无菌制剂 注 射 剂

第四篇无菌制剂一、无菌技术基本概念灭菌（sterilization）：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的过程。无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。－状态防腐（antisepsis）；消毒（disinfection）灭菌法（thetechniqueofsterilization）－灭菌制剂无菌操作法（aseptictechnique）－无菌制剂无菌制剂注射用制剂－－注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂－－滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等；植入型制剂－－植入片等；创面用制剂－－溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；手术用制剂－－止血海绵剂和骨蜡等一无菌技术1．物理灭菌法（包括：干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌和过滤灭菌法）；2．化学灭菌法（包括：气体灭菌法和化学药剂杀菌法）；3．无菌操作法。已考过A型题，注意X型题1、物理灭菌技术（1）干热灭菌法①火焰灭菌法：适合于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌②干热空气灭菌法：适用于耐高温的玻璃和金属制品；不允许有湿气穿透的油脂类及耐高温的粉末化学药品

135~145℃3~5h；160~170℃2~4h；180~200℃0.5~1h

①热压灭菌法：灭菌效果强，能杀灭所有的细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和高压蒸汽的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器。影响灭菌的因素：微生物的种类与数量，蒸汽的性质（饱和蒸汽），介质、药品的性质（营养物质，pH－中碱酸）及灭菌时间（2）湿热灭菌法最为常用：重点掌握在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。原则热压操作灭菌柜操作方法：加热10min－压力平稳－放入－压力温度上升到所需－计时－到时，关气，排气，压力降至0－打开取出注意事项：器内空气排尽使用饱和蒸气灭菌时间打开时压力需为0已考过A型题，注意X型题

②流通蒸汽灭菌法：100℃流通蒸汽30~60min，不能杀灭所有的芽孢，适用于消毒和不耐热药品的灭菌。③煮沸法：置于沸水中煮30~60min，常用于注射器、注射针等器皿的消毒，可加抑菌剂提高灭菌效果。④低温间歇灭菌法：适用于不耐高温、热敏物料和制剂的灭菌。缺点是费时、功效低、灭菌效果差（2）湿热灭菌法

适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。芽孢体积（<0.5μm）常用0.22um微孔滤膜、G6垂熔玻璃漏斗和白陶土滤柱（1.3um以下）。应在无菌条件下进行操作，对过滤过程进行无菌检测，一个滤器使用不超8h。（3）过滤灭菌法（4）射线灭菌①辐射灭菌法：60Co；辐射量－2.5*104Gy特点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高；设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。适用：热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。②微波灭菌法：300MHz~300kMz适用：液态和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速（一般为2min～3min），低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长（可延长1/3以上）。③紫外灭菌法：200~300nm特点：紫外线不仅能使核酸蛋白变性，而且能使空气中氧气产生微量臭氧，而达到共同杀菌作用。适用：照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌；不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。2、化学灭菌技术（1）气体灭菌法：适用：环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。常用气体：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等（2）药液灭菌法：适用：常用于其它灭菌方法的辅助。适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒常用消毒液：75%乙醇、1%PVP碘液、0.1~0.2%新洁尔灭3、无菌操作整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。步骤：1．无菌操作室的灭菌：甲醛熏蒸；紫外线灭菌；液体灭菌2．无菌操作：无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜3.无菌检查：直接接种和薄膜过滤4、灭菌参数D值：在一定温度下，杀灭被灭菌物品中90%微生物所需时间。Z值：降低一个logD值所需升高的温度数。即：灭菌时间减少到原来的1/10所需的升高的温度数；或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度数。对灭菌方法的可靠性进行验证已考过X型题4、灭菌参数F值：在一定灭菌温度（T），给定Z值所产生的灭菌效果与参比温度（T0）给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（equivalenttime）。F值常用于干热灭菌，以min为单位。F0值：在一定灭菌温度（T），Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃（Z值为10℃）所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。F0值目前仅限于热压灭菌。

注意：N0越大，灭菌时间越长，操作时应适当延长F0值。重点掌握：记住定义、公式和注意事项剂型1:注射剂注射剂定义、特点、分类、给药途径质量要求定义注射剂(injection)系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。特点药效迅速

；剂量准确、作用可靠

；适于不能口服给药的病人及不能口服的药物；并可产生靶向和局部作用；使用不便；注射疼痛；易交叉污染、安全性差；生产过程复杂、对生产的环境及设备要求高。给药途径静脉注射（intravascular,iv）；肌肉注射(intramuscular,im)；皮下注射(subcutaneous,sc)；皮内注射(intracutaneous,ic)。注意注射剂量与抑菌剂的加入质量要求无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物；无热原特别是用大体积的，供静脉及脊椎腔注射的注射剂；澄明度不得有肉眼可见的混浊或异物，大体积注射剂对澄明度的要求更严格；安全性注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应；渗透压注射剂渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近；pH

