2022伴随诊断行业研究报告

1.1政策：国内进入调整期，将不断规范 11.2融资：近3年53家获融，最新融资B轮最多 31.3市场：起步晚、发展快、潜力巨大 4 72.1主流技术有升级，PCR和NGS是主力 72.2新技术进行时，多组学雏现 2.3AI赋能病理解读和生信分析 19 3.1主流:院内、院外模式互补共存、监管不一 3.2渠道：出海近年增势明显，下沉尚处早期 3.3延伸：院内共建实验室、和药企共同开发 4.1技术：主流技术与新兴技术共促进 4.2监管：LDT进院即门槛，认可有差异 4.3支付：医保加速扩容，PCR或最先迎来集采 35 5.1迈杰医学——打造伴随诊断整体解决方案 5.2慧算基因——布局AI+精准诊疗，提供全面解决方案 395.3谱天生物——基因-蛋白-代谢“三位一体”多组学分析 415.4阔然生物——布局NGP+NGS，提供一站式解决方案 435.5康录生物——FISH和PCR共发力，打造精准诊断 455.6艾沐蒽——提供免疫驱动医学解决方案 475.7赛诺特生物——深耕肿瘤诊断，提供病理完整解决方案 49图表1美国伴随诊断政策发展阶段 2图表2我国伴随诊断政策发展阶段 3图表3近3年涉及伴随诊断领域的企业融资统计 4图表4全球与中国伴随诊断市场规模 5图表52018与2023年中国肿瘤市场的疗法分类比例 5图表6主流技术升级前后特点对比 7图表7PCR技术用于伴随诊断获批试剂统计 8图表8NGS技术用于伴随诊断获批试剂统计 9图表9IHC技术用于伴随诊断获批试剂统计 9图表10FISH技术用于伴随诊断获批试剂统计 图表11FDA和NMPA获批试剂技术占比统计 11图表12主流技术及其升级技术成熟度和市场规模分析 图表13单细胞测序和质谱流式联合分析 图表14主流技术及其升级技术特性分析 图表15新兴技术特性分析 图表16院内院外模式特点 图表17院内院外模式关系 图表182019-2022年上半年我国医疗器械出口各品类情况 图表19不同区域市场伴随诊断产品注册难度和成熟度分布 图表20伴随诊断下沉基层三阶段 图表21伴随诊断产品开发的3种模式 图表22迈杰医学伴随诊断整体解决方案 图表23慧算基因以大数据为核心的综合竞争策略 39图表24新型纳米颗粒低丰度蛋白富集技术流程 图表25阔然生物商业模式布局 图表26康录生物快速FISH原理 45图表27艾沐蒽免疫驱动产品 47图表28赛诺特生物免疫组化完整解决方案 49第一章概况：政策逐步规范，超百亿蓝海市场伴随诊断（CompanionDiagnostic，CDx）是精准医疗的重要细分领域，能够为患者提供针对特定治疗药物的治疗反应信息，有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体，从而保证药物的安全性和有效性、提高患者治疗效率并降低无谓的治疗开支。伴随诊断是肿瘤治疗进入靶向、免疫的精准化阶段后的重要产物。基于基因测序的肿瘤伴随诊断，能够一次性针对基因组特定区域进行检测，更快地发现复杂变异，为临床诊疗方案提供更精准的解决方案。据Jorgensen&Hersom在2016年发布的数据，过去15年内批准的靶向药物中，有伴随诊断药物的客观应答率（ORR）为41%-80%，相比之下，没有伴随诊断的药物客观应答率仅为7%-45%。此外，以PD-1/PD-L1类药物为代表的肿瘤免疫治疗取得了较传统疗法更为出色的临床效果，但只有约20%~40%的患者对免疫治疗具有应答，这就需要用到伴随诊断来找到获益的患者群体。伴随诊断涉及的疾病领域可细分为肿瘤学、心血管疾病、中枢神经系统、炎症及病毒学。其中，肿瘤是伴随诊断发展最快的疾病领域，主要原因是肿瘤生物标志物检测方法学的迅速发展，以及越来越多可成药靶点被发现。本章主要分析伴随诊断行业的国内外政策、国内涉及伴随诊断领域的企业近年融资情况、国内伴随诊断市场规模及驱动因素。熟的是美国，从美国的监管政策来看，药物和试剂盒共同开发是底层逻辑。目前，美国伴随诊断行业的发展已处于成熟期。其中，FDA于2011年发布的伴随诊断指南草案指出，伴随诊断试验是一种用于确认药物的安全有效性体外实验，它应该包括以下三方面：①确定最有可能受益于该特定药物的患者；②区分出那些最有可能受特定药物损害（增加严重不良反应发生率）的患者；③监测治疗反应，据此调整方案（如药物使用的时间、剂量、终止等提高药物有效性和安全性。由此可见，FDA赋予伴随诊断的功能是用于预测疗效（有效性和安全性）和监测反应。欧盟最早于2010年发布药物开发中的反思，在药物基因组学生物标志物和检测方法共同开发这里提到伴随诊断。从2013年欧盟议会对伴随诊断试剂定义的修正案，到2015年欧盟新版体外诊断试剂法规对伴随诊断试剂的定义，欧盟对伴随诊断的监管政策不断调整，调整后与美国较为接近。于2017年明确把伴随诊断器械归为C类管理，并对符合性评估规定了特殊要求。日本于2013年起陆续发布伴随诊断试剂与药物申请审批通知、伴随诊断与药物开发的技术指引等相关文件，明确伴随诊断试剂的定义以及“个体化药物-伴随诊断试剂”联合开发的注意事项等。我国伴随诊断政策处于调整期，未来将不断规范。我国伴随诊断相关规范的制定起步稍晚，从2014年开始先后推出一系列相关技术审查指导原则，2020年CMDE发布了《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则(征求意见稿)》，与FDA指导原则基本思想相似。