第三十五讲 抗肿瘤课件

第四十七章

抗恶性肿瘤药

第三十五讲抗肿瘤

肿瘤（tumor）:

在各种致瘤因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。

第三十五讲抗肿瘤肿瘤分类:

良性肿瘤

缓慢、膨胀性生长，压迫周围组织形成包膜

恶性肿瘤(cancer)

生长速度快，常侵入周围的正常组织，分界不清。瘤细胞容易从瘤体脱落，转移

第三十五讲抗肿瘤

恶性肿瘤是危害人类健康的严重疾病。在许多国家和地区，癌症的死亡率仅次于心血管系统疾病。

原因第三十五讲抗肿瘤

胃癌、食管癌、肝癌、大肠癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤常见恶性肿瘤：第三十五讲抗肿瘤手术治疗放射治疗药物治疗免疫治疗基因治疗

恶性肿瘤治疗手段：第三十五讲抗肿瘤

芥子气首先是在第一次世界大战中被作为武器使用的。

1942年，芥子气被用于治疗小鼠淋巴瘤，取得了明显的效果。

1943年，Gilman等首先将氮芥应用于人淋巴瘤，揭开了现代肿瘤化疗的序幕。化疗概念第三十五讲抗肿瘤化疗适应症：造血系统恶性肿瘤对化疗较敏感的实体瘤实体瘤手术或放疗后的巩固治疗晚期实体瘤第三十五讲抗肿瘤肿瘤化疗的两大障碍耐药性毒性大:

造血系统、消化系统、发曩

原因，与微生物化疗比较，对策第三十五讲抗肿瘤

第一节恶性肿瘤药的药理学基础

第三十五讲抗肿瘤一抗恶性肿瘤药的分类

第三十五讲抗肿瘤

烷化剂：氮芥类抗代谢药：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素抗肿瘤植物药：长春碱、喜树碱、鬼臼毒素、紫杉醇激素：肾上腺皮质激素、雌激素、他莫昔芬杂类：铂类配合物，砷剂（一）根据化学结构和来源第三十五讲抗肿瘤干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA结构和功能的药物嵌入DNA干扰转录过程的药物干扰蛋白质合成的药物影响激素平衡，抑制肿瘤的药物(二)根据抗肿瘤作用机制第三十五讲抗肿瘤二抗肿瘤作用的药理作用机制第三十五讲抗肿瘤干扰核酸生物合成直接影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡

抗肿瘤作用的生化机制第三十五讲抗肿瘤1干扰核酸生物合成(属抗代谢药)

在不同环节阻止DNA的生物合成:

二氢叶酸还原酶抑制药胸苷酸合成酶抑制剂嘌呤核苷酸互变抑制药核苷酸还原酶抑制剂

DNA多聚酶抑制药

第三十五讲抗肿瘤2直接影响DNA结构与功能DNA交联剂:

烷化剂破坏DNA：铂类配合物抗生素类(丝裂霉素、博莱霉素）拓扑异构酶抑制剂（喜树碱类、鬼臼毒素衍生物）第三十五讲抗肿瘤3干扰转录过程和阻止RNA合成

放线菌素、多柔比星属于抗生素类第三十五讲抗肿瘤4干扰蛋白质合成与功能微管蛋白活性抑制药干扰核蛋白体功能药物影响氨基酸供应的药物第三十五讲抗肿瘤5影响激素平衡雌激素类雄激素类他莫昔芬用于某些激素依赖性肿瘤。第三十五讲抗肿瘤天然耐药性获得耐药性

