二甲双胍的历史及作用机制课件

二甲双胍的历史及作用机制二甲双胍的历史及作用机制格华止50年历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较二甲双胍的历史及作用机制二甲双胍的历史也就是格华止的历史二甲双胍的历史及作用机制格华止历史中世纪山羊豆（Galegaofficinalis,goat‘srue)减少尿糖1918 度边桂子报道胍具有降低血糖效果1920‘s 使用胍类治疗糖尿病人工合成双胍类药物（格华止、苯乙双胍）格华止批准用于糖尿病1970‘s 苯乙双胍在大多数国家退出市场,而绝大部分国家批准使用格华止美国批准使用格华止1998UKPDS发表，肯定格华止对并发症及死亡率的长期益处2004欧盟批准格华止用于10-16岁儿童T2DM的治疗2005IDF指南进一步明确了格华止是T2DM药物治疗的基石2006 ADA/EASD共识推荐格华止作为T2DM唯一的一线治疗二甲双胍的历史及作用机制为什么格华止和苯乙双胍不一样？二甲双胍的历史及作用机制格华止不会造成乳酸酸中毒的机制Stumvolletal.N.EnglJ.Med.1995二甲双胍的历史及作用机制2型糖尿病乳酸酸中毒发生率1Brown.DiabetesCare1998;21:1659-16632Misbin.NEJM1998;338:265-2663Howlett&Bailey.DrugSafety1999;20(6):489-503国家格华止治疗前美国格华止治疗后美国美国年份1993-19941995-19961995-1997治疗人年数41,4361,000,0002,893,900总病例数74793病例数/1000人年0.16910.04720.0323二甲双胍的历史及作用机制格华止50年（1957-2007）1950196019701980199020002010医生支持率十年期临床首次使用1957糖尿病预防计划（DPP）2002格华止在美国批准上市1995乳酸酸中毒美国停用苯乙双胍1978美国“大学联合糖尿病研究计划”（UGDP）关于苯乙双胍的研究结果

19682006EASD/ADA共识：格华止贯穿治疗全程用药UKPDS：格华止治疗后死亡率／致残率19982005IDF指南2007ADA指南二甲双胍的历史及作用机制格华止历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较二甲双胍的历史及作用机制Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰岛素糖摄取脂肪分解脂肪酸血糖格华止

作用机制次要作用途径主要作用途径次要作用途径二甲双胍的历史及作用机制葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖格华止AMPK活性甘油三酯格华止作用机制－－生化水平二甲双胍的历史及作用机制格华止具有胰岛素增敏作用和类胰岛素作用UKPDSGroup.Lancet1998;352:854-865.血浆胰岛素0246810磺脲类胰岛素饮食格华止糖化血红蛋白

(HbA1C)格华止磺脲类饮食胰岛素67890246810随机分组后时间(年)中位

%HbA1C-50-2502550随机分组后时间

((年)中位变化

(pmol/L)二甲双胍的历史及作用机制格华止历史作用机理临床证据体重用法与剂量与仿制品的比较二甲双胍的历史及作用机制格华止主要研究研究名称研究人群结论UKPDS4209例T2DM患者与磺脲类和胰岛素治疗相比，只有格华止可以同时预防大血管并发症和微血管并发症DPP3234例IGT患者格华止和强化生活方式干预都可以降低IGT患者发生糖尿病风险Cochrane研究5259例T2DM患者与磺脲类和胰岛素治疗相比，格华止可以显著降低超重/超重T2DM患者的死亡率和并发症发生率二甲双胍的历史及作用机制UKPDS英国前瞻性糖尿病研究ResultspresentedbytheUKPDSgroup,EASD34thcongress,Barcelona，September10-11,1998二甲双胍的历史及作用机制UKPDS格华止剂量

1700mg-2550mg/天(850mgbid-850mgtid)格华止第一个里程碑式的研究二甲双胍的历史及作用机制UKPDS34:二甲双胍和终点事件糖尿病相关终点事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相关死亡 42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS中风 41% NS 14% NS微血管病变 29% NS 16% NS二甲双胍磺脲类/胰岛素危险变化p值危险变化p值UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.超重/肥胖亚组二甲双胍的历史及作用机制UKPDS:结论二甲双胍（格华止）、磺脲类和胰岛素的强化血糖控制可以预防微血管并发症的发生（眼、足、神经）唯一证实：二甲双胍（格华止）的强化血糖控制还可以预防大血管并发症的发生（死亡、心肌梗塞、中风）二甲双胍的历史及作用机制第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究 院(NIDDK)牵头全美27个临床研究中心参与格华止第二个里程碑意义的研究

DPP(DiabetesPreventionProgram)二甲双胍的历史及作用机制

44%

31%

11%11.67.610.810.89.625~44n=100045~59n=586

60n=648转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)安慰剂格华止6.71612840DPP研究结果：格华止更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DM二甲双胍的历史及作用机制DPP研究结果：格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DM1612840