值得关注的是，2020年的《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》中指出伴随诊断试剂的临床试验包括临床检测准确性研究和伴随诊断用途的临床验证两部分。从2021和2022年的新规我们可以看到，国内也开始鼓励药物和伴随诊断共同开发。整体来看，国内伴随诊断政策进入调整期，并会在将来不断规范，市场处于快速发展阶段。需求是驱动伴随诊断市场增长的内生因素，政策是利好外生因素。我国伴随诊断市场的驱动因素主要包括两个方面：需求和政策。需求驱动包括药企的需求和患者的需求。首先是药企的需求，药物研发是增长的主要驱动力，药企在做药物研发和临床试验时，需要筛选能获益的人群，这里就需要用伴随诊断产品分型来找到适合的人群。伴随诊断可以增加药物研发成功率、缩短时间。另一方面，对医生和患者来说，精准医疗的需求日益增加。目前，医生在给患者用药前进行伴随诊断已成为共识，同时，用药后的监测也是必须环节，这两个环节极大地促进了伴随诊断行业的发展。据沙利文报告统计，中国的癌症发病人数由2016年的410万例增至2021年的470万例，年复合增长率为2.9%，预计将于2026年增至530万例，亟需新型干预技术和抗肿瘤药物的出现；同时，接受靶向治疗和免疫肿瘤治疗的中国患者人数在2018年达到130万，预计到2023年将达到330万，靶向治疗和免疫治疗将占中国肿瘤市场的41.2％。因此，伴随诊断的需求会愈加旺盛。技术支撑方面，近年伴随诊断的快速发展主要基于分子诊断的腾飞，如PCR、FISH的应用、NGS的接连突破，除此之外，单细胞测序、质谱等新兴技术的发展，将持续为伴随诊断助力。另外，利好政策是外生推动因素。近年来，伴随诊断作为精准医疗的重要领域，带来了巨大的社会和经济效益，成为国家重点鼓励发展的领域。一方面，NMPA加快了针对靶向疗法和免疫疗法的审批流程；另一方面，从2020年国家第一次发布针对伴随诊断的政策以来，2021和2022年政策上鼓励伴随诊断和抗肿瘤药物共同研发，相当于鼓励伴随诊断在临床试验的更早期阶段开始开发，从而增加了伴随诊断的应用场景。目前，伴随诊断产品在北京于2019年纳入医保，2022年10月医保局对肿瘤基因检测项目纳入医保以及带量采购给予正式回应，表明“对‘安全有效、费用适宜且收费标准明确’的基因检测项目，也将有望纳入医保”。而肿瘤伴随诊断是肿瘤基因检测的核心领域，这一回应无疑加速了伴随诊断产品被纳入医保的进程，从而助力更广阔的市场。l伴随诊断需求和政策驱动明显，预计2023年，靶向治疗和免疫治疗第二章技术：四类主流技术升级，三类新技术加速应用目前，伴随诊断领域中应用最广泛的是PCR和基因测序，PCR和基因测序都经历三代相比二代主要在定量分析上有优化，应用最广泛的是二代荧光定量PCR；基因测序的升级包括二代高通量测序和三代单分子测序，三代在读长上更长。同样，应用最广泛的是二代高通量测序NGS。IHC在研究指标上比较单一，目前多重荧光免疫组化（mIHC）可实现7-9种标志物的染色；FISH技术检测时间长，目前快速FISH技术可将杂交时间由最低8h缩短到2h。上述技术各有特点，在应用上相互补充。我们对这些技术的特点做了梳理如下：NGS、FISH、IHC获批情况分别进行了统计。在PCR获批的试剂中，除了用于伴随诊断外，还有用于药物基因组、肿瘤辅助诊断、病原微生物等检测。我们针对PCR获批试剂中用于伴随诊断的产品进行统计，如下：其中，2018年燃石医学的“人EGPR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测”试剂盒成为国内首个获批的NGS产品。值得关注的是，目前获批的产品均为小Panel，大Panel的临床试验的复杂度限制了产品获批。具体来看，NGS在国内的获批情况如下：接下来，我们首先对升级后的技术：数字PCR、快速FISH、mIHC的概念、原理和应用做简要说明，然后对全部技术的成熟度、在国内发展时长、在伴随诊断领域市场规模进行分析。数字PCR实现了直接定量分析。数字PCR是一种新兴的核酸检测技术，通过将每个核酸分子分配到一个独立的空间内，避免选择性扩增对扩增结果的干扰，可实现核酸模板绝对定量、稀有突变检测、拷贝数变异、DNA甲基化、基因重排等检测功能。由于数字PCR可以实现直接定量分析，被称为第三代PCR。凭借其绝对定量、检测灵敏度高、可在高丰度背景下检测低丰度靶标，及抗干扰性强等优势，数字PCR技术在PCR检测领域中占据重要地位。过去十年，数字PCR市场以每年20%的增速高速增长，近几年，数字PCR市场热闹非凡，国际上，老玩家伯乐、赛默飞持续加注，新玩家凯杰、罗氏纷纷布局。数字PCR应用前景广阔，可用于病原微生物检测、肿瘤基因检测、无创产前筛查、测序结果验证等领域。但目前，大多数医院采购的数字PCR仪器是用于科研层面，主要是其成本高，目前在临床上未得到普遍应用。冰冻免疫组化拓展了IHC场景、多重荧光免疫组化技术（mIHC）对IHC进行了升级。术中冰冻病理诊断是临床常用的一种术中急诊病理会诊，是外科医生制定手术方案的重要依据，冰冻免疫组化主要用于1）确定病变是否为肿瘤以及肿瘤良恶性2）判断手术切缘是否为阴性3）判断肿瘤是否转移到邻近淋巴结或脏器4）帮助识别手术过程中某些意外和不确定的可疑微小组织等。