一般控制在pH4-9稳定性物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期间安全有效；降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。类型按体积分：小体积注射剂、大体积注射剂（大输液）按分散系统分：溶液型、混悬型、乳剂型、固体型已考过X型题已考过B型题和X型题给药途径

粉针混悬型注射剂

药物溶液型注射剂

冷冻干燥制品

无菌分装产品

乳剂型注射剂

小体积注射剂

大体积注射剂分类水溶液不稳定水溶液稳定水不溶性液体水不溶性固体或为长效已经考过B型题二、注射剂的制备流程1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及处理方法

1.2滤过

1.2.1滤过机理影响滤过的因素

1.2.2常用滤器

1.2.3滤器的选择、滤过装置

1.3灌封

1.3.1注射剂用容器

1.3.2灌封

1.3.3灭菌/检漏

1.4质检

1.5.1热原

1.5.2澄明度、无菌、稳定性及其他

1.6包装注射用溶剂/注射用水原水纯化水

注射用水

灭菌注射用水蒸馏法、离子交换法、反渗透法等蒸馏经灭菌后配制普通药剂的溶剂或试验用水，不用于注射剂的配制配制注射剂用的溶剂

注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的溶剂或稀释剂注射剂的制备流程/配液/注射用溶剂已考过X型题注射用水的制备自来水→细过滤器→电渗析装置或反渗透装置→阳离子树脂床→脱气塔→阴离子树脂床→混合树脂床纯化水处理多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机→热贮水器（80℃）→注射用水蒸馏法制备一级纯化水二级纯化水注射剂的制备流程/配液/注射用溶剂注射用水的收集、保存初馏液不要质检合格后收集防止微生物、微粒的再次污染80°C以上密封保存12内小时用完注射剂的制备流程/配液/注射用溶剂注射用溶剂/注射用油1、植物油：最常用的一类注射用油，精制后的麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉子油、豆油、蓖麻油及桃仁油等，植物油应储存于避光、密闭容器中，日光、空气会加快油脂氧化酸败，可考虑加入没食子酸丙酯、VE等抗氧剂。注射用油的质量要求：酸值（游离脂肪酸）、碘值（不饱和键）、皂化值（脂肪酸总量，可看出油种类与纯度）油性注射剂只能供肌肉注射注射剂的制备流程/配液/注射用溶剂注射用溶剂/注射用油2、油酸乙酯(aethylis

oleas)：浅黄色油状液体，能与脂肪油混溶，性质与脂肪油相似而粘度较小。常加抗氧剂(如用量为0.03%(W/V)的混合抗氧剂：37.5%没食子酸丙酯、37.5%BHT(二叔丁对甲酚)及25%BHA（叔丁对甲氧酚）)3、苯甲酸苄酯(ascabin)：无色油状或结晶，能与乙醇、脂肪油混溶。矿物油和碳水化合物因不能被机体代谢吸收，因此不能供注射用注射剂的制备流程/配液/注射用溶剂注射用溶剂/用非水溶剂1、乙醇：静脉或肌肉注射，超过10%时可能会有溶血或疼痛感。2、丙二醇(Propyleneglycol，PG)：10%~60%，3、聚乙二醇(PolyethylenePEG)：静注或肌注，PEG300/4004、甘油(Glycerin):不单独做注射溶剂用,常与乙醇、丙二醇、水等组成复合溶剂，常用浓度1%~50%，但大剂量注射会导致惊厥、麻痹、溶血。5、二甲基乙酰胺（DimethylacetamideDMA：对药物的溶解范围大，为澄明中性溶液，常用浓度0.01%。但连续使用时，应注意其慢性毒性。注射剂的制备流程/配液/注射用溶剂注射用溶剂/主要附加剂

pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂

——P69注射用溶剂和附加剂注意事项：安全性、稳定性、pH、粘度（通针性、流动性）、沸点等抑菌剂：苯甲醇－新生儿不可使用注射剂的制备流程/配液/注射用附加剂渗透压调节：等渗溶液isoosmoticsolution

等张溶液isotonicsolution物理化学概念=血浆的渗透压可能会溶血生物学概念=红细胞膜张力不会溶血重点1、冰点降低数据法:

血浆冰点=0.52C溶液冰点=

0.52C，与血浆等渗例题1：配100ml等渗NaCl溶液，需NaCl多少克?已知:1%NaCl冰点=-0.58C

血浆冰点=-0.52C

需NaCl

：

X=0.52/0.58X=0.9％注射用溶剂/主要附加剂/渗透压调节W=（0.52a）/b注射剂的制备流程/配液/注射用附加剂已考过X型题，注意考A型题例题2：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液,需加NaCl多少使成等渗溶液?1%盐酸普鲁卡因冰点=0.12CW=（0.52a）/b=（0.520.12*2

