03药动学幻灯片

03药动学1

研究药动学的目的了解药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的规律及影响因素。通过药动学参数的估算，了解药物在体内的量变规律，为临床合理用药、制定最佳给药方案、减少不良反应发生提供依据。

第一节药物体内过程

药物的跨膜转运

一、被动转运(顺梯度转运):药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。大多数药物属于被动转运。

特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。

03药动学1

血管血管组织药物蛋白肾排泄肝代谢吸收分布药物体内过程03药动学1（一）：脂溶扩散（简单扩散）药物多脂溶性，可溶于膜的类脂质中扩散通过。03药动学1

影响脂溶扩散的因素：

①膜面积和膜两侧的药物浓度差。

②药物的理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。

离子障—非离子型药物可自由通过生物膜，而离子型药物被限制在膜的一侧，此现象称“离子障”现象。

03药动学1（3）药物的PKa及所在环境的PH

PKa–药物解离常数Ka的负对数值

意义：解毒：酸性药物-碱化尿液

增效：酸性药物-酸化尿液

03药动学1（二）膜孔扩散（又称膜孔滤过）--指水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响，通过生物膜孔（亲水通道）的转运方式水、乙醇、尿素等分子量小的水溶性物质能通过膜孔扩散。口服：肠黏膜上皮细胞膜孔肌注：毛细血管及淋巴管的内皮细胞肾脏：肾小球毛细血管壁二、载体转运：指药物首先与生物膜上相应的载体结合，再将药物转运到膜的另一侧的过程。是一种逆浓度(或电位)差的转运。

特点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。

03药动学1（一）主动转运指逆浓度差的载体转运，需消耗能量

1、低浓度---高浓度，“逆流转运”

2、靠膜上特异性载体蛋白或酶等转运，如钠钾泵、钙泵、胺泵等。例：儿茶酚胺通过胺泵进入囊泡青霉素从肾小管主动分泌丙磺舒和青霉素合用-----竞争同一载体排泌，使青霉素延缓排出，作用时间延长。03药动学1（二）易化扩散顺浓度差的载体转运，不耗能。Na+、K+、Ca2+、葡萄糖等通过易化扩散吸收。03药动学1（三）膜动转运胞饮----某些细胞膜上的特殊蛋白质与相应的大分子微粒具特殊亲和力，使细胞膜内陷形成小胞吞噬进入细胞。胞吐----细胞内微粒被膜包围，移向细胞内侧并形成开口通道，将微粒排出胞外。03药动学1二、吸收

---药物由给药部位进入血液循环的过程。

1、消化道给药

(1)舌下给药：脂溶性药物如硝酸甘油以简单扩散方式被吸收。

优点：避免首关消除，吸收快，不受消化液消化酶的影响。

(2)直肠给药

避免不了“首关消除”，大部分药物仍可经痔上静脉通路到门静脉再到肝脏。

优点：避免药物对上消化道的刺激

缺点：容量有限，吸收不规则，吸收面积小，量少。03药动学1（3）口服给药---主要吸收部位在小肠，通过脂溶扩散吸收。主要影响因素：理化性质—脂溶性高、亲水性低、分子量小、解离度低的，易过膜剂型---水剂较固体制剂易吸收。工艺---影响吸收的速度和程度（影响生物利用度）首关消除----口服药物部分在胃、肠道、肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。吸收环境---如个体差异、空腹、肠道功能、饮食影响。如：驱虫药应避免与油性食物同服，为的是减少吸收，发挥局部驱虫作用。03药动学1

PH--通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收。

弱酸性药物在酸性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多；但在碱性环境中，解离型多，脂溶性小，吸收小。

弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多；但在酸性环境中，解离型多，脂溶性小，吸收少。

03药动学1

2、注射给药：药物脂溶性高、局部血流量大易吸收。

03药动学1皮下注射、肌肉注射、静脉注射、动脉注射、静脉滴注、椎管内注射、关节腔注射、心室注射等皮下、肌肉注射：经结缔组织扩散，经毛细血管的内皮细胞间隙通过膜孔吸收入体循环。动脉注射：如纤溶药直接用导管注入冠脉治疗“心梗”。椎管内注射：如腰麻（蛛网膜下腔麻醉）或脑脊髓膜炎患者吸收速度与局部循环有关，热敷或按摩可加速吸收。03药动学13、吸入给药（呼吸道给药）

特点：肺泡表面积大，血流丰富，吸收迅速。颗粒要小于2微米。气雾剂、喷雾剂颗粒较大（5微米直径），用于鼻咽部的局部治疗。03药动学14、经皮给药

皮肤不透水，但脂溶性药物或毒物可缓慢通过。（有机磷）促皮吸收剂、缓释贴皮剂03药动学1三、分布

---指药物吸收后随血液循环到各组织间液和细胞液的过程。

决定药物在体内分布的因素：

1、药物的理化性质：如分子大小，脂溶性。

2、药物与血浆蛋白的结合率：为可逆性疏松结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄

特点：1）差异性-不同药物、不同个体、不同年龄，结合差异大；2）暂时失活和暂时贮存；3）可逆性；4）饱和性及竞争性。

联合用药可能会出现竞争性结合，使结合率低的药物游离增多，毒性增加。03药动学1

血管血管组织药物蛋白肾排泄肝代谢吸收分布药物体内过程03药动学13、药物与组织的亲和力，如碘在甲状腺中浓度比血浆高1万倍。

4、特殊屏障：

(1)血脑屏障：血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的屏障。分子量小脂溶性高的药物易通过血脑屏障。