冰冻免疫组化与石蜡免疫组化原理基本相同，检测时间可由原来的3-4h缩短到15min，大大提高了辅助诊断效率，实现了应用场景的拓展。冰冻免疫组化产品包括一抗、二抗、辅助试剂等，都有针对冰冻免疫组化的专用备案证。该技术可在术中快速完成特异性蛋白标记，获得免疫学诊断证据，避免因术中诊断能力不足造成的手术不充分或过度切除，提高术中冰冻的诊断准确率，减轻医患双方的负担。经过大量的临床应用，冰冻免疫组化在术中冰冻诊断中的作用日益凸显，正逐渐成为术中冰冻病理不可或缺的诊断手段。其中，赛诺特生物的术中快速PolyStacker™Plus免疫组化检测试剂，在美国赛诺特自主开发的“MicroStacker™微聚合物层叠法”基础上，增加了过氧化物酶自主聚合（"Poly-HRP"）程序，开发出新一代多聚酶偶联化学“PolyStacker™”,提升了聚合物的灵敏度和特异性，适用于鼠源或兔源抗体。此外，在病理设备上，赛诺特生物可提供全自动特殊染色仪、快速高通量智能化免疫组化染色机。另一方面，评估肿瘤免疫微环境的检测技术有基因表达谱、流式细胞术和常规的免疫组化，然而，这些检测技术仍存在局限，转录组和流式细胞术虽然可以分析肿瘤免疫微环境中的分子和细胞，但无法获得微环境中分子和细胞的原位空间信息。而常规免疫组化虽然能获得细胞和分子的原位信息，但无法同时获得超过3种指标和细胞的原位信息和细胞间的相关作用信息。多重荧光免疫组化技术能弥补基因表达谱、流式细胞术和常规免疫组化技术的不足。该技术基于酪氨信号放大原理，可以在一张FFPE组织切片中进行多种标志物染色，通过各标志物在细胞上的单表达或者共表达，识别不同细胞亚群。该技术有三大突破：解决了染色环节的抗体来源冲突的问题，可实现7-9种标志物的染色；解决了扫描成像环节的串色干扰问题，提高了图片的信噪比；解决了图像分析环节的定量分析标准化的问题。其中，阔然生物于2020年在国内开展多重荧光免疫组化技术的临床转化研究，布局整套技术平台，包括KRMDE染色试剂盒、KR-HT5高通量荧光病理切片扫描系统和KRIAS医学病理影像分析软件，并开发了7款检测产品。同时，阔然生物不断推动仪器、软件以及抗体荧光染料等注册申报。近期，阔然生物与美国AkoyaBiosciences达成合作，引进了PhenoImager™HT仪器并开启仪器注册申报。快速FISH有效缩短杂交时间。现阶段主用的FISH探针杂交时间是16个小时，最短不少于8个小时。快速FISH产品具有如下技术特点1）杂交所需时间为可缩减至2h，与已上市的荧光原位杂交探针试剂盒所需的16~24h相比，大大减少了荧光原位杂交检测时间2）显著的降低非特异性信号，提高探针检测的特异性、灵敏度和准确率。总体来看，快速FISH在提高检测性能的同时，可解决出结果慢的痛点。康录生物的快速探针使用新型的抗淬灭技术，在镜下观测时间可长达30分钟左右，相比病理科常用的传统探针延长1/3-1/2的观测时间。同时，公司致力于实现FISH检测的快速化、自动化和智能化，采用新型生产工艺，康录已实现FISH试剂快速化、检测设备自动化的研发生产和销售。据调研，公司将继续研发全自动扫描设备和自动判读AI软件，目标是实现样本进、结果出的全自动FISH检测。最后，我们对上述技术根据成熟度、在国内发展时长和目前在伴随诊断领域市场规模做出分析如下：总体来看，主流的技术在国内发展基本超过10年，其中，NGS和荧光定量PCR的市场规模最大、应用最广泛，NGS在近年的技术中发展潜力最大。商业化方面，本节中，我们主要介绍目前在伴随诊断应用不够广泛、但极具潜力的技术，分析其在伴随诊断领域可能起到的作用。首先会介绍新技术的概念、原理、在伴随诊断中的应用，然后对AI赋能伴随诊断闭环做说明。其中，本节介绍的新技术包括单细胞技术（单细胞测序、质谱流式）、质谱以及多组学技术。高通量单细胞技术序列可以分为两类，一类是进行基因水平分析的单细胞测序，另外一类是进行蛋白水平分析的质谱流式细胞术。单细胞技术可以帮助药企在单细胞水平上进行高通量药物靶点筛选、药代动力学分析、药效评价等，极大地缩减药物发现周期、节约新药研发成本、优化新药研发管线。基于NGS技术，从分子水平揭示细胞奥秘。单细胞测序是基于NGS技术，检测单细胞基因组、单细胞转录组、单细胞表观基因组及单细胞蛋白组，提供细胞间差异的高分辨率视图，从分子水平揭示细胞奥秘。其中，单细胞转录组测序是目前应用最为广泛且相对成熟的单细胞测序方法之一。单细胞测序的主要流程包括单细胞制备、单细胞分离和文库制备、测序和初级分析，以及数据可视化和解读。其原理是将分离的单个细胞的微量全基因组DNA进行扩增，获得高覆盖率的完整的基因组后进行高通量测序用于揭示细胞群体差异和细胞进化关系。同时，单细胞测序技术的高敏感性也使得稀有细胞的高效和忠实检测成为可能。单细胞测序助力肿瘤用药指导、靶向药开发和肿瘤微环境分析。在肿瘤治疗过程中利用单细胞测序技术来追踪癌细胞表征，有助于解决肿瘤发病途径、耐药性等演变问题，对未来的临床决策和合理设计治疗策略有重要影响。另外，单细胞测序可以帮助识别不同类型癌症的生物标志物，为不明原发灶肿瘤的诊断提供重要依据，在靶向药物开发和肿瘤微环境分析有重大的应用价值。空间组学和系统检测能力是单细胞测序急需攻克的难点。现阶段空间组学的产品形式和形态有多种，包括荧光原位杂交、亚细胞级别的技术等，不同技术需要适应不同场景，单细胞测序在这方面还需改进。