治疗充血性心力衰竭的药物课件

09抗慢性心衰

治疗充血性心力衰竭的药物

09抗慢性心衰慢性充血性心功能不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）

各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病,

心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌

1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形心室重构

静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药）（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）

(ACEI，AT1拮抗药)（β受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物）CHF的病理生理机制及药物作用环节心肌收缩力↓其他内源性调节心房钠尿肽（ANP）释放↑：排Na+、利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性→缓解心衰前列腺素（PGS）释放↑：PGE2、I2→血管舒张内皮素↑→血管收缩肿瘤坏死因子（TNF-a）↑→高热、恶液质、左室心功能不良、负性肌力作用心肌细胞β1R↓：从70%∼80%→50%GS量↓、Gi量↑、AC酶活性↓→cAMP↓09抗慢性心衰09抗慢性心衰治疗CHF药物的分类1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药卡托普利等血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药：氯沙坦等醛固酮拮抗药：螺内酯2.利尿药噻嗪类等3.受体阻断药卡维地洛等4.强心苷类地高辛等5.扩血管药硝普钠等5.非苷类正性肌力药：米力农等

09抗慢性心衰第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药

肾素-血管紧张素-醛固酮系统09抗慢性心衰效应AT1受体

Ang原AngⅠAngⅡ肾素糜酶醛固酮促生长促心肌肥厚

醛固酮受体螺内酯———缓激肽失活肽NOPGI2

—RAS

激肽系统作用于RAS系统药物主要作用抗血管增殖抗生长ACEIACE++AT1受体拮抗药血管扩张09抗慢性心衰

一、血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

[抗CHF的作用机制]1.降低外周血管阻力降低心脏后负荷

抑制AngI转化酶的活性：AngII生成↓降低儿茶酚胺、加压素缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓2.醛固酮生成↓减轻钠水潴留，降低心脏前负荷3.抑制并逆转心肌肥厚及心室重构4.改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等5.降低交感神经活性09抗慢性心衰ACEI逆转重构肥厚的机制

心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。1、ACEI

AngII

细胞内DNA，RNA含量蛋白质合成促生长作用

2、ACEI

AngII

原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达细胞生长增殖

09抗慢性心衰临床应用治疗CHF不良反应见P22309抗慢性心衰二、AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的AngⅡ；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物：氯沙坦（losartar，科素亚）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）09抗慢性心衰三、醛固酮拮抗药螺内酯

常规治疗基础上加用螺内酯防止左室肥厚时心肌间质纤维化改善血流动力学和临床症状明显降低CHF的病死率。09抗慢性心衰第三节利尿药(Diuretics)

1.EffectsonCHF

①↓血容量

↓前负荷

②血管扩张

↓后负荷（↓血管内Ca2+）2.Clinicaluses：

轻度CHF： 噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米

/螺内酯09抗慢性心衰第四节-Blocker【EffectandMechanism】①拮抗CHF时过高的交感神经活性

（HR

、心肌收缩力

、肾素分泌

、

RAS、

加压素）②上调

受体，抗心律失常③卡维地洛（

carvedilol）兼有阻断α受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的

受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）09抗慢性心衰ClinicalUses:

扩张型心肌病者尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。

注意：

应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。

不能突停。

-Blocker09抗慢性心衰第五节强心苷类

cardiacglycosides

来源:植物：夹竹桃科、玄参科、万年青、羊角拗、铃兰、罗布麻等动物：蟾酥如:紫花洋地黄，毛花洋地黄，毒毛旋花等故又称洋地黄类(digitalis)玄参科百合科万年青

甾核Steroid

不饱和内酯环Lactonering三分子洋地黄毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用强度和时间）ChemicalstructureofDigoxin

苷元aglycone(正性肌力)（C3

、C14)–OH；C17具β构型。否则苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD09抗慢性心衰地高辛(digoxin)洋地黄毒苷(digitoxin)毛花苷C(cedilanide)毒毛花苷K常用制剂来源不同，药理性质基本相似，但有起效快慢、维持长短、口服吸收难易之分09抗慢性心衰体内过程：项目

洋地黄毒苷地高辛毛花苷C

毒毛花苷K

口服吸收率(%)90~10060~8520~302~5蛋白结合率(%)

9725<20肝肠循环(%)277少少代谢转化(%)7020少原型经肾排泄(%)1060~9090~100100半衰期(h)5~7d362312~19给药途径口服口服静脉注射静脉注射起效时间(h)21~210~30min5~10minTmax(h)8~124~81~20.5~2作用完全消失时间(d)2~3周5~74~51~309抗慢性心衰【EffectandMechanisms】对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用地高辛（digoxin）09抗慢性心衰

(1)正性肌力作用（Positiveinotropicaction）:

