肿瘤的病因学与发病学机制课件

肿瘤的病因学与

发病学机制

一、肿瘤发生的分子生物学基础

肿瘤的病因学与发病学机制1.原癌基因、癌基因及其产物

(1)原癌基因(proto-oncogene):

正常细胞中存在的编码促进细胞生

长的基因序列.(2)细胞癌基因(cellularoncogene):

正常细胞中存在的与病毒癌基因相

同的DNA序列,又称原癌基因.(3)癌基因(oncogene):

由原癌基因衍生而来的具有转化细

胞能力的基因.(一)癌基因(oncogene)肿瘤的病因学与发病学机制(4)原癌基因产物和正常功能:

①生长因子:VEGF、FGF、PDGF

②信号转导蛋白:ras(GTP结合蛋白)

③核调节蛋白:myc(转录活化蛋白)

④细胞周期调节蛋白:cyclin、CDK

(周期素依赖激酶)肿瘤的病因学与发病学机制肿瘤的病因学与发病学机制肿瘤的病因学与发病学机制2、原癌基因的激活：

(1)激活方式:

突变:基因结构改变,产生具有异常功

能的癌蛋白.

基因过度表达:基因结构未变,由于调

节水平的改变所致.

肿瘤的病因学与发病学机制(2)突变(mutation):

①点突变(pointmutation):

ras基因→结肠癌、肺癌

②染色体重排(chromosomalrearrangements):

染色体易位、染色体倒转

③基因扩增(amplification):N-myc→神经母细胞瘤肿瘤的病因学与发病学机制肿瘤的病因学与发病学机制肿瘤的病因学与发病学机制主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤分类原癌基因活化机制相关人类肿瘤生长因子

PDGF-β链sis

过度表达星形细胞瘤,骨肉瘤

FGF

hst-1

过度表达胃癌

int-2扩增

膀胱癌,乳腺癌

生长因子受体

EGF受体家族erb-B1过度表达肺鳞癌

erb-B2扩增乳腺癌,胃癌

CSF-1受体

fms点突变

白血病

ret点突变甲状腺癌

肿瘤的病因学与发病学机制信号转导蛋白

GTP结合蛋白ras点突变肺癌,结肠癌

酪氨酸激酶abl易位白血病

核调节蛋白

转录活化因子myc易位

Burkitt淋巴瘤

N-myc扩增神经母细胞瘤

细胞周期调节蛋白

周期素cyclinD扩增乳腺癌,肝癌

周期素依赖激酶CDK4扩增黑色素瘤分类原癌基因活化机制相关人类肿瘤主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤肿瘤的病因学与发病学机制主要抑癌基因和相关人类肿瘤

细胞表面

TGF-β生长抑制结肠癌

E-cadherin细胞粘附胃癌,乳腺癌

浆膜下

NF-1神经鞘瘤

细胞骨架

NF-2不明神经鞘瘤,脑膜瘤

胞浆

APC抑制信号传导胃癌,胰腺癌

细胞核

Rb

调节细胞周期骨肉瘤,乳腺癌

p53大多数人类肿瘤

WT-1核转录肾母细胞瘤

p16抑制CDK胰腺癌,食管癌抑制ras信号传递调节细胞周期和调亡亚细胞定位基因功能体细胞相关肿瘤肿瘤的病因学与发病学机制(3)癌基因产物引起细胞转化的机制:

生长因子↑

生长因子受体↑

产生突变的信号转导蛋白

转录因子↑

细胞周期调节因子改变肿瘤的病因学与发病学机制（二）肿瘤抑制基因

(tumorsuppressorgene)

1.正常细胞内存在的编码抑制细胞生长的基因序列。肿瘤的病因学与发病学机制2.常见肿瘤抑制基因:

(1)Rb基因:

功能→调节细胞周期

失活→受累细胞进入S期持续增生

(2)p53基因:

p53蛋白(野生型):核结合蛋白→DNA修复

p53基因突变:细胞不能进入G1期和DNA

修复→恶变.