目前，即使是10XGenomics的系统也只能检测1500个左右，相对于全细胞表达基因总量来说还太少，且检出的很多基因相当一部分属于看家基因范畴，限制了单细胞测序向临床方向发展。另外，单细胞测序目前存在上游设备垄断、分选难度大、检测成本高、检测流程复杂、数据解读分析困难等问题，整体处于科研阶段。结合传统流式和质谱技术，创新检测单细胞异质性。单细胞异质性的重要性已成为共识，传统流式技术在这方面的研究有局限，迫切需要一种更高效、易用、更多参数同时检测的流式细胞技术。质谱流式将传统流式技术和质谱技术进行组合创新，致力于实现这个目标。总体来看，质谱流式有以下特点：（1）通道数目非常多，理论上质谱流式目前多达140个通道，已经商业化可用的通道数有超过40个，大幅度提高了单次可以检测的指标数目；（2）检测分辨率超高，相邻通道之间信号没有干扰，无需进行补偿操作，提高了检测流程的标准化；（3）检测灵敏度极高，能够实现低丰度蛋白的检测；（4）检测信噪比高，以镧系元素作为抗体标签，其在生物界中含量几乎为0，不会出现背景信号干扰。质谱流式在具体实操过程和传统流式有区别。由于定量方式不一样，其采集速度相较于荧光流式较慢，不超过1000细胞/秒。另一方面，在进行免疫细胞精细亚群分析时，若检测百分比非常低的亚群，其需要的样本细胞数目较多，约为百万级；此外，其产生的数据结构更加复杂，需要处理能力更强的分析工具。质谱流式为肿瘤临床用药提供重要指导。质谱流式凭借其超高的通量、灵敏度以及稳定性等优点，适用于免疫、肿瘤、血液、药物和遗传学等众多研究领域。在肿瘤免疫治疗中，质谱流式技术通过对多种标志物组合进行检测，对经免疫应答药物治疗的患者的外周血及肿瘤组织的免疫微环境特征进行表征，有助于对生物标志物特别是蛋白的深入分析，从而更好地评估治疗对免疫系统的影响、寻找预后相关生物标志物、为临床用药提供重要指导。生物体的遗传信息传递从DNA到mRNA转录再到功能蛋白表达的各个环节都会0.36-0.5，而蛋白质是生命功能的直接调控元件。免疫治疗药物开发的靶标均针对于蛋白，质谱流式能从单细胞维度直接检测蛋白质水平的变化，因此，其在免疫治疗药物的伴随诊断领域有广阔的应用前景。宸安生物在关键技术如金属标签试剂和单细胞进样系统等方面有重要突破，其研发的质谱流式系统的多项核心性能如分辨率、灵敏度、检测限、TOF采样频率等国际领先，量产产品Starion星瀚®质谱流式系统通过国家卫健委临床检验中心、国家认证认可监督管理委员会认证的专业检测机构对仪器进行了全方位的性能评估，获得二十余项医疗器械和诊断试剂盒注册证。同时，对于关键差异细胞亚群，单细胞测序和质谱流式可从基因和蛋白层面联合分析，从而对单亚群蛋白质组分析，展开差异蛋白分析、表达模式分析、GO富集分析、通路分析以及蛋白互作。质谱，指将样本中各组分电离，生成不同荷质比的离子，经电场作用形成离子束进入质量分析器，不同质荷比的离子聚焦在不同点上得到质谱图，从而确定其质量进而进行组分的定性分析。谱峰强度与化合物含量有关，据此进行定量分析。质谱助力临床蛋白质组学上的标志物开发。与传统免疫分析方法相比，质谱可以在蛋白质组层面对某种疾病进行整体、全面地分析，包括蛋白翻译后修饰和源自基因组畸变的变体。一次质谱分析可以同时准确测定数十种蛋白，实现多项指标联合检测的目的，质谱通过测定目标蛋白的特异性肽段的水平来准确地表征目标蛋白的水平，其特异度更好。这些优势不仅巩固了基于质谱的临床蛋白质组学在标志物开发方面的优势，而且加速了其向常规分析和临床实践的转变。质谱和色谱联合使用可为肿瘤诊断、治疗提供重要指导。在代谢组学研究中，质谱和色谱联合使用可提高分离能力和灵敏度。代谢变化发生在肿瘤细胞和正常细胞之间表现为增殖、侵袭、转移等特点。所以，使用生物质谱、代谢组学方法分析患者的代谢水平，不仅能进行肿瘤生物标志物的分析，也能为肿瘤诊断、治疗提供重要指导。核酸质谱技术助力肿瘤基因检测。基因检测的方法很多，但这些技术使用期间耗时、耗力，成本也较高，还需要研发新技术。核酸质谱技术是将MALDI-TOF-MS作为基础，涵盖PCR技术的灵敏度、芯片技术的高通量和质谱技术的高精确特点。目前，核酸质谱主要应用在单核苷酸多态性、基因融合、DNA甲基化以及高通量检测。如使用RT-PCR和质谱技术对非小细胞肺癌患者EGFR基因突变情况进行检测时发现，两者检测结果一致，故临床应用质谱技术可对患者的基因突变状态进行快速检测，且该方法的成本低，具有高通量、高灵敏度和全自动化特点。多组学技术雏现，体现生物学的系统研究思想。组学（Multi-omics）研究是探究生物系统中多种物质之间相互作用的方法，包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学等，这些物质共同影响生命系统的表型、性状等。随着高通量测序技术的发展，组学研究不断深入，通过对各组学进行高通量测序并对数据整合研究，可以全面和系统地了解基础研究、临床诊断和药物研发等领域中多种物质的相互关系。为网络生物学、系统生物学的研究提供重要的技术手段。多组学技术的应用，体现了生物界认识上从还原论到系统论的过渡。多组学技术中，肿瘤是最先应用领域。在多组学研究中，人们从多分子层次出发，从多维度呈现生物系统中立体的生物学过程。更重要的是，多组学还提供了不同细胞和组织类型随时间变化的动态视图，而不仅是基因组的单独静态快照。