医学教程 传染病学病毒性肝炎

主讲金玲湘主任医师病毒性肝炎教学目标与要求（一）掌握病毒性肝炎病原的种类及临床表现。（二）熟悉病毒性肝炎的实验室检查、诊断依据及治疗原则。（三）了解病毒性肝炎的流行病学、发病机制、病理解剖、鉴别诊断及预防措施。女，18岁，发热４天后尿黄、皮肤巩膜黄染6天。患者于4天前受凉后发热,体温39℃左右，伴头痛、咽痛、乏力、食欲减退、恶心、上腹部胀痛及右上腹隐痛,曾诊断为“上感”及胃病，予银翘片及胃舒平治疗，5天后热退，精神食欲稍好转，但自觉尿黄，渐呈浓茶样，家人发现其眼黄。病后大便稀，近两日大便呈黄白色，无皮肤搔痒及咳嗽等，无出血倾向。其母HBsAg(+)，无长期服药史。体查：T37℃，P70次/分，BP100/70mmHg，发育营养可，皮肤巩膜明显黄染，未见出血点，蜘蛛痣，全身表浅淋巴结不大，心肺正常，腹软，肝在肋下1.5cm，质软，压痛，表面光滑，脾未及，胆囊区无压痛，肾区无叩痛。化验结果:血常规正常，尿常规：尿胆红素(+)，尿胆原(-)。肝功能：ＴＢ84μmol/L，ＤＢ60μmol/L，ALT＞200u/L，PT13秒。分析

本例最可能的诊断是什么?为确定诊断需作什么检查?本例的治疗原则(包括隔离，饮食，药物)中国乙肝病毒感染现状9.74%in19927.18%in20062008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例病毒性肝炎在我国危害极大

根据2006年全国HBV感染者血清流行病学调查：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带率为7.18%，约0.93亿人，其中慢性乙型肝炎患者约为3000万人，每年死于乙型肝炎相关性肝病者约30万人。

转氨酶升高＝患肝炎＝需要隔离？？概述肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。其病因复杂多样：病毒性肝炎酒精性肝病脂肪肝；临床十分常见药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等病毒性肝炎的分类EB病毒（EBV）巨细胞病毒（CMV）单纯疱疹病毒（HSV）风疹病毒(RV)SARS冠状病毒黄热病毒（YFV）其肝炎是全身感染的一部分能引起肝功能损害的病毒有很多：它们均非嗜肝病毒所致肝损害为继发性病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。目前已知的嗜肝病毒有五种：

HAV（甲，hepatitisA）、HBV（乙,hepatitisB）、HCV（丙，hepatitisC）、

HDV（丁,hepatitisD）和HEV（戊,hepatitisE）。非甲~戊型肝炎（未定型，8%）庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）输血传播病毒（transfusiontransmittedvirus,TTV）sen病毒

？第一部分：病毒性肝炎病原、流行病学和临床特点一、甲型病毒性肝炎

(hepatitisA)甲肝●HAV为单股正链RNA病毒，归类于微小RNA病毒科嗜肝RNA病毒属，只有HAV一个种●病毒形态：1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次在急性肝炎病人的粪便中观察到该病毒。1987年获得HAV全长核苷酸序列病毒直径27~32nm，无囊膜，为正20面体球形颗粒（实心颗粒——有传染性，完整的HAV；空心颗粒——无传染性，不含RNA，有抗原性）（一）病原学（电镜下）甲肝HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活HAV传染性高于HEV，发病有家庭聚集现象80℃加热5min、紫外线1min、余氯15min、甲醛5分钟可使病毒灭活●抵抗力：●病毒分型和抗原抗体系统：HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标（8-12周）抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志●病毒的基因型：

HAV基因组单股正链的RNA，

7478个核苷酸三个编码区：P1（结构蛋白）、

P2、P3（非结构蛋白）

7个基因型：Ⅰ（我国）ⅡⅢⅦ----人类

ⅣⅤⅥ----猿猴甲肝（二）流行病学甲肝的流行与居住条件、卫生习惯和教育程度有关（人群感染率约80%）●传染源：主要为急性患者和隐性感染者（1：10-20）自潜伏期末至发病后1-2周传染性强（粪便中HAV浓度最高）急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强发病后3～4周，基本无传染性许多灵长类动物对HAV易感----传染源意义不大（发病前后2周）甲肝●传播途径：粪—口途径：粪便排出病毒，经口摄入而感染散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起（1988年上海甲肝大流行，4个月，31万例）●易感人群及免疫力好发于儿童与青少年，现有感染年龄后移的趋向感染后免疫力持久我国40岁以上成人80%以上抗HAV-IgG阳性6个月以内婴儿母亲抗体甲肝（三）发病机理以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。目前观点：HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。早期----细胞免疫，后期有体液免疫参与经口肠道肝细胞胆道