）/0.58=0.48g注射用溶剂/主要附加剂/渗透压调节注射剂的制备流程/配液/注射用附加剂2、氯化钠等渗当量法:与1g药物呈等渗效应的NaCl量

1g药物=XgNaCl，

0.9%NaCl=血浆渗透压注射用溶剂/主要附加剂/渗透压调节注射剂的制备流程/配液/注射用附加剂例题3：配200ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）

w=(0.92*0.18)*200/100=(0.90.36)*2=1.08g注射用溶剂/主要附加剂/渗透压调节注射剂的制备流程/配液/注射用附加剂应用两种方法进行计算下列处方配制2000ml,计算氯化钠的量.1%冰点下降值氯化钠等渗当量硼酸0.67g0.280.47氯化钾0.33g0.440.78氯化钠q.s.注射用水ad100ml=6.44gW=[0.9-(0.470.67+0.780.33)]2000/100=6.54g过滤机理1、滤过机理1）表面过滤（过筛作用、架桥现象）2）深层过滤3）滤饼滤过2、影响因素

Poiseuile公式：V=Pπr4/8ηL

1）加压或减压以提高压力差；

P2）升高滤液温度以降低粘度；

η3）先进行预滤，以减少滤饼厚度；

L4）设法使颗粒变粗以减少滤饼阻力等。

r注射剂的制备流程/滤过/滤过机理滤器选择3、滤器的种类、选择垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜、板框压滤器、钛滤器4、滤过装置高位静压滤过：质量好、慢减压滤过：设备简单、压力不稳，滤层松动，影响质量加压滤过：设备复杂、压力稳，质量好，产量高，注射剂的制备流程/滤过注射剂的制备流程/虑过/滤器种类注射剂容器及处理（1）安瓿的的种类与式样式样:曲颈安瓿、粉末安瓿(西林瓶)，白色与棕色体积:1、2、5、10、20ml注射剂的制备流程/灌封/注射容器注射剂容器及处理2、安瓿质量与注射剂稳定性玻璃种类：

中性玻璃（低硼硅酸盐）:

适宜中性或弱酸性注射剂；

含钡玻璃:

耐碱，碱性注射剂溶器；

含锆玻璃:

化学稳定性好,耐酸/耐碱。

pH改变、沉淀、变色、脱片物理检查（安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等）化学检查（耐酸性、耐碱性检查和中性检查）装药试验（证明容器对注射剂的质量无影响）注射剂的制备流程/灌封/注射容器注射剂的灌封1、灌注药液剂量准确、药液不粘瓶增加装量：药典2ml---2.15ml试灌2、封口100级，灌立即封---减少污染拉封、顶封、拉封封口严密，目前已规定必须用拉封不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡注射剂的制备流程/灌液/灌封手工：单向活塞机械：灌封机单火焰法双火焰法注射剂的灌封3、惰性气体：N2和CO2,用于易氧化药物注射液，惰性气体的选择，要根据品种决定。碱性药液或钙制剂，不能用CO2。注射剂的制备流程/灌液/灌封检漏注射剂的制备流程/质检/热原定义：热原（pyrogen）是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生热原，但革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强。组成：热原是由磷脂、脂多糖及蛋白质组成的有机高分子复合物，也称内毒素(endotoxin),其中脂多糖(lipolysaccharide,LPS)是内毒素的主要成分，具有极强的热原活性。

热原=内毒素=脂多糖。热原定义以及组成将热原浓度为5ng/ml的试样注入家兔体内，总量达到50ng/kg（体重）时，家兔体温上升值达0.6℃。人体感染发热的灵敏度是家兔的3倍。如有微量热原混入药剂中注入人体血液系统，会导致严重发热，甚至引起死亡。已考过X型题一、热原的性质和除去热原的方法1、耐热性：热原比较耐热，需要比灭菌的温度高的温度才能将热原破坏。

高温法：注射用针头、针筒及玻璃器皿等，先洗涤洁净烘干后，再在180℃加热2小时或250℃加热30分钟以上处理破坏热原。已考过A型题,可能考X型题一、热原的性质和除去热原的方法2、水溶性：热原能溶于水，似真溶液。但其浓缩液带有乳光，故带有乳光的水和药液，热原不合格。生产时所用的各种管道可用大量注射用水冲洗以除去热原。一、热原的性质和除去热原的方法3、不挥发性：热原不挥发，但可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水中。蒸馏法：利用热原的不挥发性来制备注射用水，但热原又具有水溶性，所以蒸馏器要有隔沫装置，挡住雾滴的通过，避免热原进入蒸馏水中。一、热原的性质和除去热原的方法