这将使人类更为全面地了解身体状况，推动个性化医疗的发展。生物学家Jean-FrançoisDeleuze说：“将多组学应用于癌症相对容易。”这里的“容易”是因为肿瘤样本可以很直接地获取。但是，其他许多本可从多组学方法中获益的疾病，其组织样本和相关表型数据却存在短缺。另一方面，肿瘤市场的规模庞大且相对成熟，所以，肿瘤将是多组学技术的最先应用领域。多组学技术可提高诊疗精准度。多组学整合分析的常见思路为：筛选各种目标生物分子，再根据系统生物学的功能层级逻辑，分析目标分子的功能，对转录、蛋白和代谢等数据根据协同网络、协同调控逻辑进行整合分析。通过数据的整合分析，相互验证补充，最终实现对生物变化大趋势与方向的综合了解，提出分子生物学变化机制模型，并筛选出重点代谢通路或者蛋白、基因、代谢产物进行后续深入实验分析与应用，找到最精准的标志物，从而实现更精准的诊疗。目前，多组学技术还在临床转化阶段，但是，我们也看到业内对多组学价值的肯定，期待其进一步应用于临床，发挥系统的作用。比如，谱天生物基于NGS、LC-MS/MS、NMR的临床检测分析平台，对实体瘤患者“基因-蛋白-代谢”多组学信息进行采集、整合分析，弥补单基因检测受益率低的局限，有效识别基因功能异常、致癌分子通路异常及肿瘤代谢微环境，将靶向用药、化疗疗效、遗传风险、免疫治疗和营养治疗等临床诊疗方案的精准度推向更高水平。据调研，其靶向药物适合率相较单基因组学可实现数以倍计的提升。2.2.4技术应用需满足“金标准”AI在伴随诊断中的应用主要是赋能闭环。从伴随诊断产品的开发到伴随诊断产品的使用，在伴随诊断产品开发上的应用主要体现在AI可以帮助发现创新标志物、进行生信分析，在伴随诊断产品使用上的应用主要体现在解读分析病理。目前阶段主要用在解读分析病理上，用于辅助诊断，解决临床上的需求。AI解读病理在速度、准确率、多重分析上均具有优势。目前对样本检测后的分析和解读是由医生来完成的，在数量和质量上存在问题。一方面临床医生的数量不够，远远无法满足现有肿瘤患者诊断需求；另一方面，从质量上，现在的生物标志物判读复杂度比之前难度高，量化情况下医生的重复性低。从这个角度看，AI是可以辅助、替代医生，一旦把模型训练好，仪器的重复性能解决数量和质量问题。另外，随着技术的发展、生物标志物的发掘，可能需要对患者分析多个生物标志物，病理医生基本无法完成综合分析与量化，AI则可以实现多重分析、预测模型等，解决复杂问题。例如，中枢神经系统肿瘤（胶质瘤，髓母细胞瘤等）存在多种分子亚型，涉及的标志物包括突变、结构变异、表达谱等多组学数据。基于AI的生信分析助力伴随诊断产品开发是未来方向。一方面，基于A和传统器械不同，可以在真实世界中不断学习与优化，性能不断提高，真实世界研究在药品上市时也可以做相关支撑。另一方面，人的基因组有两万多个，用AI技术把基因、蛋白等组学的数据协同分析，为患者精准匹配适合的伴随诊断产品，这是AI在伴随诊断应用比较长远的设计。第三章商业化：出海正当时，和药企共开发方兴未艾2021年7月15日，《中共中央国务院关于支持浦东新区高水平改革开放打造社会主义现代化建设引领区的意见》第四条明确提出：在浦东新区范围内允许有条件的医疗机构按照相关要求开展自行研制体外诊断试剂试点。2022年全国两会期间，全国政协委员陈赛娟提交提案：《关于大力推进基于“第二代测序”临床实验室自建项目（LDT）开展的建议》。这份提案认为，首先应尽快在医疗机构开展临床实验室自建项目。2022年5月5日，广州市人民政府公报发布《广州市人民政府办公厅关于印发广州市战略性新兴产业发展“十四五”规划的通知》，文件中提出：瞄准精准医疗、智慧医疗需求，依托基因检测和个体化治疗技术进步，构建精准诊疗平台和临床转化体系，建设国际领先的精准医疗中心，积极支持实验室自建检测方法（LDT）试点，有条件允许LDT项目服务于临床推广。2022年10月9日，上海市深化医药卫生体制改革领导小组办公室印发《开展上海市公立医院高质量发展试点工作的通知》（以下简称《通知》）。其中，有关部门遴选确定了40家公立医疗机构作为试点单位、确定了20家公立医院为辅导类试点单位参照实施，试点工作为期5年。在试点医院中，涵盖了综合类、专科类、中医类，既包括市级医院、区级医院，也有社区卫生服务中心。复旦大学中山医院、复旦大学华山医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院等多个顶级医院均在列。其中，针对产学研一体化方面，明确指出鼓励有条件的医院开展自行研制体外诊断试剂试点。LDT监管或将进入新阶段。上海的《通知》将LDT模式在医院试点的落实向前推进了一步，虽然没有明确哪些医院可以开展LDT试点，但是单位遴选并公开名单还是首次。但是，业界普遍认为，在公立三甲医院开展LDT的试点概率更大。一方面，在公立三甲医院开展LDT试点让LDT的监管变得更加可控，另一方面，LDT产品本身具有风险，而三甲医院承担风险的能力较强。虽然目前没有LDT更强的监管政策出现，但是能进入到三甲医院的LDT产品的相关企业在研发能力与综合实力上必然具备优势。换而言之，能进入试点医院本身就是门槛，如此来说，LDT监管或将进入新阶段。随着新冠疫情的爆发，出海在近两年迅速火爆，国内企业迎风而上，出海能否成为第二增长曲线？去哪里以及怎么去？同时，分级诊疗、下沉基层是国内医疗发展的重要战略，那么，在下沉路上伴随诊断企业将面临什么样的问题、以怎样的发展模式比较好？