerwith

non-castratetestosteronelevels<br/>(LACOG

0415)5505阿比特龙+强的松+ADT、单药阿帕鲁胺、阿帕鲁胺+阿比特龙+强的松治疗非去势水平进展期前列腺癌随机Ⅱ期研究Slide

2ADT是去势敏感前列腺癌的基础治疗治疗相关的副作用较少，性欲丢失、性功能障碍、超热、骨质疏松症、肌肉衰弱、体重增加ADT联合阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺可以改善进展期去势敏感前列腺癌的生存第一代抗雄激素单药治疗比去势效果差恩杂鲁胺单药在Ⅱ期单臂试验包括进展期去势敏感前列腺癌病人，在25周时92.5%PSA减低80%或最大程度降低。Slide

3阿帕鲁胺是一个二代雄激素信号抑制剂（ASI），能与雄激素结合域结合到目前为止，还没有ASI单药或和阿比特龙联合与去势对进展期前列腺癌治疗评估的临床研究Slide

4我们假设不进行ADT，而以雄激素信号抑制剂替代，能够为进展期去势敏感前列腺癌病人提供高效、低毒治疗方法Slide

5N=128前列腺腺癌有ADT适应症N+不适合局部治疗生化复发PSA≥4ng/mL和PSA倍增时间＜10月或PSA≥20ng/mL睾酮≥230ng/dL无症状或轻微症状PS

0-212个月内未行ADT分层PS评分

0-1

对

2；是否有转移主要研究终点25周时PSA≤2ng/mLSlide

6主要研究终点25周时PSA

≤

0.2

ng/mL的比例次要研究终点25周时PSA下降≥50%和下降≥80%从基线到25周，PSA最大下降25周时，PSA进展率25周时影像学进展睾酮动力学由FACT-P评估生活质量研究人群改良ITT（初始和第二终点）：在25周PSA评估的病人敏感性分析（初始终点）：25周时丢失PSA资料视为失败Slide

7Slide

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11睾酮Slide

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15这是第一个对于没有去势的进展期去势敏感前列腺癌雄激素信号抑制剂的疗效和安全性评估的随机研究研究证实：

ADT+阿比特龙和阿帕鲁胺+阿比特龙对25周时PSA下降到≤0.2ng/mL均有较好的效果；而单药阿帕鲁胺却没有达到预设的终点。从影像学看，PSA下降≥80%和≥50%在各组间无差别三组的毒性谱不同，生活质量相似阿帕鲁胺单药组睾酮水平明显升高，而阿帕鲁胺+阿比特龙组睾酮则明显下降雄激素信号抑制剂替代去势还是一个被探索的领域，进一步研究不仅需要回答这些问题，而且还要确定哪些病人可以从这种新的策略中获益ArandomisedphaseIItrialof177Lu-PSMA-617(Lu-PSMA)theranosticversuscabazitaxelinmetastaticcastrationresistantprostatecancer(mCRPC)progressingafterdocetaxel:Initial

results5500镥177-前列腺特异性膜抗原617对比卡巴他赛治疗转移性去势抵抗、多西他赛失败转移性前列腺癌的一项随机Ⅱ期临床研究初步结果（澳大利亚和新西兰泌尿生殖系统和前列腺癌实验组与澳大利亚前列腺癌基金会）MetastaticCastrationResistantProstateCancer(mCRPC):<br/>HistoryandCurrentStateofthe

Art转移性去势抵抗前列腺癌：一个致死性疾病，需要新的治疗方法来改善其预后延长生存的治疗措施包括多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺、sipuleucel-T和223镭多西他赛耐药的转移性去势抵抗前列腺癌：与米托蒽醌和新的二线抗雄激素治疗相比，卡巴他赛能够延长OS177LU-PSMA(LU-PSMA):可与PSMA结合的标记放射源的小分子可与释放对mCRPC有治疗作用的β射线在mCRPC的非随机试验中证实了有一定的疗效和安全性Ⅱ期研究中，64%的病人PSA下降大于等50%，且毒性较低Aim:todeterminetheactivityandsafety<br

/> ofLu-PSMAvs

cabazitaxelCONSORTDiagramforKeyDetails<br/>in

TheraPSlide

5TheraP

Endpoints主要终点：PSA反应率，从基线水平下降至大于等于50%次要终点：PSA

PFS不良事件Results:patient

characteristicsPrimaryendpoint:PSA

≥50%response

(PSA50-RR)Secondaryendpoint:PSA

PFS

(preliminary)Safety:SelectedAdverseEventsbyWorst

GradeStrengthsand

Limitations优缺点优点第一个LU-PSMA随机临床研究积极的与临床相关的研究使用18F-PDG和68Ga-PSMA筛选病人主要终点目标达到缺点期待进一步随访关键次要终点指标：影像学PFS、生活质量、PFS/OS非双盲研究LU-PSMA 卡巴他赛治疗前撤回知情同意书PSA50-RR意向人群分析PSA50-RR协议分析人群1/99（1%） 16/101（16%）65/99（66%）37/101（37%）差29%

P＜0.000165/98（66%）

37/85（44%）差23%

P=0.0016Clinical

interpretation临床解读新一类高效低毒的放射性药物为选择性高表达PSMA病人提供了一个比卡巴他赛更有效的治疗方法OS改善情况未确定（Ⅲ期相关研究将提供）进一步：可以开展在早期前列腺癌和/或与其他治疗的联合的研究Slide

13多西他赛治疗进展后去势抵抗前列腺癌，给予镥-前列腺特异性膜抗原结合物比卡巴他赛更有效（高PSA50-RR），PSA-PFS也有好的趋势，相关3-4级AE较低镥-前列腺特异性膜抗原结合物为去势抵抗前列腺癌提供了一个新的、有前途的治疗方法。