医学教程 《中国成人型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识》解读

《2019中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识》PPT解读糖尿病病理生理机制复杂，多途径共同升高血糖DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日单一药物无法维持血糖长期达标UKPDS49,JAMA.1999Jun2;281(21):2005-12.随着病程的延长，患者β细胞功能进行性减退，血糖达标率逐渐下降PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日口服降糖药早期联合治疗显著提高血糖达标率PhungOJ,etal.DiabetesObesMetab，2014,16(5):410-7.荟萃分析结果显示：与二甲双胍单药治疗相比，口服降糖药早期联合可显著降低2型糖尿病患者的HbA1c水平，提高HbA1c<7.0%达标率PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日新型降糖药物的作用特点为早期联合提供更多选择DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂GLP-1受体激动剂西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀达格列净恩格列净卡格列净艾塞那肽利拉鲁肽贝那鲁肽利司那肽PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日基于充分证据和形势需要——《共识》应运而生南京

广州西安组织6次讨论历经8轮修改覆盖72名专家

沈阳

区域专家讨论会

全国专家审稿会

全国专家启动会中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日共识回答了以下7大问题Q1口服降糖药有哪几类？各有什么特点？Q2口服降糖药联合治疗时应遵循什么原则？

Q3哪些情况下可以启动口服降糖药联合治疗？Q4以二甲双胍为基础的二联治疗方案分别有哪些优势和不足？Q5二甲双胍存在禁忌证或不耐受的患者，其他口服降糖药是否

可以联合？Q6口服降糖药三联方案有哪些？Q7口服降糖药联合治疗在某些特殊人群中应用需注意哪些事项？

PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日CONTENT

目录030201口服降糖药联合治疗应遵循什么原则？启动口服降糖药联合治疗的时机？如何选择个体化的二联治疗方案？特殊人群选择联合治疗方案应注意什么？04PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日目前上市的7大类口服降糖药的作用特点药物种类代表药物作用机制HbA1C降幅(%)低血糖体重心血管系统肝功能不全♀主要不良反应双胍类二甲双胍减少肝脏葡萄糖的输出1.0～1.5单用不引起低血糖轻度减轻可减少肥胖的T2DM患者心血管事件和死亡；禁用于急性和不稳定性心力衰竭的患者禁用胃肠道反应磺脲类格列本脲直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素1.0～1.5可导致低血糖

增加缺乏前瞻性心血管结局研究证据重度肝损害(ALT>8～10倍参考值上限或者ALT>3倍参考值上限且TBIL>2倍参考值上限)者禁用磺脲类药物低血糖，胃肠道反应；少见皮疹、血象异常、肝功能损害、黄疸格列吡嗪主要为低血糖，可有胃肠道反应，少见皮疹、血象异常、肝功能损害、黄疸。格列齐特低血糖，胃肠道功能障碍。格列喹酮极少数人有皮肤过敏反应、胃肠道反应、轻度低血糖反应格列美脲偶见过敏反应格列奈类瑞格列奈直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素0.5～2.0可导致低血糖增加心力衰竭[纽约心脏学会心功能分级2级以上]患者禁用严重肝功能不全的患者禁用低血糖、体重增加那格列奈对轻度至中度肝病患者药物剂量不需调整；严重肝功能不全患者慎用肝功能不全的患者慎用米格列奈糖苷酶抑制剂阿卡波糖延缓碳水化合物在肠道内的消化吸收0.5～1.0单用不引起低血糖

降低或中性中性个别患者发生与临床有关的肝功能检查异常，但这种异常在阿卡波糖治疗过程中是一过性胃肠道反应如腹胀、排气等伏格列波糖严重肝障碍的患者：慎用米格列醇不经肝脏代谢TZDs罗格列酮改善胰岛素抵抗0.7～1.0单用不引起低血糖增加

有心力衰竭(纽约心脏学会心功能分级Ⅱ级以上)患者禁用活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍的患者应禁用体重增加和水肿。绝经后妇女服用该类药物增加骨折和骨质疏松风险吡格列酮可能引起或加重心力衰竭;对于NYHA标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的患者不宜使用如ALT水平超过3倍正常上限或病人出现黄疸，盐酸吡格列酮治疗应中止DPP-4抑制剂西格列汀减少体内GLP-1的分解、增加GLP-1浓度从而促进胰岛β细胞分泌胰岛素0.4～0.9单用不引起低血糖中性