本节中我们重点探讨伴随诊断企业在渠道上的创新，从出海和下沉基层两个方面探讨，对这些问题进行回答。出海是IVD企业的必经之路。动脉网在2022年9月17日出海大会的开幕式中分析了出海的背景，主要从国内环境、国外环境以及医疗巨头企业发展规律这三方面论证了出海的必然性。首先，国内环境上，一方面，伴随诊断发展迅速，技术积累丰厚，产能大，具备了海外拓展的实力。另一方面，虽然伴随诊断产品目前离集采还远，但是医保局在2022年10月12日的回复有望加速肿瘤基因检测项目进医保和集采的进程。国内的内卷让企业不得不选择走出去。其次，国外的政策环境上，除美国的监管相对完善外，其他国家对伴随诊断均没有一套完整的监管体系，市场竞争上国内产品具有性价比优势，总体来看机会比较大。最后，出海是成为医疗器械巨头的必然，纵观国际医疗器械巨头公司，海外市场均占据其重要营收，国内企业如果想成为巨头，出海是必选项。同时，近年来，随着新冠疫情的爆发，IVD试剂作为国产替代的代表性医疗器械，出口占比逐渐提升，持续优化医疗器械出口的品类结构。其出口占比已由2019年的1.3%到2022年上半年的23%。总体来看，IVD出海增势最明显。IVD企业通过出海开启了第二增长曲线。IVD出海是破局之路，不少企业通过出海开启了第二增长曲线，从2021年中国器械上市企业营收占比看，海外营收占比超70%的企业中，有一半是主营IVD的企业，表明IVD在海外市场具备竞争优势。对伴随诊断企业来说亦然，以艾德生物为例，2021年海外营收占比为11.49%，2022年上半年占比为14.57%，增长超3%。就出海的目的地来说，企业主要考虑的因素是注册难度和产品成熟度，其中，注册难度和产品成熟度呈正相关。就美国、日本、欧洲、中东、东南亚、非洲这几个市场来说，我们从产品成熟度和注册难度角度分析如下：其中，美国是产品成熟度最高、注册最难的国家，不仅市场空间大，而且如果在美国实现成功注册，FDA认证在全球有极高的认可度，能够带来较好的品牌价值，产品将具有先发优势，日本和欧洲注册难度则相对较低，所以，大中型的企业一般会在欧洲、日本、美国布局；同时，东南亚发、中东、非洲等国家产品成熟度和注册难度相比较低，是中小企业出海的好的选项。出海主要面临监管和合作伙伴选择两大问题。首先是监管，要想在海外长期发展，必然要注册。各国的政策环境、监管力度不一，需要企业对海外注册法规有充分的理解，注册的流程和国内相似，但在细节上又有不同，比如，是否可以在国内生产、是否由本公司注册等等。以日本和欧美为例，在日本，上市许可持有人可委托国内外医疗器械生产企业生产，要在日本境内开办医疗器械生产企业，必须根据生产类别获得生产企业许可证，厚生省会对国外向日本供应医疗器械的生产企业进行GMP检查，从而授予其日本的生产许可证。上市许可持有人资格和生产许可证是进行产品注册的前提，但这两证不一定由同一家企业获得，他们之间可建立合同关系。与此同时，日本上市许可持有人制度的关注点是受托生产企业，这与欧美的制造商制度不同。在欧美国家和地区，医疗器械的注册证书发给制造商，制造商可以让供应商设计、制造、生产、组装或加工产品，但其必须保留对产品质量的控制权，必须承担法定责任。欧美制造商对整个供应链有管理控制权，整个供应链也在美国FDA监管清单上，但日本上市许可持有人对供应链没有控制权，只对受托生产企业具有控制权。找到共赢、长期的合作伙伴是出海成功的一半。出海的策略一般有三种：代理商、子公司+代理商、子公司模式。整体来看，国内企业出海在近年基于新冠疫情的原因兴起，处于初期阶段，主要采取代理商的模式。出海的合作伙伴大致包括经销商、代理商、药企、注册合作伙伴等。能和跨国药企合作共同开发伴随诊断产品是最优策略，当然这对企业自身实力要求会高，对经销商和代理商的选择上则要注重其渠道能力，合作伙伴可以帮助企业解决渠道、注册上的难题，找到共赢、持续的合作伙伴至关重要。内力、外力并用是出海的长久之道。回到企业自身，成功出海的企业有什么样的共同点？根据动脉网发布的出海指数，用五大维度评估企业的出海能力，分别是：海外注册、专利软著、临床实力、研发能力和营收状况，这些是企业需要修炼的内力。同时，我们可以预见，随着企业自身的不断修炼，将会有更多企业开启海外并购之路，或者把握资本的力量撑起海外市场。比如，选择技术型、渠道型或者两者兼有的企业，其中，欧美市场技术型企业较多，可成为企业出海并购的最佳选择。未来，我们也期待更多企业走出国门，共同探索出海之路，成为巨头、引领巨头。当然，不得不说的是，国外的监管也日趋严格。比如，欧盟对体外诊断试剂的IVDR新规于2022年5月26日实行，IVDR法规对体外诊断类产品重新分类，新规执行之后上市难度增加了许多。如公告机构介入大幅增加、IVD产品需要更多的临床证据，同时对供应链的监管程度增加。意味着绝大多数体外诊断设备在欧盟的市场准入告别原先“自我声明”的形式，这将为出海带来巨大的挑战。肿瘤精准诊疗下沉基层尚处早期。目前，伴随诊断产品在三级医院的应用很普遍，医生和患者的市场教育充分，但是在下沉基层这个问题上仍鲜有企业尝试，敢于尝试的头部企业下沉基层项目也不了了之。2020年，阿斯利康与艾德生物签署战略合作协议，联合打造“县域精准医学管理学院”，欲推动肿瘤精准诊疗深入基层，最终以阿斯利康调整县域业务结束。