13%

16%

53%9.08.87.68.914.37.022~<30n=104530~<35n=955

35n=1149转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)安慰剂格华止二甲双胍的历史及作用机制Cochrane协作组权威综述格华止®超重/肥胖2型糖尿病患者首选降糖方案二甲双胍的历史及作用机制Cochrane协作组最具权威性的循证医学数据库最严谨、最公正的评价科学证据的最佳来源二甲双胍的历史及作用机制格华止显著降低超重/肥胖

T2DM患者死亡率和并发症率糖尿病相关并发症全因死亡相对危险度（95%CI）0.78[0.65,0.94]

0.73[0.55,0.97]

0.40.60.812利于格华止利于对照治疗P值P＝0.009P＝0.0351格华止vs磺脲类或胰岛素SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

二甲双胍的历史及作用机制格华止®显著降低超重/肥胖

T2DM患者死亡率和并发症率2格华止®vs传统治疗（主要是饮食控制）糖尿病相关死亡全因死亡相对危险度（95%CI）0.61[0.40,0.94]

0.68[0.49,0.93]

0.40.60.802利于格华止利于对照治疗P值P＝0.004P＝0.025糖尿病相关并发症0.74[0.60,0.90]

心肌梗死0.64[0.45,0.92]

P＝0.03P＝0.01SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

二甲双胍的历史及作用机制格华止®有效控制血糖

显著改善心血管危险因素1格华止®有效改善糖化血红蛋白，优于其他治疗格华止®v安慰剂

格华止®v饮食

标准均差（95%CI）0.97[-1.25,-0.69]-1.06[-1.89,-0.22]

-2.0-1.00利于格华止利于对照治疗P值P＝0.04P＝0.034.0格华止®v磺脲类-0.14[-0.28,-0.01]格华止®v噻唑烷二酮类-0.28[-0.52,-0.03]P<0.00001P＝0.01SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

二甲双胍的历史及作用机制2格华止®有效改善体重指数或体重，优于其他治疗格华止®v胰岛素

标准均差（95%CI）-0.91[-1.44,-0.37]-4.0-2.00利于格华止利于对照治疗P值P＝0.00084.0格华止®

v磺脲类-0.45[-0.80,-0.10]P＝0.01SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

格华止®有效控制血糖

显著改善心血管危险因素二甲双胍的历史及作用机制格华止®有效控制血糖

显著改善心血管危险因素3格华止®有效改善总胆固醇，优于其他治疗格华止®v胰岛素

标准均差（95%CI）-0.77[-1.29,-0.24]-4.0-2.00利于格华止利于对照治疗P值P＝0.0044.0格华止®

v饮食-0.59[-0.90,-0.27]P＝0.0003SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

二甲双胍的历史及作用机制格华止®有效控制血糖

显著改善心血管危险因素4格华止®有效改善舒张压，优于其他治疗格华止®v胰岛素

标准均差（95%CI）-1.45[-2.02,-0.88]-4.0-2.00利于格华止利于对照治疗P值P＝0.0024.0SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

二甲双胍的历史及作用机制格华止历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较二甲双胍的历史及作用机制格华止是唯一可以降低体重的口服降糖药磺脲类和格列奈类格华止TZD(格列酮类)-糖苷抑制剂

FPG(mg/dL)60–7060–7035–4020–30

HbA1C(%)1.0–2.01.5–2.01.0–1.50.7–1.0TG升高或无作用下降下降或无作用NAHDL-CNA轻度增加

升高NALDL-CNA下降升高或无作用NA体重增加下降升高NA血清胰岛素增加显著下降显著下降无作用AnnInternMed.1999;131:281-303二甲双胍的历史及作用机制均数,治疗时间:6个月。体重(kg)BMI(Kg/m2)总体脂(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)肌肉质量与基础状态相比的改变-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

与基础状态相比的下降%

4%4%9%7%11%15%没有改变P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01

NS格华止对体脂分布的作用KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).二甲双胍的历史及作用机制格华止历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较二甲双胍的历史及作用机制格华止临床使用谱多囊卵巢综合征不孕症格华止代谢综合征肥胖血脂异常格华止糖尿病前状态格华止儿童糖尿病格华止成年糖尿病格华止出生二甲双胍的历史及作用机制二甲双胍（格华止）:2型糖尿病的临床疗效格华止剂量-效应研究2500mg(n=72)格华止每日剂量(11周)安慰剂(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg†(n=73)2500mg(n=72)格华止每日剂量(11周)†*‡‡‡*****(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰剂的平均差异(%)†疗程7周二甲双胍的历史及作用机制格华止使用剂量小结在500mg-3000mg的剂量范围内有效最小有效量：约500mg最佳控制血糖效果：2000mg对一些病例有额外益处：3000mg体重正常和超重患者均有效二甲双胍的历史及作用机制格华止历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较二甲双胍的历史及作用机制独立铝箔水泡眼包装溶出稳定、有效生物利用度平稳唯一经FDA批准的品牌经UKPDS等众多研究证实不易氧化受潮，减少刺激,副反应少，药效发挥充分医学支持（超过4,000篇文献包括UKPDS）使用安心（5,800万人年临床使用经验）益处特点无愧于原创、高品质的产品二甲双胍的历