不增加主要心血管事件轻度或中度肝功能不全的患者，不需要进行剂量调整鼻咽炎，头疼、上呼吸道感染等沙格列汀不增加主要心血管事件,可能增加HF住院风险中度肝功能不全者要慎用；重度肝功能不全者不推荐维格列汀在充血性HF患者中使用经验有限，慎用ALT>3倍正常上限的患者不推荐利格列汀不增加主要心血管事件不需调整剂量阿格列汀不增加心血管病变发生风险,可能增加因心力衰竭住院肝功能检查结果异常的患者应慎用SGLT-2抑制剂达格列净减少肾小管对葡萄糖的重吸收来增加肾脏葡萄糖的排出0.5～1.5单用不引起低血糖减轻在减少主要心血管事件方面与安慰剂无显著差异重度肝功能不全患者需减量生殖泌尿道感染，罕见的不良反应包括酮症酸中毒(主要发生在1型糖尿病患者)恩格列净显著减少主要心血管事件轻中度肝功能不全时也可使用卡格列净显著减少主要心血管事件轻-中度肝损害患者无需调整剂量；不推荐重度肝损害的患者使用2017版中国2型糖尿病防治指南EndocrPract.2018,24(1):91-120母义明，等.药品评价,2017,14(1):5-13.PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日4.NEnglJMed,2015,373(3):232-242.5.NEnglJMed,2013,369(14):1317-1326.6.Lancet,2015,385(9982):2067-2076.7.JAMA,PublishedonlineNovember9,2018.8.NEnglJMed,2015,373(22):2117-2128.9.Circulation,2018,138(15):1537-1550.10.NEnglJMed,,2018.口服降糖药联合治疗时应遵循什么原则？推荐意见推荐级别无论采取何种联合治疗方案，生活方式干预是基础A应首先综合评估患者的年龄、病程、血糖、体重、低血糖风险、肝肾功能、并发症、伴发疾病、经济能力、接受意愿等，制订个体化的血糖控制目标，然后结合药品的具体特点选择不同的联合治疗方案B联合要点：①作用机制互补；②低血糖风险最小化，不良反应无叠加；③合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，优先选择联合具有明确心血管获益证据的药物；④超重或肥胖患者，优先选择联合减重或不增加体重的药物BA：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；B：推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D：不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日CONTENT

目录030201口服降糖药联合治疗应遵循什么原则？启动口服降糖药联合治疗的时机？如何选择个体化的二联治疗方案？特殊人群选择联合治疗方案应注意什么？04PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日何时启动口服降糖药联合治疗？推荐意见推荐级别二甲双胍单药治疗且经充分的剂量调整后治疗3个月，如仍未达到个体化的血糖控制目标，可启动口服降糖药二联治疗BHbA1c≥7.5%且伴有明显临床症状的新诊断2型糖尿病患者（老年及存在严重并发症者除外），可早期启动口服降糖药二联治疗B大剂量二甲双胍单药治疗不能耐受的患者，低剂量二甲双胍与其他口服降糖药起始联合是一种选择B需要短期胰岛素强化治疗的患者，其高血糖得到控制或缓解之后，部分患者可以改为口服降糖药联合治疗BA：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；B：推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D：不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日各国指南关于OAD联合治疗的时机1.DiabetesCare2018;41(Suppl.1):S7–S122.

2017版中国2型糖尿病防治指南

3.EndocrPract.2018,24(1):91-120PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日小剂量二甲双胍+DPP-4i与大剂量二甲双胍治疗比较HbA1C降幅空腹血糖降幅JiL.AdvTher,2015,32(3):201-215小剂量二甲双胍(1000mg/d)联合Linagliptin与大剂量二甲双胍(2000mg/d)疗效相当，但胃肠道不良反应发生较少(18.5%vs24.3%)大剂量二甲双胍单药治疗不能耐受的患者，低剂量二甲双胍与其他OAD起始联合是一种选择PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日短期胰岛素强化治疗后续治疗方案的选择李延兵，等.药品评价.2017,14(9):5-13.需要短期胰岛素强化治疗的患者，其血糖得到控制或缓解之后，部分患者可以改为OAD联合治疗PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日CONTENT