总体来看，虽然目前基层的市场教育还不充分，但是，国家支持医疗资源下沉、精准诊疗的战略不会变，目前就阶段，肿瘤早筛下沉之路逐渐开启，肿瘤精准诊疗尚有一段路要走。供给需求难平衡，医、药、设备是问题。从需求端来讲，基层的癌症患者体量大、较分散、防癌意识低。据动脉网《2022肿瘤早筛研究报告》，约40%的我国新发恶性肿瘤病例及43%的恶性肿瘤死亡病例都来自农村，大多患者一经确诊即是中晚期，这给治疗带来困难，但是毫无疑问，基层癌症患者的就医需求是存在且大量的，然而，基于肿瘤这个特殊的病种，一旦确诊患者多会选择去大医院就诊，为什么基层癌症患者要舍近求远呢?这就要看供给端了。从供给端来看，首先，肿瘤医生分配不均衡，存在极强的虹吸效应；其次，设备和药是问题。肿瘤的检查、治疗需要精密仪器设备，跟踪检查设备、化疗设备的投入成本让二级医院望而却步，更不用说靶向药在基层的供应了。分级诊疗才能分级检测。供给不足的原因除了需求端的健康意识和支付能力不足外，很大一部分原因是分级诊疗体系的不成熟。就肿瘤来说，做好分级诊疗才能做好分级检测。肿瘤早筛能在基层推广的原因是肿瘤早筛是以年为单位的一次性的筛查，而伴随诊断是以肿瘤治疗为目的、以月或季度为单位的持续性检测，频率更高、结果更不可控，这就需要投入持续的资源。因此，覆盖全国90%人口所在地区服务网络的金域医学目前或许初步打开了基层肿瘤早筛的局面，而伴随诊断还落不到基层，不过我们可以看到，早筛或将为伴随诊断打通渠道。前置条件满足，或将从三级走向二级。伴随诊断产品下沉基层需要满足什么样的条件？首先是技术的成熟、成本与价格的降低，价格让基层能承担，然后是仪器设备、药品的下沉这些相关资源到位。这里，PCR成本较低，新冠疫情让PCR设备实现了充分下沉，IHC操作简单、成本低，目前IHC设备在二级医院的渗透率为60%左右。所以，PCR和IHC将是伴随诊断技术首先实现下沉的。然而，目前伴随诊断产品在三级医院的渗透率仍有不足，结合医生资源、药品供应链以及分级诊疗成熟度，我们认为，伴随诊断产品随着这些因素的成熟最终或将从三级下沉至二级医院，下沉至县级基本不现实，但下沉至二级医院仍有很长的路要走。在伴随诊断产品由三级医院下沉二级医院的路上，我们认为可分为三个阶段，这三个阶段主要是设备、药物和医生的下沉程度变化。第一阶段，硬件方面PCR设备、IHC设备实现下沉，肿瘤药物还没有下沉，即是当前阶段；第二阶段，部分肿瘤药物开始流入基层，搭配的伴随诊断PCR试剂和IHC试剂开始下沉；第三阶段，更多肿瘤药物部分肿瘤药物流入基层，搭配的伴随诊断PCR试剂和IHC试剂同步下沉。目前，随着伴随诊断产品进医保的加速，肿瘤药物下沉基层或许会再提上日程。院内共建实验室是LDT模式和IVD模式的中间形态。院内共建实验室是在医院实验室人、财、物所有权不变的前提下，公司和医院达成合作协议，为医院实验室提供技术与管理方面的咨询建议和管理输出，对医院实验室提供全方位管理建议并协助实施，包括提供检验外包服务、管理咨询服务、试剂及设备销售或集中采购等各类服务。整体来看，院内共建实验室主要针对创新技术的临床应用，目的是促进创新技术的精进和推广，和第三方医学实验室形成互补，是LDT模式向IVD模式过渡的形态。在应用于伴随诊断的技术中，目前基于NGS的共建实验室是主平衡LDT模式和IVD模式，共建即为壁垒。10月9日，上海已经开始落实公立医院LDT模式的试点工作，前面有分析到，能纳入试点医院的LDT产品、企业必然具备竞争优势。相比之下，共建的壁垒更大，主要是共建企业需要投入更多的资源，包括资金、人员等，如此，对于NGS技术来说，参与的企业基本为头部企业，企业来自医院的收入同样是收取服务费，而企业与医院之间也不是一对一的关系，而是多对多。院内共建实验室本质上是LDT模式和IVD模式的中间形态。伴随诊断产品中，基于NGS的院内共建实验室目前是主流。整体来看，基于NGS的院内共建实验室实现双方互赢。对于医院来说，NGS平台是医院精准医疗平台建设的重点，也是各级医疗机构医疗水平和核心竞争力的直接体现。首先，NGS市场潜力巨大，能满足包括肿瘤基因检测、产前筛查与新生儿筛查以及病原微生物检测在内的多种临床需求；其次，医院自建NGS比较困难。NGS检测流程复杂，需要考虑试剂盒质量、建库、报告解读，以及人员能力、场地等因素，医院自行开展会面临技术、设备、标准化、生物信息分析、成本等因素的制约。设立院内NGS实验室以后，医院也可以大幅度降低开展这类项目的成本，压缩周转时间。对于基因检测厂商而言，服务场景从院外转移到院内，服务内容从单纯的检测服务或试剂，转变为完整的实验室解决方案，与医院的业务绑定更深。短期来看，这种模式让企业产品成功进院，在临床的应用更广泛、助力企业的研发升级。院内共建实验室对企业是把双刃剑。共建实验室解决了新技术在医院落地的难题，在仪器设备、技术培训、质量控制等软硬件上帮助医院建立起标准化的检测实验室，实现了快速、准确及合规的基因检测，于医院利好，企业产品也实现入院。但就目前的实践来看，因NGS参与共建投入成本过高，短期内企业多是亏损状态。长期来看，大三甲医院医生随着企业的培训，对NGS的应用会更加熟悉，医院自建实验室的壁垒会减小，对企业的依赖性就会降低；同时，入院的产品受政策影响性强，一旦NGS产品发展成熟，后面在集采和控费的大环境下，企业的产品和医院可能面临非绑定状态。对于二级医院来说，目前阶段，因NGS投入成本高、肿瘤伴随诊断产品下沉基层困难，共建实验室更适合普检的项目。