肿瘤的病因学与发病学机制正常p53和突变p53基因作用肿瘤的病因学与发病学机制

NF-1:抑制ras信号传递

p16:调节细胞周期

APC:抑制细胞传导

WT-1:核转录(3)其它肿瘤的病因学与发病学机制bcl-2:抑制细胞凋亡

bax

p53诱导细胞凋亡

(三)凋亡调节基因和DNA的修复调节基因

肿瘤的病因学与发病学机制1.端粒:染色体末端的DNA重复序列，

其长短与细胞寿命有关。

2.端粒酶:使缩短的端粒得以恢复。

体细胞:无端粒酶,复制50-70次。

生殖细胞

恶性瘤细胞（四）端粒及端粒酶和肿瘤：端粒酶活性复制能力很强肿瘤的病因学与发病学机制单个基因改变→不能导致恶变

几个癌基因激活

两个以上抑癌基因失活

凋亡调节基因改变

DNA修复基因改变

（五）多步癌变的分子基础:恶性转化→肿瘤的病因学与发病学机制MORPHOLOGICAPPEARANCEMOLECULARCHANGENormalepitheliumHyperproliferativeepitheliumEarlyadenomaIntermediateadenomaLateadenomaCarcinomaLossormutationofAPClocusonchromosome5qLossofDNAmethylationMutationofrasgeneonchromosome12pLossoftumorsuppressoronchromosome18qLossofp53geneonchromosome17pMolecularmodelfortheevolutionofcolorectalcancersthroughtheadenoma-carcinomasequence.(BasedonstudiesofFearonER,VogelsteinB:Ageneticmodelofcolorectalcarcinogenesis.Cell61:759,1990.Copyright1990,CellPress.)肿瘤的病因学与发病学机制二、环境致癌因素与致癌机制（一）化学致癌因素

肿瘤的病因学与发病学机制

直接作用

易感人群诱发的主要肿瘤

烷化剂白血病

氯乙烯塑料工人肝血管肉瘤

苯白血病

砷

镍炼镍工人鼻癌、肺癌

铬

镉接触者化疗病人主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤橡胶工人染料工人矿工

农药工人皮肤癌、肺

癌和肝癌接触者鼻癌、肺癌前列腺癌、肾癌肿瘤的病因学与发病学机制主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤

间接作用

易感人群诱发的主要肿瘤芳香胺膀胱癌

石棉纤维矿工

多环芳烃肺癌

胃癌

亚硝胺肝细胞性肝癌

染料工人

橡胶工人胸膜间皮瘤吸烟

熏烤鱼肉亚硝酸盐

污染食物黄曲霉毒素污染食物肝细胞性肝癌肿瘤的病因学与发病学机制INITIATIONMetabolicactivationDetoxificationExcretionElectrophilicIntermediatesBindingtoDNA:AdductformationDetoxificationDNArepairNormalcellCelldeathPermanentDNAlesion:InitiatedcellCellproliferation:AltereddifferentiationPRENEOPLASTICCLONEProliferationAdditionalmutationsMALIGNANTNEOPLASMPROMOTIONFigure8-42肿瘤的病因学与发病学机制（二）物理致癌因素1.离子辐射:x、γ射线→染色体易位

点突变→白血病.2.紫外线照射:皮肤癌肿瘤的病因学与发病学机制（三）病毒和细菌致癌

1.RNA致瘤病毒:HTLV-1→淋巴瘤

HPV:生殖器区域鳞癌

EBV:淋巴瘤、鼻咽癌

HBV:肝细胞性肝癌

3.幽门螺杆菌:胃恶性淋巴瘤2.DNA致瘤病毒:肿瘤的病因学与发病学机制肿瘤的病因学与发病学机制肿瘤的病因学与发病学机制三、影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制(一)遗传因素

1.常染色体显性遗传:肾母细胞瘤

2.常染色体隐性遗传:Bloom综合症

→易发生白血病.肿瘤的病因学与发病学机制3.作用

(1)环境因素起协同作用，

环境因素更为重要。

(2)对致癌因子易感性。

(3)家族史:乳腺癌、胃肠癌、肝癌、

白血病。肿瘤的病因学与发病学机制肿瘤的病因学与发病学机制1.肿瘤抗原:

(1)特异性抗原

肿瘤胚胎抗原:AFP

肿瘤分化抗原:PSA

（二)宿主对肿瘤的反应—肿瘤免疫(2)相关抗原:肿瘤的病因学与发病学机制2.抗肿瘤免疫效应机制

(1)细胞免疫为主:

CTL:对抗病毒所致肿瘤作用明显