三耐药性机制第三十五讲抗肿瘤

第二节

常用抗肿瘤药物

第三十五讲抗肿瘤

一干扰核酸生物合成的药物

又称抗代谢药抗代谢药的化学结构与嘌呤、嘧啶或叶酸相似,从而干扰肿瘤细胞核酸的合成,阻止细胞的分裂繁殖。

第三十五讲抗肿瘤甲氨喋呤

（methotrexate，MTX）

1.二氢叶酸还原酶抑制药第三十五讲抗肿瘤

甲氨喋呤化学结构与叶酸相似，能抑制二氢叶酸还原酶,阻止叶酸转变为四氢叶酸,脱氧尿苷酸不能甲基化为脱氧胸苷酸。

第三十五讲抗肿瘤第三十五讲抗肿瘤

5-氟尿嘧啶

（fluorouracil，5-FU）2.胸苷酸合成酶抑制剂第三十五讲抗肿瘤

5-氟尿嘧啶在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸,阻止DNA合成。

第三十五讲抗肿瘤dUMP

dTMPdTMP合成酶5-Fu×第三十五讲抗肿瘤

巯基嘌呤（mercaptopurine，6-MP）3.嘌呤核苷酸互变抑制药第三十五讲抗肿瘤

进入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成。第三十五讲抗肿瘤

嘌呤前体肌苷酸腺苷酸鸟苷酸dAMPdGMP6-MP×第三十五讲抗肿瘤4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxycarbamide，HU）第三十五讲抗肿瘤CMPdCMP核苷酸还原酶HU×第三十五讲抗肿瘤

阿糖胞苷

（cytarabine，Ara-C）5.DNA多聚酶抑制药第三十五讲抗肿瘤

阿糖胞苷在体内被磷酸化为二或三磷酸阿糖胞苷,抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成。

第三十五讲抗肿瘤dAMPdTMPdCMPdGMPDNA+++DNA多聚酶Ara-C×第三十五讲抗肿瘤二、直接影响DNA结构及功能的药物

第三十五讲抗肿瘤

具有活泼的烷基，能与DNA的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，造成DNA结构和功能的损害。1烷化剂

（alkylatingagents）第三十五讲抗肿瘤

环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）第三十五讲抗肿瘤

CTX体外无活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥与DNA发生烷化而发挥抗肿瘤作用。

第三十五讲抗肿瘤2破坏DNA的铂类配合物第三十五讲抗肿瘤

顺铂（cisplatin）

与DNA链上的碱基形成交叉联结,破坏DNA结构和功能。第三十五讲抗肿瘤3破坏DNA的抗生素

丝裂霉素（mitomycinC）

与DNA鸟嘌呤发生共价结合,形成交叉联结,阻止DNA复制。第三十五讲抗肿瘤喜树碱类鬼臼毒素衍生物4拓扑异构酶抑制药第三十五讲抗肿瘤

喜树碱类

喜树碱（camptothecine，CPT）

羟基喜树碱（hydroxycamptothecine，10-OH-CPT）

拓扑特肯（topotecan,TPT)

DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂第三十五讲抗肿瘤鬼臼毒素衍生物依托泊苷（etoposide）替尼泊苷（teniposide）拓扑异构酶Ⅱ抑制剂第三十五讲抗肿瘤三干扰转录过程阻止RNA

合成的药物

第三十五讲抗肿瘤

放线菌素D

（dactinomycin，DACT）

能嵌入到DNA双螺旋中相邻的G-C碱基对之间,与DNA结合形成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA的合成。

第三十五讲抗肿瘤阻止RNA转录和DNA复制

多柔比星（adriamycin，ADM）第三十五讲抗肿瘤

四影响蛋白质合成的药物第三十五讲抗肿瘤长春碱类

从长春花植物中提出的生物碱。

长春碱（vinblastine）

长春新碱（vincristin）第三十五讲抗肿瘤

与微管蛋白结合,阻止微管聚合，使纺缍丝不能形成,从而抑制有丝分裂。

作用于M期，属细胞周期特异性药物。第三十五讲抗肿瘤

紫杉醇（paclitaxel）

紫杉特尔（taxotere）

紫杉醇类

能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能。第三十五讲抗肿瘤三尖杉生物碱类

三尖杉酯碱（harringtonine）

高三尖杉酯碱（homoharringtonine）分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能。干扰核蛋白体功能药物第三十五讲抗肿瘤

L-门冬酰胺酶（L-asparaginase）通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应。影响氨基酸供应的药物第三十五讲抗肿瘤

对激素依赖性肿瘤有效无骨髓抑制

五激素类第三十五讲抗肿瘤雌激素类

己烯雌酚通过减少雄激素分泌和直接对抗雄激素产生抗恶性肿瘤作用。用于前列腺癌第三十五讲抗肿瘤

丙酸睾丸酮（testosteronepropionate）