总体来看，共建实验室更适合投入较大的新技术在大三甲医院的初步落地，由头部企业尝试，另一方面，则是投入较小的技术在二级医院的落地。2021年9月30日，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（CMDE）发布关于公开征求《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）意见的通知，2022年6月28日，《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》（以下简称《指导原则》）正式发布。旨在督促药品与伴随诊断产品的协同开发，促进药企与伴随诊断开发企业从更早的临床节点进行合作。《指导原则》中明确了适用范围、伴随诊断试剂/CTA相关要求、伴随诊断试剂临床性能研究、同步研发临床试验设计、临床试验资料要求、伴随诊断试剂及药物产品说明书的要求、接受境外临床试验数据的要求等等。《指导原则》与《征求意见稿》相比，对于药物伴随诊断的监管态度进一步明确，体现在更多实施细节药企需根据具体情况考虑是否需要合作开发。从《指导原则》前言和适用范围来看，当药物开发推进到临床试验阶段，首先看是否有已获批上市的诊断产品，若已上市产品经过充分的验证，产品性能满足临床需求，可直接参与药物的临床试验。若没有已上市的诊断产品，则需要开发CDx，如果CDx产品完成了临床前产品性能研究，则可直接与药物进行共同开发。若无已上市产品，也未完成CDx产品开发定型，或产品后续需要升级迭代，抗肿瘤药物临床试验中可先采用CTA进行病例的生物标志物分析，后续再开发伴随诊断产品，具体开发策略见《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则》。综上，伴随诊断产品开发模式更创新的靶点是制药企业与伴随诊断企业合作的重心。药物的潜在靶点众多，其对应的伴随诊断试剂盒也同样纷繁复杂，每一款不同靶点的药物都必须与专属于自己的伴随诊断试剂盒联合使用，才能真正实现治疗的精准化。一些目前开发度比较高的生物标志物，如EGFR、ALK、PD-L1等，已经有多款伴随诊断产品上市，市场正逐渐从蓝海转向红海状态。而一些更创新的靶点，则完全处于蓝海状态，也是制药企业与伴随诊断企业合作的重心所在。例如，泛生子与基石药业之间的合作，就围绕着创新靶向药物泰吉华（通用名：阿伐替尼）展开。阿伐替尼于2021年3月获得NMPA批准，用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRAD842V突变）不可切除或转移性GIST成人患者。另外，在与监管部门的沟通中，项目立项时由于缺乏相关伴随诊断试剂临床试验法规作指导，为了推进项目顺利进展，泛生子团队曾多次与监管端进行临床前咨询，共同拟定临床试验的可行方案。由于保持着与监管部门和临床上的持续信息同步，泛生子的这款伴随诊断产品以最快的速度推进合规化进程。2021年6月，距合作达成刚刚过了9个月的时间，“人PDGFRA基因D842V突变检测试剂盒”上市申请就已经得到了NMPA的受理，紧接着在7月又获得了优先审批权。药企相关的伴随诊断合作正沿着药物研发的时间线逐步提前。实际上，很多在临床阶段的药品都开始开展配套伴随诊断产品的研发，并同步纳入临床。将伴随诊断与新药开发相结合，不仅优化了伴随诊断试剂开发效率，也在一定程度上降低了新药临床试验的风险。在新药临床试验中，伴随诊断通过对患者进行分层或富集，可精准锁定目标人群及适应症，帮助药物获得更理想的临床结果，从而缩短新药研发周期、控制临床规模、提升临床试验成功率。在某些特定情况下，纳入伴随诊断与否甚至可能对新药临床试验的结果产生关键影响。例如，当新药的药效与对比药物差别不够大时，伴随诊断的协助对于提高临床成功率会非常关键；当获益患者在人群中占比较低时，如针对一些罕见靶点进行融合变异研究，如果不对入组患者进行精准筛选，临床试验或将很难成功。伴随诊断的提早介入也带来了更大的挑战。在错综复杂的新药研发中，同时优化伴随诊断产品开发和新药临床试验效率，并非易事。这其中有三个关键点。首先，需选择检测灵敏度和特异性足够高的伴随诊断产品。对于伴随诊断试剂盒开发而言，性能验证是核心环节，需要综合考虑准确性、最低检出限、精密度和特异性4方面内容。当获益患者在人群中占比较低，伴随诊断的检测特异性对临床试验的客观缓解率（ORR）影响极大。例如，假设某生物标记物阳性患者在患者群体中占比1%、伴随诊断检测灵敏度为100%、阳性患者ORR为100%、阴性患者ORR为0，则当伴随诊断检测特异性为99%时，平均每2个入组患者中大约存在1个假阳性，药物临床效果会降为1/2；当伴随诊断检测特异性进一步下降到98%，则每3个入组患者中大约存在2个假阳性，药物临床效果降到1/3。其次，开发伴随诊断的检测企业需要具备相当强的技术可靠性和稳定性。在过去10年间，伴随诊断技术已经发生分化。例如，在生物标志物的选择上，出现了由单一靶点向复合靶点转变的趋势；样本类型不断拓展，从以组织样本为主转变为包含液体活检样本在内的多元化选择；检测技术也不断迭代，由过往以针对单一靶点的qPCR、IHC、FISH为主，过渡到以生物标记物富集化为特点的各类NGSpanel的呈现。换言之，伴随诊断产品的研发团队自身就需要有过硬的技术能力和检测经验，才