直接、选择性地加强心脏的收缩力

1.对心脏的作用09抗慢性心衰特点：

①↑心肌纤维缩短速度→心肌收缩敏捷而有力→收缩期↓，舒张期↑

②↓衰竭心脏的耗O2量↑心肌收缩力→耗O2↑↑心肌收缩力→↓心体积→↓心室壁张力→↓耗O2∵强心苷↓耗O2作用>↑耗O2

作用∴心肌耗O2↓③↑衰竭心脏的心输出量

强心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交换↓

Cell内Na+短暂↑

C内Na+

超负荷，失K+

↓ ↓ ↓

影响Na+-Ca2+

交换机制Ca2+超负荷异位节律点

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+内流↑ 迟后去极

Na+

内流↓，Ca2+外流↓ ↓

C内[Ca2+]i↑ 心律失常 ↓

正性肌力治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICR:Calciuminducedcalciumrelease09抗慢性心衰1.对心脏的作用(2)负性频率作用

Negativechronotropicaction：特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：直接和间接改善神经内分泌异常的作用交感N活性迷走N活性

直接间接（反射性）窦弓压力感受器敏感度的变化意义：负性频率→心动周期↑→舒张期↑→心室充盈好，心搏量↑；冠A血液灌注时间↑

→心肌自身供血↑；心肌获充分休息→心功能改善;心脏作功↓，耗O2↓09抗慢性心衰(3)对心肌电生理特性的影响↓窦房结自律性↓房室传导↓心房ERP↑浦肯野纤维自律性，↓ERP

1.对心脏的作用↑迷走神经活性↑K+外流→最大舒张电位↑→自律性↓

↓Ca2+内流→0相上升最大速率与幅度↓↑K+外流→↓

ERP

（治疗房朴时转为房颤的原因）

细胞内K+↓→最大舒张电位↓（少负）→自律性↑；除极速率↓→ERP↓（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）抑制Na+-K+-ATP酶09抗慢性心衰地高辛电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性↓↑传导性↓ERP↓↓地高辛对心肌电生理的作用09抗慢性心衰(4)地高辛对心电图的影响治疗量最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP2相缩短有关。P-R间期延长，说明房室传导↓Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常09抗慢性心衰2.对神经系统及神经内分泌的作用(1)对神经系统作用治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。(2)神经内分泌作用

减低肾素活性抑制RAAS09抗慢性心衰3.对血管及肾脏的作用(1)血管作用：收缩血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感＞其缩血管效应→局部血流↑(2)肾脏作用：心输出量↑→肾血流↑→间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收↑→直接利尿。09抗慢性心衰【临床应用】一、治疗CHF：各型药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加CO

①CO↑→缓解CHF时A供血不足症状

②CO↑→肾血流↑→尿量↑→水钠潴留↓→血容量↓→缓解V淤血症状

③CO↑→收缩末期心室残血量↓→心室舒张末期压力和容积↓→回心血量↑→缓解全身V淤血症状（2）↓心肌耗氧量，改善心脏泵血功能强心苷09抗慢性心衰心肌收缩力↓心输出量↓静脉淤血↑肺循环淤血（左心功能不全）咳嗽、咯血、呼吸困难体循环淤血（右心功能不全）颈V怒张、肝脾肿大、腹水、水肿胃肠道淤血:恶心、呕吐、厌食、腹泻等肾血流量↓血容量↑心脏排空↓

↓静脉压↑水纳潴留↑醛固酮↑强心苷09抗慢性心衰强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.

有房颤伴心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好

3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。【临床应用】强心苷09抗慢性心衰

二、心律失常：

1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→房室结隐匿性传导↑→心室率↓

2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓

3.阵发性室上性心动过速：（现已少用)强心苷【临床应用】房扑房颤fff09抗慢性心衰不良反应与注意事项1.胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别2.CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）3.心脏反应：各种心律失常，危险！！！快速型心律失常：室早、二联律

(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。过缓性心律失常：窦性心动过缓(<60bpm)、房室传导阻滞。09抗慢性心衰

1.纠正低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺O2

2.血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml--停药；

3.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）？

4.注意药物相互作用：

奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍—合用时减少地高辛用量

30-50%。

排钾利尿药：低血钾—

加重毒性，注意补钾；

钙阻滞剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小管分泌—减量50%；

肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。【中毒预防措施】09抗慢性心衰〔中毒救治〕停药！！

①补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；②苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；/抑制迟后除极③利多卡因：室性心动过速和室颤；④阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；⑤地高辛抗体Fab片段：极严重中毒。

抗体Fab每80mg能拮抗1mg地高辛，20min起效，80min效应达高峰09抗慢性心衰给药方法经典给药法：

短时间内达全效量后再用维持量第一步：全效量缓给法2~3天达全效量地高辛

速给法24小时达全效量第二步：维持量

每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loadingdose)的维持量法，可减少中毒发生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。09抗慢性心衰第六节血管扩张药【抗CHF机制】