4、滤过性：热原与细菌的毒素一样，能通过一般滤器进入滤液中，即使是微孔滤膜也不能截留。超滤装置也可除去热原。（分子量10×105

）

超滤法：超滤膜的膜孔仅为3.0-15nm，故可有效去除药液中的细菌与热原。

反渗透法：用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜制备注射用水可除去热原，与蒸馏法相比，具有节约热能和冷却水的优点。一、热原的性质和除去热原的方法

5、可吸附性：活性炭能吸附热原，从而将热原滤过除去；

活性炭吸附法：即在配药液时加入0.1-0.5%（溶液体积）的针用一级活性炭，煮沸并搅拌15分钟，即能除去大部分热原。一、热原的性质和除去热原的方法6、不耐强酸、强碱、强氧化剂：热原能被盐酸、硫酸、氢氧化钠、高锰酸钾、重铬酸钾等所破坏。酸碱法：因热原能被强酸、强碱或强氧化剂等破坏，所以玻璃容器、用具及输液瓶等均可使用重铬酸钾硫酸清洁液浸泡以破坏热原。一、热原的性质和除去热原的方法7、超声波的破坏性：超声波能一定程度上破坏热原。洗瓶子时常在超声波的水池中一、热原的性质和除去热原的方法8、阴树脂的吸附性：热原在水溶液中带负电，可被阴树脂所交换。

离子交换法：除去药液中热原的方法一、热原的性质和除去热原的方法9、大分子化合物：利用分子筛分离。

凝胶过滤法：凝胶为一分子筛，利用热原与药物分子量的差异，将两者分开。除去药液中热原的方法。

注射剂的制备流程/质检/热原热原污染途径①经溶剂带入：②经原料带入：③经使用的容器、用具、管道及装置等带入：④经制备过程带入：⑤经灭菌后带入：⑥经输液器带入：已考过X型题注射剂的制备流程/质检/热原去除热原的方法①容器上热原：可用高温法及酸碱法。②水中热原：凝胶过滤法及反渗透法。③溶液中热原：离子交换法、吸附法及超滤法。活性炭对热原有较强的吸附作用，此外还有助滤脱色作用，注射剂中广泛采用。超滤膜近年已逐步用于注射剂用于截留大分子杂质以提高澄明度及除去热原。④其它：微波、二次热压灭菌等注射剂的制备流程/质检/热原热原检查①家兔法：体内检查法－法定②鲎试验法：体外检查法。定义：大体积注射液通常称为输液(intravenousinfusion)，是指由静脉滴注输入体内的大体积注射液，注射量从100ml至数千ml。种类：

电解质输液

营养输液

胶体输液用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等；营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等；胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚维酮等。剂型2、大输液质量要求与与小体积注射液基本上一致，但由于其应用特点，对无菌、无热原及澄明度等质量要求更高。渗透压应为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。输液中不得添加任何抑菌剂，不能有产生过敏反应异性蛋白及降压物质。乳状型或混悬型大体积注射液，微粒直径小于1

m。胶体输液,代血浆应不妨碍血型试验,不妨碍红细胞携氧功能。质量要求已考过A型题注射用无菌粉末特点:避免药品因高热而分解产品质地疏松,加水迅速溶解含水量低(1%～3%)；产品中微粒比直接分装生产者产品剂量准确,外观优良溶剂不能随意选择需特殊设备，成本较高冷冻干燥原理：在水的三相平衡点以下

(温度0.01℃，压力610.38Pa（4.58mmHg）)，不管温度如何变化，只有水的固态或/和气态存在,对于冰，升高温度或降低压力都可打破气固平衡，使整个系统朝着冰转变为气的方向进行。冷冻干燥工艺预冻:使溶液冻结成固体,预冻温度应低于产品的低共熔点10～20℃，预冻时间2～3h。升华干燥:一次升华法或反复预冻升华法。一次升华法：适宜溶液浓度、粘度不大,装量厚度在10～15mm的情况。反复预冻升华法：适用于低共熔点较低,或粘稠等难于冻干产品。再干燥：为尽可能除去残余的水,需要进一步再干燥。再干燥的温度根据产品性质确定如0

C、25

C冷冻干燥步骤（1）含水量偏高

（2）喷瓶

（3）产品外形不饱满或萎缩成团粒

液层过厚超过10～15mm干燥过程中热量供给不足使蒸发量减少，真空度不够,冷凝器温度偏高等.预冻温度过高产品冻结不实,升华时供热过快使局部过热,部分产品熔化为液体。

水蒸气，升华水蒸气穿过已干层阻力很大停滞时间较长,使部分药品