中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南

神经指南：中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南简介:定义:定义:定义:定义:概念的演变过程:传统概念:病变仅局限于视神经和脊髓。非视神经和脊髓表现:多分布于室管膜周围AQP4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等。NMOSD:临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性，例如单发或复发性ON、单发或复发性LETM、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM等，它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为NMO。2007年Wingerchuk等将其命名为NMOSD。2015年国际NMO诊断小组:NMO与NMOSD统一命名为NMOSD，它是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病谱。流行病学特征:NMOSD的患病率约为（1-5）/（10万人·年）,但在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。NMOSD的患病率约为（1-5）/（10万人·年）,但在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。NMOSD的患病率约为（1-5）/（10万人·年）,但在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。NMOSD的患病率约为（1-5）/（10万人·年）,但在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。NMOSD的患病率约为（1-5）/（10万人·年）,但在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。流行病学特征:NMOSD的患病率约为（1-5）/（10万人·年），但在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。性别构成上:NMOSD女性明显高发，女男患病比例高达（9-11）:1。首次发病年龄:见于各年龄阶段，以青壮年居多，中位数年龄为39岁。NMOSD常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。NMOSD为高复发、高致残性疾病，90％以上患者为多时相病程；约60％的患者在1年内复发，90％的患者在3年内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢体功能障碍、尿便障碍。临床表现及分型（1）疾病临床表现MRI影像特征ON可为单眼、双眼同时或者相继发病，多起病急，进展迅速，视力多显著下降，甚至失明，多伴有眼痛，也可发生严重视野缺损。部分病例治疗效果不佳，残余视力<0.1更易累及视神经后段及视交叉，病变节段可大于1/2视神经长度。急性期可表现为视神经增粗、强化，部分伴有视神经鞘强化等，慢性期可以表现为视神经萎缩，形成双轨征。（2）疾病临床表现MRI影像特征急性脊髓炎多起病急，症状重，急性期多表现为严重截瘫或四肢瘫，尿便障碍，脊髓损害平面常伴有根性疼痛或Lhermitte睁，高颈髓病变严重者可累及呼吸机导致呼吸衰竭。恢复期较易发生阵发性痛性或非痛性痉挛，长时间瘙痒、顽固性疼痛等。脊髓病变多较长，纵向延伸的脊髓长节段横贯性损害是其特征性影像表现，矢状位多表现为连续病变，其纵向延伸往往超过3个椎体节段以上，少数病例可纵贯全脊髓，颈髓病变可向上与延髓最后区病变相连。轴位病变多累及中央灰质和部分白质，呈圆形或H型，脊髓后索易累及。急性期，病变可以出现明显肿胀，呈长T1长T2表现，增强后部分呈亮斑样或斑片样、线样强化，相应脊膜亦可强化。慢性恢复期：可见脊髓萎缩、空洞，长节段病变可转变为间断、不连续长T2信号。少数脊髓病变首次发作可以小于2个椎体节段，急性期多表现为明显肿胀及强化。临床表现及分型