目录030201口服降糖药联合治疗应遵循什么原则？启动口服降糖药联合治疗的时机？如何选择个体化的二联治疗方案？特殊人群选择联合治疗方案应注意什么？04PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日不同特征的T2DM患者口服降糖药二联治疗方案选择流程PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日*合并CKD时优先推荐使用利格列汀；#存在HF患者避免使用罗格列酮ASCVD:动脉粥样硬化性心脏病；CKD:慢性肾脏病;eGFR:估算肾小球滤过率；HF:心力衰竭；针对不同患病特征的患者个体化选择联合方案主要推荐意见推荐级别如果没有禁忌证或不耐受，临床上常选择以二甲双胍为基础的口服降糖药二联治疗方案；对于二甲双胍存在禁忌证或不耐受的患者，可以考虑其他不同作用机制的口服降糖药联合A磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类药物疗效确切，但可增加低血糖风险和（或）体重，其心血管安全性缺乏心血管结局研究证据；其与二甲双胍联合治疗比较适合于年轻、初诊HbA1c较高、胰岛功能较好的非肥胖T2DM患者Bα-糖苷酶抑制剂适用于以餐后血糖升高为主的患者，其与二甲双胍联合疗效和安全性较好，可减轻体重，减少血糖波动，可作为餐后血糖升高明显（尤其是合并超重或肥胖）的T2DM患者的首选二联治疗方案之一BDPP-4抑制剂疗效确切，对体重影响小，低血糖风险低，胃肠道不良反应少，且多数DPP-4抑制剂的心血管结局研究证据显示其不增加主要不良心血管事件风险；DPP-4抑制剂联合二甲双胍可作为多数T2DM患者的起始二联治疗方案BSGLT-2抑制剂的长期疗效和减重优势明显，低血糖风险低，且能够减少MACE风险和延缓慢性肾脏病进展（恩格列净和卡格列净）；SGLT-2抑制剂联合二甲双胍可作为T2DM合并ASCVD或CKD患者的首选二联治疗方案A已经接受二甲双胍为基础的联合治疗方案的患者，如血糖控制良好、能够耐受且无明显低血糖、体重增加或其他严重不良事件发生，无需更换原有的治疗方案BA：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；B：推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D：不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日MET+GLN

vs

MET+SU卫晋菲,等.中国药房,2018,29(11):1560-1564餐后2h血糖均值差均值差研究亚组瑞格列奈+二甲双胍（试验组）格列美脲+二甲双胍（对照组）国内一项系统性评价研究结果提示：瑞格列奈联合二甲双胍降低2hPG效果优于格列美脲联合二甲双胍，安全性相当PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日MET+TZD

vs

MET+SUMaruthurNM,etal.

AnnInternMed,2016,164(11):740-51.荟萃分析结果显示，二甲双胍联合TZDs和二甲双胍联合SU降糖效果相似，但与二甲双胍联合TZDs相比，二甲双胍联合SU体重增加较多，且低血糖风险较高PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日MET+DPP4i

vs

MET+AGiJ

Du,

et

al.

DiabetesObesMetab.2017;19:1513–1520.HbA1C降幅FPG下降（mmol/L）2h-PPG下降（mmol/L）胃肠道不良反应发生率低血糖发生率体重变化中国SMART研究结果：DPP-4i联合二甲双胍对于HbA1c改善效果非劣于阿卡波糖联合二甲双胍，前者胃肠道不良反应发生更少，后者体重降幅更明显一项随机、双盲、活性对照的IV期研究；全国共有25个研究中心参与，纳入689例T2DM初治患者，治疗时间24周，评估早期联合沙格列汀+二甲双胍的疗效和安全性PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日MET+DPP4i

vs

MET+SU一项两年、平行、非劣性双盲对照研究结果显示：二甲双胍联合DPP-4i疗效与二甲双胍+SU相似，但前者在优质达标率、低血糖、体重方面显著优于后者1.GallwitzB,etal.Lancet.2012,380(9840):475-83.