(2)胎盘屏障：某些药物可通过此屏障引起胎儿不良反应。

03药动学15、体液PH:如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促进巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转运和从尿排泄。弱碱性药物胞内浓度高（PH=7.0)，弱酸性药物胞外浓度高（PH=7.4）

03药动学1器官血流量与组织有特殊亲和力的药不受血流量的影响。03药动学1四、生物转化(代谢)

--在肝脏失去药理活性并转化为极性高的水溶性代谢物，排出体外。

1、生物转化类型及其催化酶：

(1)生物转化类型：

①第一相反应：包括氧化、还原、水解，是母药加入极性基因如-OH，产物的多数是灭活的代谢物，但也有少数药物变为活性或毒性代谢物。

03药动学1②第二相反应：结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合的产物一般是极性高，水溶性大、药物活性减弱或消失。

03药动学1(2)催化酶：

①专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。

②非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶)。

组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶Ⅱ(NADPH)。

功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转化。

03药动学12、肝药酶的诱导剂和抑制剂：

(1)诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱。如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。

(2)抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低对其它药物的代谢，使药物效应敏化。

联合用药时要特别注意。

新生儿、肝硬化、肝功能不全者药酶活性都有影响。03药动学1五、排泄

1、肾排泄(主要排泄途径):

(1)药物在肾小管中重吸收的量与尿液PH有关。弱酸性药在酸性尿中非解离型多，易重吸收，排泄慢；在碱性尿中，解离型多，重吸收少，排泄快，如弱酸性巴比妥类中毒时，用碳酸氢钠以碱化尿液，促进排泄。

03药动学1(2)同类药物之间有竞争性抑制排泄现象，如丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌；依他尼酸抑制尿酸的主动分泌，对痛风病人不利。

03药动学12、胆汁排泄：

肝肠循环-----许多药物如洋地黄毒苷或其它代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中，部分随粪便排出，部分结合型药物在肠中还原成原形药物被重吸收，进入体循环，形成肝肠循环。

经胆汁排泄的药物如红霉素等，有利于肝胆系统感染的治疗。

03药动学13、乳汁排泄：乳汁偏酸，可使某些弱碱性药物随之排出，殃及婴儿。如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时应注意。

03药动学1第二节药动学的基本参数及概念

一、时量关系和时量曲线

血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系。以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图为时量曲线。

03药动学1二、房室概念与房室模型

1、一室模型：假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分别于整个房室，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除。

03药动学103药动学103药动学12、二室模型：

假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室(血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后药物立即分布到周边室。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相。

03药动学1三、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）：表示在服用某一剂量后的一定时间内吸收入血的药物相对量。

AUC=（Cn+Cn+1)*(tn+1-tn)/2

可用于计算生物利用度。03药动学1四、生物利用度

---指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对量。

A(进入体循环药物量）

F(生物利用度)=

×100％

D（给药剂量）

03药动学1也可用AUC来计算绝对生物利用度：F=AUC（血管外给药）/AUC（血管内给药）100%相对生物利用度：F=AUC（供试品）/AUC（标准品）100%注意：相对生物利用度是评价厂家产品质量的指标之一。厂家不同，工艺不同，机体个体差异对生物利用度都有影响，临床用药特别注意。药典：F的差距不能超过标准品的正负10%。安全性小的药物换其他厂家制剂时，调整剂量。03药动学1五、表观分布容积(Vd)

药物在体内达到平衡时，按血药浓度(C)推算体内药物总量(A)在理论上应占有的体液容积。

Vd(L)=A(mg)/C(mg/L)

03药动学1六、药物消除动力学

1、恒量消除(零级动力学消除):每单位时间内消除恒定数量的药物。其消除量与血药浓度无关。

特点：

(1)药物血浆半衰期（t1/2)随血浆浓度

高低而变化；

(2)时量曲线用普通坐标时为直线。

03药动学103药动学12、恒比消除(一级动力学)：每单位时间内消除恒定比例的药量。消除速率与血药浓度成正比。

特点：

(1)药物血浆t1/2恒定，不随血药浓度

高低而变化；

(2)时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度改为对数尺度时呈直线。

03药动学1七、清除率

--每单位时间内能将多少升血中的某药全部消除(L/min或h)。

八、消除速率常数(K)

--某单位时间内药物被消除的百分速率数。

九、半衰期(t1/2)

--血浆药物浓度下降一半所需的时间，t1/2=0.693/K。t1/2是决定给药间隔时间的重要依据。

03药动学1十、稳态血药浓度Css（坪值):

--属一级动力学消除的药物每隔一个t1/2等量给药一次，经5-7个t1/2