（3）疾病临床表现MRI影像特征延髓最后区综合征可为单一首发症状。表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，不能用其他原因解释延髓北侧为主，主要累及最后区域，呈片状或线状长T2信号，可与颈髓病变相连。疾病临床表现MRI影像特征急性脑干综合征头晕、复视、共济失调等，部分病变无明显临床表现脑干背盖部、四脑室周边、弥漫性病变疾病临床表现MRI影像特征急性间脑综合征嗜睡、发作性睡病样表现、低钠血症、体温调节异常等。部分病变无明显临床表现。位于丘脑、下丘脑、三脑室周边弥漫性病变疾病临床表现MRI影像特征

大脑综合征意识水平下降、认知语言等高级皮层功能减退、头痛等，部分病变无明显临床表现。不符合典型MS影像特征，幕上部分病变体积较大，呈弥漫云雾状，无边界，通常不强化。可以出现散在点状、泼墨状病变。胼胝体病变多较为弥漫，纵向可大于1/2胼胝体长度。部分病变可沿基底节、内囊后支、大脑脚锥体束走行，呈长T2、高Flair信号。少部分病变亦表现为类急性播散性脑脊髓炎、肿瘤、脱髓鞘或可逆性后部脑部样特征。（（（4）实验室检查（1）脑脊液:多数患者急性期CSF白细胞＞10×10^6/L，约1/3患者急性期CSF白细胞＞50×10^6/L，但很少超过500×10^6/L。部分患者CSF中性粒细胞增高，甚至可见嗜酸粒细胞；CSF寡克隆区带（OB）阳性率＜20％CSF蛋白多明显增高，可大于1g/L。（2）血清及CSFAQP4-IgG:公认的特异度和灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光法（CBA）及流式细胞法，其特异度高达90％以上，敏感度高达70％。酶联免疫吸附法测定（ELISA）AQP4-IgG较敏感，但有假阳性，用其滴定度对疾病进展和复发预测评价尚有争议。推荐采用CBA法检测AQP4-IgG或两种以上方法动态反复验证。（3）血清其他自身免疫抗体检测:约近50％NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性，如血清抗核抗体（ANAs）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等。合并上述抗体阳性者更倾向于支持NMOSD的诊断。

（4）NMOSD是否存在异质性一直存在争议:临床观察发现，有20％-30％的NMOSD患者AQP4-IgG阴性。最近报道AQP4-IgG阴性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体阳性较高。这些病例发病更年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻，复发不频繁，临床上亦有肿瘤合并AQP4-IgG阳性或合并N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进一步观察研究。（5）NMOSD的视功能相关检查

（1）视敏度:视力下降，部分患者残留视力小于0.1。严重者仅存在光感甚至全盲。（2）视野:可表现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。（3）视觉诱发电位:多表现为P100波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应。（4）OCT检查:多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。1894年首次提出NMO的概念（Devic）1999年第一个NMO诊断标准（Wingerchuk）2004年AQP4-IgG的发现,NMO是不同于MS的独立疾病（Lennon）2007年NMOSD概念提出（Wingerchuk）2015年最新的NMOSD诊断共识NMOSD诊断标准的演变第一个NMO诊断标准主要诊断条件：①视神经炎；②急性脊髓炎；③没有神经系统受累的其他症状和体征。次要诊断条件：①疾病发生时脑MRI正常或无MS典型病灶；②脊髓病灶超过3个椎体节段；③脑脊液白细胞计数≥50/ml或中性粒细胞计数≥5/ml诊断：同时满足3个主要诊断条件和至少1个次要诊断条件；或2个次要诊断条件加上伴严重视力下降的双侧视神经炎或严重肢体无力的脊髓炎。