2.GallwitzB,etal.IntJClinPract.2013,67(4):317-21.PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日HbA1c基线值治疗组例数N治疗24周后HbA1c达标率（%)（<7%）P值P值HbA1c达标率（%)（≤6.5%）P值P值<7.5%二甲双胍500mg1888.20.881764.70.6747利格列汀2.5g/二甲双胍500mg2088.275二甲双胍1000mg2676.20.057257.70.0045利格列汀2.5mg/二甲双胍1000mg2695.784.6≥7.5%~9.0%二甲双胍500mg171380.001825.10.0004利格列汀2.5mg/二甲双胍500mg16152.841.0二甲双胍1000mg16352.80.000836.80.0004利格列汀2.5mg/二甲双胍1000mg15170.953.0>9.0%二甲双胍500mg9618.80.000411.50.0009利格列汀2.5mg/二甲双胍500mg8242.931.6二甲双胍1000mg9835.40.017425.60.1056利格列汀2.5mg/二甲双胍1000mg10451.035.6ShiYQ,etal.2018EASDPoster.不同剂量的MET+DPP-4i均优于MET单用:HbA1C达标率更优PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日DPP4i在亚洲人群中疗效表现更佳KimYG,etal.Diabetologia,2013,56(4):696-708.纳入809个研究的Meta分析结果：亚洲使用DPP-4i的HbA1c降幅更加明显，主要是空腹血糖降低更加明显，餐后血糖没有差异。BMI基线值越小，HbA1c降幅越大PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日DPP4i的心血管安全性研究名称SAVOR-TIMI53EXAMINETECOSCARMELINACAROLINADPP-4抑制剂沙格列汀阿格列汀西格列汀利格列汀利格列汀对照组安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂格列美脲入组患者数1649253801467169796000试验起始时间2010年5月2009年10月2008年12月2013年7月2010年10月公布时间2013年2013年2015年2018年2019年(预计)主要入组标准CVD史和(或)多种CVD危险因素发生过ACS(随机化前15-90d)CVD史CVD和蛋白尿、肾功能受损CVD危险因素基线降糖药物胰岛素或磺脲类或二甲双胍口服降糖药单药或联合治疗±胰岛素口服降糖药单药或联合治疗±胰岛素除GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂外的降糖治疗①降糖药或二甲双胍±糖苷酶抑制剂②磺脲类/格列奈(±二甲双胍/糖苷酶抑制剂)入组HbA1c(%)6.5～12.07.0～11.06.5～8.06.5～10.0①6.5～8.5②6.5～7.5患者平均年龄(岁)65岁61岁65.5岁65.8①40～85岁②≥70岁主要终点3P-MACE*3P-MACE4P-MACE3P-MACE和肾脏复合终点(死亡、ESRD、eGFR持续减少≥50%)4P-MACE试验设计非劣效非劣效非劣效非劣效优效中位随访时间(年)2.11.535进行中,预计为期8年研究结论组间主要复合终点事件发生率无显著差异；组间次要复合终点事件发生率无显著差异；显著增加心衰住院风险组间主要复合终点事件发生率无显著差异；组间次要复合终点事件无显著差异；有增加心衰住院风险的趋势

组间主要复合终点事件发生率无显著差异；组间次要复合终点事件无显著差异；不增加心力衰竭住院风险组间主要复合终点事件发生率无显著差异；组间因心衰住院风险无显著差异；组间在肾脏复合终点事件发生率无显著差异

1.SciricaBM,t.NEnglJMed,2013,369(14):1317-26.2.ZannadF,etal.Lancet,2015,385(9982):2067-76.3GreenJBetal.NEnglJMed.2015,373(3):232-42.4.RosenstockJ,etalJAMA,PublishedonlineNovember9,2018.PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日MET+SGLT2i

vsMET+SU：疗效与安全性RidderstråleM,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2014;2(9):691-700.

DelPratoS，etal.DiabetesObesMetab.2015Jun;17(6):581-90.