第一次病毒血症

1周第二次病毒血症

2周甲肝（四）临床特点1.潜伏期：2～6周(4周）2.流行季节●各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性。●甲肝暴发流行多见与秋冬季节或雨水多、洪水泛滥的季节。3.临床特点●HAV隐性感染多于显性感染，●临床病例无黄疸型多于黄疸型，急性感染●甲肝预后良好甲肝（五）预后●无慢性化倾向●无演化成肝癌的危险●发生肝衰竭者罕见二、乙型病毒性肝炎（hepatitisBvirus)

乙肝（一）病原学HBV属嗜肝DNA病毒科（hepadnavirus)、正类嗜肝DNA病毒属土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）HBV：1965年blumberg

澳大利亚抗原1967年krugman

与肝炎有关，肝炎相关抗原

1972年WHO乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)1970年电镜下发现HBV完整颗粒（Dane颗粒）1979年Galibert测定其全基因序列

1.HBV形态结构大球形颗粒（Dane颗粒）（最少）小球形颗粒，直径22nm（最多）管形颗粒22×40～400nm后两种颗粒由HBsAg组成，无传染性。“空心汤团”Dane颗粒（完整的病毒）形态（包膜和核心----病毒复制的主体）HBsAgHBcAgHBVDNA（环状双股）DNAP（DNA聚合酶）（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）HBV基因组----HBV-DNA，不完全的环状双链DNA组成（长链----负链，3200个bp

短链----正链，长度相当于正链的

50-80%，可变）：HBV基因组有4个开放读码框（openreadingframeORF)：S区、C区、P区和X区（负链上）。

S区:前S1、前S2和S三个编码区

（前S蛋白决定HBV的嗜肝性）

大分子蛋白：Pre-S1蛋白，Pre-S2蛋白和HBsAg

中分子蛋白：Pre-S2蛋白和HBsAg

小分子蛋白：HBsAg

C区分：前C区----HBeAg；C区----HBcAg

(第1896位核苷酸最常见的变异位点）P区----参与病毒的复制（功能蛋白，DNAP）X区----X蛋白，有反式激活作用（HBV，其他病毒和细胞的多种调控基因，如肝癌的发生，HBV/HIV的复制等）HBV基因组易突变，主要发生在前基因组mRNA反转录为负链DNA的过程中。9种基因型（A型美国和北欧；B和C型，远东和亚洲，D型世界各地，主要地中海地区；E型非洲）。

2.HBV基因组结构及编码蛋白pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb乙肝pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAg（1896位核苷酸，最常变异的位点）CHBcAgPDNAPXHBxAg编码HBsAgpre-S2pre-S1HBV基因突变：有意义的突变：（1）S基因突变：HBsAg(-)乙肝a抗原决定族aa145R变异株，对疫苗有一定影响，pre-S起始密码子变异造成M蛋白缺失可能造成疾病加重有关。（2）前C区及C区启动子变异：1896位点是最常见的变异点，基本核心启动子（BCP）变异可使病毒前基因组RNA转录增强，病毒复制能力增加。（3)P区突变：在核苷类药物抗病毒治疗中，P区突变与耐药有关，YMDD突变为YVDD（rtM204V）和YIDD（rtM204I）甲硫氨酸密码子缬氨酸异亮氨酸影响血清学指标，疫苗接种失败肝炎慢性化抗病毒治疗耐药重型肝炎和肝细胞癌有关

乙肝3.HBV血清标志物及其临床意义（抗原抗体系统）（1）HBsAg-抗-HBs●首先出现时间：HBV感染后最早1～2个周，最迟11~12周（潜伏期）●持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性HBsAg曾用名：HA、澳抗●HBsAg有抗原性而无传染性HBVS基因整合肝细胞DNA持续表达“空心汤团”HBsAg乙肝●HBsAg

的亚型adradwayrayw长江以北长江以南新疆、西藏、内蒙等（HBsAg抗原性复杂共同的抗原决定簇“a”和至少两个亚型的决定簇“d/y”和”w/r”10个亚型）乙肝抗-HBs●出现时间：急性感染后期或HBsAg消失后（6-12个月内上升达高峰，持续多年，滴度可下降）（窗口期：HBsAg

消失后，抗-HBs

尚未出现，但可检出抗-HBc、抗-HBe

）●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）（少数始终没有）●其出现标志着HBV感染进入恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。●抗-HBs

对相同HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。（2）PreS1和抗PreS1：PreS1紧接在HBsAg后出现，持续阳性提示感染慢性化，是HBV存在和复制的标志。抗PreS1被认为是一种保护性抗体。（3）PreS2和抗PreS2：PreS2是HBV复制的一个指标。抗PreS2是一种保护性抗体，急性感染恢复早期出现，是乙肝疫苗效果观察的指标。以上在临床上不作为常规检测项目。乙肝（4）HBeAg-抗-HBeHBeAg是HBcAg的降解产物HBVC基因前C区C区前C/C蛋白HBeAgHBcAg（血液：Dane颗粒；组织：肝细胞核内）表达切割、加工分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中乙肝●HBeAg是病毒复制和传染性的标志HBeAg出现时间略迟于HBsAg，持续存在预示感染趋向慢性，患者为高感染低应答期（免疫耐受）血清HBeAg阳性者中，HBVDNA阳性率为92%左右乙肝抗-HBe●出现时间：随着HBeAg的消失而出现（血清转换seroconversion）（每年约15%）免疫耐受为免疫激活●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗-HBe阳性者中，16.3%～30%左右HBVDNA仍阳性可能与前C基因变异有关