对NMO是MS亚型提出质疑和挑战1999年NMO诊断标准2004年发现AQP4-IgG,确认NMO是不同于MS的一个独立疾病NMO诊断标准（2006）必要条件：①视神经炎；②急性脊髓炎支持条件：①脊髓MRIT2序列显示病灶超过3个椎体节段；②头颅MRI不符合MS影像学诊断标准；③血清AQP4-IgG阳性诊断：所有必要条件，加上至少2个支持条件以血清AQP4-IgG为标志，NMOSD包括1.NMO2.NMO限定形式：①原发性单次发作或复发性长节段横贯性脊髓炎（r/LETM）；②复发性或双侧同时发生的视神经炎（RON/BON）；③亚洲视神经脊髓型多发性硬化（OSMS）；④伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或长节段横贯性脊髓炎；⑤伴有NMO特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）的视神经炎或脊髓炎2007年提出的NMOSD概念提出基础NMO与NMOSD在疾病生物学特性和治疗方面无显著差异绝大部分血清AQP4-IgG阳性局限性NMO最终发展为NMO将NMO纳入NMOSD，并制定了新的诊断标准2015版NMOSD诊断标准NMOSDdiagnosticcriteriaforadultpatients核心症状1.视神经炎2.急性脊髓炎3.最后区综合征：其他原因不能解释的顽固性呃逆、恶心、呕吐4.急性脑干综合征5.有症状的发作性睡病或急性间脑临床综合征，MRI有典型的NMOSD间脑病灶6.有症状的大脑综合征，MRI有典型的NMOSD大脑病灶NMOSD成人患者的诊断标准AQP4-IgG阳性的诊断标准1.至少1项临床核心临床症状2.可靠方法检测AQP4-IgG阳性（推荐细胞水平检测）3.排除其他诊断AQP4-IgG阴性或未检测AQP4-IgG的诊断标准1.至少2个核心症状，且符合以下至少1项条件：a.至少一个包括视神经炎、急性长节段横贯性脊髓炎或最后区综合征的核心症状；b.空间多发（2个或以上的核心症状）；c.满足附加的MRI诊断的必要条件2.应用最佳方法检测AQP4-IgG阴性或AQP4-IgG未检测3.排除其他诊断NMOSD成人患者的诊断标准AQP4-IgG阴性或未检测AQP4-IgG的MRI改变1.急性视神经炎：脑部正常或非特异性白质病变，或视神经T2高信号病灶或T1增强病灶长度大于视神经1/2或包括视交叉2.急性脊髓炎：髓内病灶连续3个节段以上（LETM），或有急性脊髓炎病史的患者3个相邻节段中有局部脊髓萎缩3.最后区综合征：延髓背部或后部损伤4.急性脑干综合征：脑室管膜周的脑干损害NMOSD成人患者的诊断标准脊髓,急性期脊髓,急性期NMOSD的神经影像学表现脊髓,慢性期脊髓,慢性期NMOSD的神经影像学表现视神经单侧或双侧视神经、视交叉T2序列高信号、T1序列增强有强化，病灶累及视神经后部，长度大于眼眶至视交叉距离的1/2脑部：典型的NMOSD损伤表现（一般只需要T2序列高信号即可，除非有特殊要求）延髓背侧（尤其是最后区），一般为双侧局限性、靠近上颈段的小病灶四脑室周围脑干或小脑丘脑、下丘脑、三脑室周围融合成片的皮质下白质或深部白质胼胝体沿长轴不均匀、弥漫性水肿，长度大于胼胝体的1/2内囊、大脑脚纵向皮质脊髓束NMOSD的神经影像学表现临床表现和实验室检查神经功能恶化症状持续进展，考虑多发性硬化症状持续时间小于4小时，考虑脊髓TIA或梗死；大于4周考虑肿瘤部分横贯性脊髓炎表现，尤其是MRI不符合LETM时，考虑多发性硬化脑脊液寡克隆带（20%ofNMOVS80%ofMS）类NMOSD的神经综合征结节病：如有纵隔淋巴结肿大、发热、盗汗、血ACE或IL-2受体升高肿瘤：警惕淋巴瘤、副肿瘤综合征，如抗脑衰蛋白-5相关的视神经脊髓病、抗Ma受体间脑综合征慢性感染：如HIV、神经梅毒警示指标以下影像学提示MS脑部侧脑室周围病灶垂直于侧脑室长轴（Dowsonfingers）颞叶病灶与侧脑室相连皮质下U型纤维受损皮质受损脊髓病灶＜3个椎体节段（矢状位）脊髓外周部分受损为主（横轴位，＞70%）病灶模糊、弥漫性脊髓病灶强化时间＞3个月，NMO与MS均不支持警示指标鉴别诊断其他炎性脱髓鞘病MS、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘等系统性疾病系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、结节病、系统性血管炎等血管性疾病缺血性视神经病、脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等感染性疾病结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等代谢中毒性疾病中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernick脑病、缺血缺氧性脑病等遗传性疾病Leber视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等肿瘤及副肿瘤相关疾病脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等其他颅底畸形、脊髓压迫症等治疗NMOSD的治疗推荐主要是基于一些小样本临床试验、回顾性研究、以及专家共识并借助其他自身免疫性疾病治疗经验而得出。