MET+SGLT-2i的长期降糖能力显著优于MET+SU，且治疗时间越长优势越明显。MET+SGLT-2i在低血糖和减轻体重方面显著优于MET+SUPC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日SGLT-2i可带来心血管获益ZinmanB,etal.NEnglJMed2015;373:2117-28.EMPA-REGOUTCOME研究证实恩格列净的心血管获益3P-MACE风险下降14%心血管死亡风险下降38%全因死亡率下降32%心衰住院率下降35%2018ADA

伴有心血管疾病的2型糖尿病患者,与二甲双胍联合治疗的优选2018AACE/ACE单药治疗：第三优选（仅次于二甲双胍和GLP-1）联合治疗：第二优选（仅次于GLP-1）2018CDS联合治疗优选明确恩格列净“可使主要心血管不良事件发生发展的风险显著下降。”2016ESC

在疾病早期考虑应用SGLT-2i，以及降低心血管死亡率和总死亡率2016加拿大心血管学会心衰指南合并心血管疾病的2型糖尿病患者

，降低心衰相关结局的二线选择（与二甲双胍联合治疗）2016ESC心衰指南合并心血管疾病的2型糖尿病应考虑应用恩格列净以阻止或者延缓心衰的发生p=0.04优效检验(95%Cl,0.74-0.99)p<0.001(95%Cl,0.49-0.77)p<0.001(95%Cl,0.57-0.82)p<0.001(95%Cl,0.50-0.85)PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日以二甲双胍为基础的二联治疗方案适用人群及优缺点联合方案适应人群优点缺点二甲双胍+磺脲类年轻、初诊HbA1c较高、胰岛功能较好的非肥胖T2DM患者改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足降糖效力强，临床证据充分增加低血糖的风险增加体重二甲双胍+格列奈类餐后血糖控制不佳，尤其是饮食不规律、餐后血糖高、老年人及肾功能受损的T2DM患者可同时控制空腹和餐后血糖疗效确切增加低血糖的风险增加体重二甲双胍+TZDs伴有明显胰岛素抵抗而血糖轻中度升高的T2DM患者降糖疗效确切低血糖风险较小改善胰岛素敏感性与充血性心力衰竭和骨折风险增加相关存在动脉粥样硬化性心血管疾病、心功能不全的老年T2DM患者应谨慎使用PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日以二甲双胍为基础的二联治疗方案适用人群及优缺点联合方案适应人群优点缺点二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂餐后血糖控制差、血糖波动较大超重或肥胖的T2DM患者可兼顾空腹血糖和餐后血糖减少血糖波动减轻患者体重低血糖风险极小可能会增加胃肠道副作用二甲双胍+DPP-4抑制剂多数T2DM患者起始联合治疗，尤其是低血糖风险大或胃肠道反应明显的T2DM患者兼顾空腹血糖和餐后血管低血糖风险小对体重影响中性阿格列汀和沙格列汀可能增加心力衰竭风险，尤其是已经存在心脏或肾脏疾病的患者二甲双胍+SGLT-2抑制剂T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病或高危因素的人群长期控糖效果好，低血糖风险小，减轻体重，显著减少心血管事件与生殖器霉菌感染风险增加相关卡格列净可能与脚趾、足及腿部截肢风险增加有关PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日CONTENT

目录030201口服降糖药联合治疗应遵循什么原则？启动口服降糖药联合治疗的时机？如何选择个体化的二联治疗方案？特殊人群选择联合治疗方案应注意什么？04PC-CN-100551，有效日期截止至2019年10月21日特殊人群中选择联合方案的注意事项推荐意见推荐级别合并ASCVD、心力衰竭或慢性肾脏病的T2DM患者，推荐首选SGLT-2抑制剂（如eGFR符合条件）与二甲双胍联合的方案A尽管SGLT-2抑制剂能为T2DM合并ASCVD高危患者带来心血管获益，但在中重度肾功能不全患者中的降糖疗效减低，故不建议使用SGLT-2抑制剂DT2DM合并超重/肥胖患者,宜选用减轻体重或至少是不增加体重的药物（如SGLT-2抑制剂、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂）与二甲双胍联合的方案B老年糖尿病患者常有多种并发症或伴发疾病，易发生低血糖，推荐二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂作为一线治疗选择或以此为基础的联合治疗方案B利格列汀、那格列奈、罗格列酮单药治疗可在T2DM合并慢性肾脏病患者中全程使用，无需调整剂量，但罗格列酮需警惕心力衰竭风险增加的问题；使用其他降糖药物时应根据患者的eGFR调整剂量BA：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；B：推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D：不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病eGFR:估算肾小球滤过率PC-CN-100551，有效日期截止至