易加重病情、易演变为肝硬化α-干扰素疗效亦较差（5）HBcAg乙肝●HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中，到血液中即被降解为HBeAg。一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc，出现于HBsAg出现后的3~5周（6）抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志，最早的抗体，第1周出现，多在6个月内消失。抗HBc-IgG：凡“有过”HBV感染者均可阳性，出现较迟，可多年甚至终身。HBcAg的免疫原性最强持续时间：6～18个月可终身阳性（6）HBVDNA是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、PCR法。血液中存在于Dane颗粒中。判断病毒复制程度、传染性大小和抗病毒药物的疗效。（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶，在乙肝的核心部位。也是直接反应病毒复制、传染性高低的指标之一。不是常规检测项目。乙肝（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。

乙肝●介绍三个概念：①“两对半”②血清抗原—抗体转换率：HBeAg抗-HBe

③“转阴”常用指标：血清HBeAg抗原—抗体转换率

HBVDNA阴转率乙肝4.HBV感染的常用研究模型●HBV人工培养尚未成功●HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩●HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞●转基因动物：转基因鼠●其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型HBV的抵抗力：强能耐受热、低温、干燥、紫外线和一般浓度的消毒剂

0.2%新吉尔灭,0.5%过氧乙酸敏感乙肝（二）流行病学1.传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者2.传播途径：水平传播最主要途径是注射或破损的皮肤和粘膜接触含HBV的血液、体液及分泌物性传播：不少见。密切接触：有可能饮食传播：可能性较小。乙肝垂直传播（母婴传播）主要途径：围生期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触宫内感染：经胎盘及生殖细胞传播：有可能(5%)医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格垂直传播是我国HBV感染的主要模式正确认识乙肝传播途径日常工作或生活接触，如同一办公室工作（包括公用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和公共厕所等无血液暴露接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播未被证实。慢性乙型肝炎防治指南2005，中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会血液和血液制品母婴破损的皮肤和粘膜性接触主要传播途径——乙肝3.易感人群：抗-HBs阴性者高危人群（1）感染者年龄高峰：低发病区：20～40岁高发病区：婴幼儿（2）男女感染率相近，但发病者男多于女（3）感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。（5）流行特征：地区差异、性别差异、无明显季节、以散发为主、有家族聚集现象。乙肝（三）发病机理1.HBV进入肝细胞的过程：肝细胞PHSA受体（聚合人血清白蛋白受体，polyhumanserumalbumin

receoter)HBVPHSA？前S1蛋白？或前S2蛋白？cccDNA乙型肝炎病毒的复制过程乙肝2.HBV在体内的复制过程是一个逆转录过程HBVDNAcccDNA（共价闭合环状DNA）前基因组mRNA3.HBV损伤肝细胞的机理以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞致病性三类淋巴细胞参与NK细胞：不需致敏CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg抗体依赖性淋巴细胞（ADCC）抗-LSP（肝细胞膜特异性脂蛋白）抗-LMP（肝细胞膜抗原）自身免疫负链DNA正链DNAHBVDNAHBV肝细胞病变与肝细胞内的HBV数量无明显相关，而取决于机体的免疫反应，导致临床表现的不同：1、无症状携带者：免疫耐受状态（婴幼儿）（年龄、遗传）2、急性肝炎或成年感染HBV者：免疫正常者3、慢性肝炎：免疫低下、不完全耐受、自身免疫反应、HBV基因突变等（机制不清，与遗传、HBV基因型、机体的免疫等）4、重型肝炎：机体超敏反应肝外损伤：HBV免疫复合物引起。血清病样（关节痛、皮疹）、慢性肾炎等HBV与HCC关系密切影响自然病程的因素：感染的年龄；病毒因素（基因型病毒变异病毒的复制水平等）；宿主因素（性别年龄免疫状态）；其他（重叠感染是否嗜酒等）（复杂和多变）慢性乙肝病毒感染的自然史急性HBV感染慢性携带者康复30~50年慢性乙肝稳定进展肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson.LabInvest,1994,andfromEASLConsensusStatement.JHepato,2003,39(S1):S3-25失代偿肝硬化(死亡）5年12~25%5年20~23%新生儿时期>90%成年时90~95%5年6~15％值得思考的几个问题1、乙肝病毒是如何进入肝细胞内？受体2、乙肝慢性化的发病机制？免疫耐受与大量HBeAg有关，后者是一种可溶性抗原，免疫系统未发育成熟，不发生免疫应答；免疫抑制；遗传等。3、肝硬化，HCC的发生发展？X蛋白C区变异遗传等，原癌基因如Nras激活，抑癌基因的突变如P53基因等、乙肝（四）临床特点1.潜伏期：1～6个月，平均3个月