NMOSD的治疗分为急性期治疗、序贯治疗（免疫抑制治疗）、对症治疗和康复治疗。

（一）急性期治疗主要目标:NMOSD的急性期治疗以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症。适应对象:为有客观神经功能缺损证据的发作或复发期患者。主要药物:（1）糖皮质激素（A级推荐）治疗原则推荐方法大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持。甲泼尼松龙1g静脉点滴，1次/d，共3d；500mg静脉点滴，1次/d，共3d；240mg静脉点滴，1次/d，共3d；120mg静脉点滴，1次/d，共3d；泼尼松60mg口服，1次/d，共7d；50mg口服，1次/d，共7d；顺序递减至中等剂量30-40mg/d时，依据序贯治疗免疫抑制剂作用时效快慢与之相衔接，逐步放缓减量速度，如每2周递减5mg，至10-15mg口服，1次/d，长期维持。（2）血浆置换（PE）:B级推荐部分重症NMOSD患者尤其是ON或老年患者对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差，用PE治疗可能有效，对AQP4-IgG阳性或抗体阴性NMOSD患者均有一定疗效，特别是早期应用。建议置换5-7次，每次用血浆1-2L。（3）静脉注射大剂量免疫球蛋白（iIVIg）:B级推荐对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差的患者，可选用IVIg治疗。免疫球蛋白用量为0.4g/（kg·d），静脉点滴，连续5d为1个疗程。（4）激素联合免疫抑制剂在激素冲击治疗收效不佳时，因经济情况不能行IVIg或PE治疗者，可以联用环磷酰胺治疗。激素注意事项:（1）心律失常:激素冲击速度要慢，每次静脉滴注应持续3-4h，以免引起心脏副反应，一旦出现心律失常应及时处理，甚至停药。（2）上消化道出血:应用质子泵抑制剂预防。（3）卒中预防:年龄较大或有卒中危险因素的患者。（4）其他常见副作用:电解质紊乱，血糖、血压、血脂异常、骨质疏松、股骨头坏死等。激素治疗中应注意补钾补钙，应用维生素D，较长时间应用激素可加用二膦酸盐。（二）:序贯治疗（免疫抑制治疗）治疗目的:为预防复发，减少神经功能障碍累积。适应对象:对于AQP4-IgG阳性的NMOSD以及AQP4-IgG阴性的复发型NMOSD应早期预防治疗。一线药物包括:硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等二线药物包括:环磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌定期IVIg:也可用于NMOSD预防治疗，特别适用于不宜应用免疫抑制剂者，如儿童及妊娠期患者。妊娠和哺乳期药物使用建议:妊娠各个时期均可以使用泼尼松龙（A级推荐）哺乳期可使用泼尼松龙妊娠期、哺乳期可使用甲泼尼松龙妊娠期可使用IVIg（A级推荐）哺乳期可使用IVIg（D级）整个妊娠期可使用硫唑嘌呤，但剂量需≤2mg/（kg·d）（B级推荐）哺乳期可使用硫唑嘌呤（D级）整个妊娠期可使用最低有效剂量环孢素A（B级推荐）不应阻止服用环孢素A的母亲进行哺乳（D级）整个妊娠期可使用最低有效剂量他克莫司（D级）不应阻止服用他克莫司的母亲进行哺乳（D级）妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用的药物:环磷酰胺具有致畸性和性腺毒性,只有在孕妇具有生命危险或器官功能衰竭风险时才考虑使用（C级推荐）环磷酰胺具有致畸性和性腺毒性,只有在孕妇具有生命危险或器官功能衰竭风险时才考虑使用（C级推荐）环磷酰胺具有致畸性和性腺毒性,只有在孕妇具有生命危险或器官功能衰竭风险时才考