2.临床类型:急性乙型肝炎慢性乙型肝炎病毒感染慢性HBV携带者慢性乙型肝炎乙肝肝硬化隐匿性乙肝

乙肝●慢性HBsAg携带者：无临床症状，HBeAg亦可阳性。部分肝组织有病理变化。（五）预后●围生期和婴幼儿期感染：分别近90%和65%转为慢性●成年人感染：90%以上可痊愈，10%左右转为慢性慢性乙肝肝硬化肝癌10%10%“三部曲”（六）预防乙型肝炎疫苗：易感者均可接种，新生儿普种，高危人群接种，食品加工等

0—1----6方法被动免疫：HBIG，3个月（保护期）三、丙型病毒性肝炎HepatitisCvirus,HCV)丙型病毒性肝炎丙肝丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型（一）病原学HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”

1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCVRNAHCV为单股正链RNA病毒，归黄病毒科丙型肝炎病毒属丙肝1.HCV形态特征

血清中病毒含量少，直到1991年阿部贤治才在免疫电镜下观察到HCV颗粒。病毒直径30～60nm，球形，与黄病毒相似2.HCV基因组结构HCVRNA全长约10kb含三个编码区核心蛋白区(C区)非结构蛋白区(N区)包膜蛋白区(E区)核心蛋白“C”基质蛋白“M”外膜蛋白“M”（高度保守）（易突变，抗原随之改变，逃避免疫）HCV基因组编码区核蛋白（C）区包膜蛋白（E）区P7蛋白区非结构（NS）区

分为NS2、NS3、NS4、NS5等区NS4和NS5都可分出A、B两区。非编码区5′端非编码区（5’NCR）3

′端非编码区（3’NCR）图HCV基因组结构图HCV基因组有显著的异质性：准种特性。HCV基因型：6个我国主要为1b丙肝3.抗-HCV目前尚无法检测HCV的抗原成份。抗-HCV为非保护性抗体，IgM型在发病后即可测到（1-3月）；持续阳性为病毒持续复制，易转为慢性。IgG型过去感染过HCV。HCVRNA：第1周。RT-PCR法。是病毒感染和复制的直接指标。定量HCVRNA可了解病毒复制程度、抗病毒治疗的选择和疗效评估。基因分型：不是常规检测。准种（quasispecies）准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。HCV为单股正链RNA病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种。Simmonds命名系统根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型HCV分为1～6型1、2、3型可再分亚型即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。1994年第二届国际HCV及其相关病毒学术会议4、抵抗力：

较弱，煮沸、紫外线有用有机溶剂敏感：10%氯仿

（二）流行病学丙肝1.传染源：主要为急、慢性丙肝患者和无症状HCV携带者2.传播途径：主要通过血液及血制品传播：输血*（占输血后肝炎70%）

血透、注射、针刺等（高危人群）其他：性传播、垂直传播（10%）、密切生活接触3.易感人群：人群普遍易感。

丙肝（三）发病机理与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主；HCV直接杀伤作用；自身免疫；细胞凋亡（四）临床特点潜伏期：2周～6月，平均40天特点①隐性感染者及慢性无症状HCV携带者多见②急性丙肝较少见③慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿，临床症状及ALT升高水平较乙肝轻。“哑巴肝炎”

丙肝（五）预后HCV感染极易转为慢性HCV感染慢性化率为40%～50%，有报道高达87.5%30%～50%的慢性HCV感染者发展为肝硬化HCV感染者肝癌发生率也明显高于乙肝原因：1、HCV的高度变异性（RNA聚合酶无校正功能，机体的免疫压力）

2、HCV肝外细胞的泛嗜性，特别是外周血单核细胞

3、HCV血中滴度低，抗原性弱四、丁型病毒性肝炎HepatitisDvirus,HDV丁型病毒性肝炎丁肝（一）病原学1977年发现δ因子。1983年命名为HDV，为单股环状闭合负链RNA病毒。HDV为缺陷病毒，必须依赖HBV和其他嗜肝DNA病毒才能复制、表达抗原及引起肝损害。（核内的HDV除外），血中的HDV被HBsAg包被。1.HDV形态：直径：35～37nm表面包裹HBsAg核心为HDVRNA和HDAg

HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）

δ病毒属（Deltavirus）的成员。图HDV示意图及电镜图丁肝2.HDAg和抗-HDV：只有一个血清型HDAg是HDV感染的标志。血清和肝组织中HDVRNA（+）是诊断HDV感染最直接的依据。抗HDV-IgM：是HDV早期感染标志抗HDV-IgG：是HDV既往感染的标志慢性HDV感染时，两种抗体可长期共存，不是保护性抗体丁肝（二）流行病学1.传染源：急、慢性丁肝病人及慢性HBV/HDV

携带者。2.传播途径：同HBV

我国似以密切接触传播为主。3.易感人群：普遍易感同时感染（co-infection）：原未受HBV感染的人群，与急乙肝相似，双峰型ALT

，预后良好。重叠感染（super-infection）：已受HBV感染的人群，病情较重，大多慢性发展，部分发展为重型肝炎多数是HBV感染后再重叠感染HDV也可同时感染HBV/HDV黑猩猩和美洲土泼鼠易感丁肝（三）发病机理可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反应介导（四）临床表现及预后HBV感染者同时或重叠感染HDV后易加重病情易慢性化易演变为肝硬化易发展为肝癌五、戊型病毒性肝炎HepatitisEvirus,HEV戊肝戊型病毒性肝炎●

戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎●1983年免疫电镜在粪便HEV颗粒，单股线状正链

RNA病毒，

现暂归类于嵌杯病毒科。●

其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类似，不转为慢性。●

抗-HEV：抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值（3个月）抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在（6-12个月），可用于流行病学调查HEVRNA：发病早期在粪便和血液中，持续时间不长。RT-PCR法。图HEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列

HEVHEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径27～34nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体。HEV基因组单股正链RNA：全长7.5kb结构区非结构区有3个部分重叠的ORFORF-1→编码非结构蛋白ORF-2→编码核壳蛋白ORF-3→编码部分核壳蛋白图HEV三个部分重叠的开放读码框戊肝●临床特点①HEV体外抵抗力及传染性较HAV低，发病无家庭集聚现象；

暴发流行较多见②急性黄疸型感染的发生率高于甲肝，且黄疸较深；③临床症状及肝损害程度较甲肝重；病程较长。④老年人及孕妇感染后易发展为重型肝炎，病死率高。五型肝炎病毒简要对照

HAVHBVHCVHDVHEV基因组RNADNARNARNARNA传播途径消化道血液/体液血液/体液血液/体液消化道慢性化否否是是是否血清学抗HAV-IgMHBVM抗-HCVHDAg

抗HEV-IgM

检测抗HAV-IgG

抗HDV-IgM

抗HDV-IgG庚型肝炎病毒hepatitisGvirus/GBvirus,HGV/GBV-C

1996Linnen

美国输血后肝炎病人分离到HGVJMed西非肝炎病人GBV

单股正链RNA属黄病毒科（与HCV小于30%）主要在淋巴细胞内复制，多数感染无肝损害，是否引起病毒性肝炎，尚无定论主要经肠外途径传播

RT-PCTRHGV/GBV-CRVA（+）现症感染抗HGV/GBV-C与HGV/GBV-CRNA无相关性提示过去感染（抗原性弱）

输血传播病毒(Transfusiontransmittedvirus,TTV)

1997输血后肝炎TTV

单链环状的DNATTV家族：类似TTV的细小病毒，同源性低传播途径：胃肠外多数感染无肝损害，是否引起病毒性肝炎，尚无定论

PCR方法诊断第二部分病毒性肝炎的病理特点及临床表现病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准急性肝炎急性无黄疸型急性黄疸型慢性肝炎炎症分级（G)纤维化分期（S)重型肝炎（肝衰竭）急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期淤胆型肝炎肝炎肝硬化活动性和静止性慢性无症状携带者（chronicasymptomaticcarrier,AsC)诊断格式举例：（临床分型和病原学分型相结合，肝组织病理学检查结果附后）病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），急性无黄疸型（或急性黄疸型）病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠感染），慢性（中度），G2S3病毒性肝炎，丙型，慢性重型，腹水型，中期急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定一、急性病毒性肝炎（一）急性病毒性肝炎的病理特点

急性黄疸型与急性无黄疸型肝炎病理表现基本相同，但后者相对较轻。病理特点：

肝细胞坏死不严重，以肝细胞水肿、气球样变和嗜酸性变性为特点，可有点状坏死和灶性坏死。

黄疸型者可有毛细胆管扩张或含胆栓。网状支架和胆小管结构正常。汇管区：甲和戊肝较多浆细胞；乙肝炎症不明显；丙肝滤泡样淋巴细胞聚集和较明显脂肪变性。急性肝炎如碎屑状坏死，极有可能转为慢性。图1汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。图2肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。图3腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。图4终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。急性肝炎急性肝炎组织观A：肝细胞嗜酸性变B：Kupffer细胞（二）急性病毒性肝炎的临床表现病原体：HAV和HEV多见（发热、黄疸亦多见）

HBV、HCV和HDV较少见急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程2～4个月急性肝炎1.急性黄疸型肝炎（acuteicterichepatitis）特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期急黄肝各期主要表现(1)黄疸前期发热及上感样症状：热程多<1周乏力：全身疲乏、四肢无力消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐、腹胀、肝区痛等少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现体征多不明显后期ALT开始升高（数天～21天，平均7天）急黄肝(2)黄疸期发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染黄疸加深，消化道症状减轻肝脏炎性表现达顶峰：ALT,黄疸，部分有肝脾肿大、肝区叩痛(3)恢复期（2～6周，平均3周）（2～16周，平均1个月）肝炎后高胆红素血症鲁米那治疗有效图急黄肝(2)黄疸期发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染黄疸加深，消化道症状减轻肝脏炎性表现达顶峰：ALT,黄疸，部分有肝脾肿大、肝区叩痛(3)恢复期（2～6周，平均3周）（12～16周，平均1个月）肝炎后高胆红素血症鲁米那治疗有效图2.急性无黄疸型肝炎临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点：●整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；●

临床症状、体征及肝功能损害程度较轻；

易被忽视；恢复较快，病程约3个月内二、慢性病毒性肝炎定义：急性肝炎病程超过半年；症状迁延或反复发作病程超过6个月。或原有乙、丙、丁型肝炎或HBsAg携带史（3~6个月以上）而因同一病原再次出现肝炎症状提征及肝功能异常者。发病日期不明或虽无肝炎病史，但组织病理学或临床表现实验室影像学综合分析符合慢性肝炎表现者。病原体：主要见于HBV、HCV和HDV感染尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据★许多病人以慢性肝炎为首发表现复习：HBV、HCV慢性化比例慢性肝炎（一）病理特点轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏死为特点，有明显的纤维组织增生或间隔形成气球样变ballooningdegeneration嗜酸性小体eosinophilicbody单细胞坏死signalnecrosis点状坏死spottynecrosis灶状坏死focalnecrosis碎屑状坏死piecemealnecrosis,PN桥接坏死bridgingnecrosis,BN融合坏死confluentnecrosis慢性肝炎

慢性肝炎病变的分级、分期：

炎症活动度的分级（G）和纤维化程度的分期（S）

慢性肝炎分级、分期标准：

炎症活动度（G）纤维化程度（S）

级汇管区及周围小叶期纤维化程度

0

无炎症无炎症0无

1汇管区炎症变性及少数1汇管区纤维化扩大、局限窦周点灶状坏死及小叶内纤维化

2轻度PN变性、点灶状坏2汇管区周围纤维化，纤维间隔死或嗜酸性小体形成，小叶结构保留

3中度PN变性、融合坏死3纤维间隔伴小叶结构紊乱，或见BN无肝硬化

4重度PNBN范围广，4早期肝硬化

多小叶坏死

病理诊断与临床分型的关系：轻度慢性肝炎：G1~2级，S0~2期中度慢性肝炎：G3级，S1~3期中度慢性肝炎：G4级，S2~4期慢性肝炎A：门管区B：肝小叶慢性肝炎(轻度)慢性肝炎（二）慢性病毒性肝炎的临床表现活动期主要表现为：●乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；●纳差、腹胀、面色灰暗；慢性肝病面容●病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；●可有肝脾肿大；●少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；●化验：ALT反复轻～中度升高，球蛋白持续升高，严重者白蛋白减少（可分为轻、中、重度）轻度者表现可不典型

慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标项目轻中重ALT和/或AST（IU/L）≤正常3倍＞正常3倍＞正常3倍

胆红素Bilμmol/L≤正常2倍

＞正常2倍

~＜正常3倍＞正常5倍

白蛋白（A）（g/L）≥35＜35，＞32≤32A/G≥1.41.4~1.0≤1.0Γ-球蛋白≤21%21~26≥26凝血酶原活动度（PTA）＞70%70~60＜60~＞40胆碱脂酶（CHE）（U/L）＞5400≤5400~＞2500≤2500重型肝炎：血清胆红素＞正常10倍，凝血酶原活动度＜40慢性肝炎

三、淤胆型肝炎(cholestaticviralhepatitis)（一）病理特点：

炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微，有明显毛细胆管扩张、胆汁淤积和胆栓形成。（二）临床表现病原体：可见于各型肝炎病毒感染●起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；持续3周以上或数月●胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；●化验：ALT轻度升高（中、后期可正常），TB显著升高，以结合胆红素为主；GGT、ALP及胆汁酸、胆固醇明显升高。PTA＞60%。大多预后好，慢性肝病基础上则预后较差临床特点

亦称毛细胆管炎型肝炎。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但症状轻。慢性淤胆型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上发生。

四、重型病毒性肝炎

（肝衰竭）

占0.2%~0.5%，病死率高。病因及诱因复杂:重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等。表现一系列肝衰竭症候群：极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状;

有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长,PTA<40％;

黄疸进行性加深，每天TB上升≥17.1

mol/L;

可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等;

可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小;

胆酶分离，血氨升高。

重肝（一）病理特点：重型肝炎的病理改变以大块状或亚大块状（坏死肝细胞占2/3以上）肝坏死为特征。急性重肝：主要为大块状肝坏死，肝细胞再生不明显，无纤维组织增生。（红色肝萎缩或黄色肝萎缩）亚急性重肝和慢重肝：主要为亚大块状肝坏死（坏死面积小于1/2），可有肝细胞再生，再生结节，纤维组织增生，淤胆明显。慢重肝大部分尚见桥接及碎屑状坏死。图急性重型肝炎1.坏死带扩大，形成V－P间的桥联坏死。2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织

12图亚急性重症肝炎（肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症）图慢性重型肝炎（坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体）重肝（二）临床表现●三类重型肝炎临床表现类似，但发展速度和病程不同。●急重肝：来势迅猛，病情凶险，病死者自然病程多在2周以内。●亚重肝：进展较慢，自然病程多在数周～数月。●慢重肝：进展速度与亚重肝相似，但病程更长，且有反复波动趋势，常迁延数月。重肝1.重型肝炎的临床特征性表现①极度乏力；②消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐及顽固呃逆；③黄疸迅速进行性加深；（每天上升17.1mol/L或大于正常值10倍）④出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；⑤腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征；⑥可出现肝性脑病表现；⑦肝浊音界缩小；扑翼样震颤及病理反射⑧酶—胆分离；⑨凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度<40%。胆酶分离：重型肝炎患者出现ALT快速下降，胆红素不断升高，提示肝细胞大量坏死肝衰竭的定义肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。肝衰竭的病因我国：主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)，其次是药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等)。欧美国家：药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝损害常导致慢性肝衰竭『2I。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）：又称暴发型肝炎（fulminanthepatitis）

特征:发病多有诱因。起病急，发病2周内出现Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。本型病死率高，病程不超过三周。根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可分为四类：亚急性肝衰竭（subacuteliverfailure,SALF）:

又称亚急性肝坏死。起病较急，发病15d～26周内出现肝衰竭症候群。脑病型:首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者。腹水型:首先出现腹水及相关症候者。晚期可有难治性并发症:脑水肿，消化道大出血，严重感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调，肝肾综合征。白细胞升高，Hb下降，低胆固醇，低胆碱酯酶。本型病程较长，常超过3周至数月。容易转化为慢性肝炎或肝硬化。慢加急性（亚急性）肝衰竭（acute-on-chronicliverfailure,ACLF）：是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。慢性肝衰竭（chronicliverfailure,CLF）：是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。分期：根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰竭分为早期、中期和晚期。早期：①极度乏力，明显厌食、腹胀等严重消化道症状；②黄疸进行性加深（TB≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L）；③有出血倾向，30％＜PTA≤40％；④未出现肝性脑病或明显腹水。中期：肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者：①出现Ⅱ度以下肝性脑病和/或明显腹水；②出血倾向明显（出血点或瘀斑），且20％＜PTA≤30％。晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者：①有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等；②出现Ⅲ度以上肝性脑病；③有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），

PTA≤20％。（一）黄疸(jundice)：以肝细胞性黄疸为主肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。2.重型肝炎的常见并发症：㈡肝性脑病（hepaticenciphalopathy,HE)定义：严重肝病引起的以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合症，其主要表现是意识障碍行为失常和昏迷。常见诱因:上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等。发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果。血氨及其它毒性物质的潴积氨基酸比例失调:AAA：苯丙、酪、色

BCAA：缬、亮、异亮假性神经递质假说γ-氨基丁酸（GABA)/苯二氮卓（BZ）：抑制性神经递质肝性脑病临床分期

分期意识障碍神经体征脑电图

Ⅰ期行为改变:抑郁或欣快扑翼震颤（-）正常行为改变:无意识动作病理反射（-）睡眠改变：昼夜倒错正常反射（+）

Ⅱ期定向力障碍扑翼震颤（+）δ波或三相波嗜睡病理反射（-）书写僚草腱反射亢进肌张力增高

Ⅲ期昏睡,狂潮扑翼震颤（+）δ波或三相波腱反射亢进病理反射（+）肌张力增高

Ⅳ期昏迷扑翼震颤（-）极慢的δ波阵发性抽动正常反射(-)

病例反射(-/+)㈢上消化道出血

(uppergastrointestinalhemorrhage)

肝脏合成凝血因子减少骨髓造血系统受到抑制DIC及继发性纤溶胃黏膜广泛的糜烂和溃疡门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂㈣肝肾综合征（hepatorenalsyndrome,HRS)

是指发生在严重肝病基础上的肾衰竭表现自发性少尿或无尿，氮质血症和血肌酐升高，稀释性低钠血症，低血钠。功能性肾衰肾血管痉挛肾内血液分流诱因有消化管出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等㈤肝肺综合征（hepatopulmonarysyndrome，HPS）

慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征。原因：肺内毛细管扩张，影响气体交换功能。㈥腹水

醛固酮分泌过多导致钠潴留利钠激素的减少导致钠潴留门脉高压低蛋白血症肝硬化结节压迫血窦，使肝淋巴液生成增多㈦继发感染

机体免疫力减退中性粒细胞功能异常血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下侵入性诊疗操作的增加肠道微生态失调重肝3.重肝的预后总病死率仍在30%～50%出现肝肾综合征或Ⅲ期以上肝性脑病者，病死率在90%以上。五肝炎肝硬化

活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症纤维间隔内炎症假小叶周围碎屑坏死再生结节内炎症病变静止性肝硬化假小叶周围边界清楚间隔内炎症细胞少结节内炎症轻肝硬化患者的child-pugh分级标准临床或生化指标分数123肝性脑病（级）无1~23~4腹水无轻度中重度总胆红素（μmol/L）

≤

3434~51＞

51白蛋白（g/L）≥3528~35≤28凝血酶原时间延长（秒）1~34~6＞6总分：A级≤6分；B级7~9分；C级≥10分代偿性肝硬化：早期肝硬化，＞PTA60%，可有门脉高压失代偿性肝硬化：中晚期肝硬化图肝硬化（大体照片）图肝硬化（大体照片小视野）图肝硬化（染色后低倍镜照片）肝炎肝纤维化图无肝硬化时的纤维间隔图汇管区纤维化（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。）未达到肝硬化的诊断标准，但肝纤维化表现明显者小儿病毒性肝炎黄疸多见，甲型为主—急性；乙型—慢性，携带者消化道和呼吸道症状明显肝脾大多见病程较短，恢复快。婴儿急性重型肝炎多见老年病毒性肝炎慢性较急性多，但急性—戊型多见，黄疸为主黄疸深，持续时间长，易发生淤胆，重型多见，预后相对差妊娠期合并肝炎病情相对较重，重型多见，尤其在妊娠后期易并发产后大出血病死率高第三部分实验室检查一、血常规急性肝炎：WBC正常或稍低，淋巴细胞相对

重型肝炎：WBC可升高，RBC下降慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT、RBC均可减少。“三少”二、肝功能检查1.血清酶测定（1）丙氨酸转氨酶（ALT/GPT）：最常用的指标●分布：肝>肾>心>肌肉（胆酶分离）●血清ALT升高程度与肝损伤程度不平行●意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助（2）天冬氨酸转氨酶（AST/GOT）●AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重

ALT胞浆内（特异性好）；AST线粒体内

AST持续增高有慢性的可能（3）GGT和ALP(AKP)●两者均是反应胆汁淤积的指标GGT肝细胞膜结合

ALP肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中2.胆红素测定（1）血清胆红素●血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度（正相关）●直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质有一定帮助（2）尿二胆●尿胆红素：均为结合胆红素●尿胆素元：急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道梗阻时，尿胆元可阴性3.甲胎蛋白（AFP）●急性肝炎：一般不升高●慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低●重型肝炎：可升高

预后较好？●诊断PHC：>500ng/ml，4周以上

200～500ng/ml，8周以上4.白蛋白、球蛋白●白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能●球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助●白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标5.凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（PTA）★PT和PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度VitK依赖性凝血因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ主要由肝脏合成的凝血因子：Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅦ因子半衰期最短PT主要检测外源性凝血系统中Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等活性●正常值：PT12～16秒PTA＝303PT—8.7

×100%（80%～100%）PTA<20%时可自发性出血，<10%时预后恶劣淤胆维生素K纠正试验三、其他检测指标：1）血氨：肝衰竭时可升高2）血糖：重型肝炎可降低3）血浆胆固醇、胆碱脂酶：肝功能严重损伤时降低，越低预后越差四、肝纤维化指标：Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原、层连蛋白、透明质酸和辅氨酰羟化酶等五、病毒感染血清标志物的临床检测及意义★（一）甲肝病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展●ELISA法检测抗HAV-IgM是目前早期诊断急性甲肝最可靠、最敏感、应用最广的方法。（病后数天~3-6月）●抗HAV-IgG检测：主要用于人群感染率的调查，双份血清4倍以上升高也可诊断甲肝（2-3月达高峰，数年或终身）（二）乙肝1.“两对半”的意义判定有无传染性？●HBsAg：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并不能肯定有传染性。（感染2周后）●抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。●HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，但阴性者不能否定有病毒复制。（晚于HBsAg）●抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合HBVDAN检测。●抗HBc-IgM（＋）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者病毒复制活跃。（第1周~6个月）假阳性●抗HBc-IgG（＋）：凡有过HBV感染者均可阳性，单凭此不能判断目前HBV的感染状态。2.HBVDNA阳性——是病毒感染的直接证据阴性——提示病毒复制水平低或已清除“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe

抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe

抗-HBc

＋

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＋

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＋

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＋

＋大三阳小三阳HBeAg（＋）慢性乙型肝炎－－大三阳HBeAg（－）慢性乙型肝炎－－小三阳“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe

抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe

抗-HBc

＋

＋

＋