放疗联合化疗治疗脑转移课件

放疗联合TKI治疗肺癌脑转移

山东肿瘤医院李宝生放疗联合化疗治疗脑转移TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移主要内容放疗联合化疗治疗脑转移TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移主要内容放疗联合化疗治疗脑转移4肿瘤脑转移的发展步骤血脑屏障立体示意图SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63放疗联合化疗治疗脑转移5

血脑屏障

（blood-brainbarrier,BBB）周细胞内皮细胞基底膜血脑屏障的组成第一层：脑毛细血管的内皮细胞间衔接得十分紧密，不像其他组织的血管内皮细胞那样有较大的缝隙；第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有个基底膜，这个膜是连续的；第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖；大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63星形胶质细胞放疗联合化疗治疗脑转移6BBB毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织中通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障放疗联合化疗治疗脑转移7Erlotinib在健康恒河猴CSF中浓度MeanyHJ,etal.CancerChemotherPharmacol,2008,62(3):387-92.脑脊液中测得厄洛替尼的浓度不足血清中的5%放疗联合化疗治疗脑转移8Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度MckillopD,etal.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%放疗联合化疗治疗脑转移9脑转移后的血脑屏障在鼠模型中显示当肿瘤直径>0.25mm时，血脑屏障通透性增加。发生脑转移后，肿瘤新生血管的完整性、局部水肿等因素可能导致血脑屏障的破坏。

脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？

FidlerIJ,etal.LancetOncol,2002,3:53-7.放疗联合化疗治疗脑转移10吉非替尼在22例中国NSCLC患者

脑脊液中的浓度MeanConcentration(ng/ml)Serum491.8±184.2CSF6.2±4.6WangM,etal.JClinOncol,29:2011;abstr7608.CCSF/Cserum:1.3±0.7%Gefitinib在肺癌CSF中的浓度放疗联合化疗治疗脑转移11CSF通透率

%WangM,etal.JClinOncol,29:2011;abstr7608.Gefitinib在脑转移CSF中的浓度放疗联合化疗治疗脑转移12

一例NSCLC脑膜转移患者，口服标准剂量吉非替尼治疗10天后给药前及给药后2小时的血清及脑脊液中吉非替尼的浓度。FukuharaT,etal.TohokuJExpMed,2008,214(4):359-63.Gefitinib在脑转移CSF中的浓度放疗联合化疗治疗脑转移13TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955.Erlotinib在脑转移患者CSF中浓度放疗联合化疗治疗脑转移14Erlotinib:Ccsf/Cplasma=6.3%±6.1%MasudaT,encerChemoPharm,2011,67:1465-1469.Erlotinib在脑转移患者CSF中浓度放疗联合化疗治疗脑转移15JThoracOncol.2011;6:1287–1289用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET/CT的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的聚集TKI在颅内转移灶的靶向浓聚放疗联合化疗治疗脑转移16同位素C11与特罗凯结合作为PET/CT检查的示踪剂本研究由丹麦奥尔胡斯大学医院报道一个32岁的中国女性，因头痛、恶心、呕吐的颅高压症状以及多次癫痫发作入院诊断为NSCLC伴多发脑转移及脑膜转移原发灶穿刺活检，EGFR检测为19外显子突变CancerRes.2009;69:873-878JThoracOncol.2011;6:1287–1289放疗联合化疗治疗脑转移17造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚而且明显高于正常脑实质JThoracOncol.2011;6:1287–1289放疗联合化疗治疗脑转移18小分子酪氨酸抑制剂能够通过BBB；尽管脑转移瘤形成后血脑屏障被破坏，但TKIs在脑转移患者CSF中的浓度仍然较低；TKI在颅内转移灶的靶向浓聚JohnsonJR,etal.ClinCancerRes,2005,11:6414-6421.LiJ,etal.InvestNewDrugs,2006,24:291-297.小结放疗联合化疗治疗脑转移TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移主要内容放疗联合化疗治疗脑转移TKI:表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂新生血管形成转移抗凋亡浸润增殖配体EGFREGFR-TKEGFR-TK抑制剂放疗联合化疗治疗脑转移厄罗替尼降低HIFa&VEGF表达--增加血流量&PO2Cernigliaetal.PLoSOne.2009Aug6;4(8):e6539放疗联合化疗治疗脑转移Gefitinibenhancedradiosensitivityoftumorcells

Biancoetal.ClinCancerRes2002;8:3250-3258Iressa+RTControlRTIressa放疗联合化疗治疗脑转移-percentageofSphasedecreasedafterIressa

&

Iressa+RT

BiancoC.ClinCancerRes2002;8:3250-3258MechanismofGefitinibradiosensitization放疗联合化疗治疗脑转移GefitinibspeedsupapoptosisoftumorcellsafterRT

BiancoC.ClinCancerRes2002;8:3250-3258RT+IressaRTIressa放疗联合化疗治疗脑转移GefitinibinhibitsRTinduceddamagerepair

(Westernblot)ShintaniS.etal.IntJCancer2003;107:1030–1037RTdamageDNANeedDNArepairenzymeRTenzyme

DNArepair

Gefitinibenzyme

DNArepair

放疗联合化疗治疗脑转移--Iressa+RT(Westernblot)RTactivateEGFR-TKsignalingpathway(Ras-Raf-MAPK)andstimulatescell-cycleprogressionShintaniS.IntJCancer2003;107:1030–1037GefitinibcouldinhibitmultistepphosphorylationofEGFRsignalingpathway,soslowdownthetumorcellproliferationandenhancetheradiationsterilization.放疗联合化疗治疗脑转移27

TKI放射增敏的可能机制降低S期细胞比例，增加G2/M期细胞比例增加放射后肿瘤细胞的凋亡阻止放射后DNA损伤的修复阻止EGFR磷酸化，从而抑制放射后肿瘤细胞的增值Iressa提高了肿瘤固有的放射敏感性，抑制了肿瘤放射损伤后的修复和增殖放疗联合化疗治疗脑转移28临床研究-gefitinib联合放疗A组：gefitinib+SRS；B组：SRS；C组：gefitinib；D组：对症治疗潘德键,等.中国肿瘤临床与康复,2009,16(6):534-7.放疗联合化疗治疗脑转移29TKIs联合放疗studytherapiespatientsresultsstatesCeresolietal2004gefitinib250mg/dN=4118/41伴BM且既往接受WBRTWBRT组:DCR56%(10/18)NoWBRT组:DCR9%(2/23)P=0.0006既往接受过WBRT的患者使用TKIs治疗获益更高WuCetal2007gefitinib250mg/dN=40肺腺癌BM颅内疗效:RR38%,DCR83%;全身疗效:RR32%,DCR77%;mPFS9mo,mOS15mo既往接受过放疗与未接受放疗两组间RR与DCR无差异Maetal2009gefitinib250mg/dWBRT40Gy/20f/4wN=21放疗开始时给予gefitinibRR81%DCR95.2%优于传统单纯WBRT不良反应轻CeresoliGL,etal.AnnOncol,2004,15(7):1042-7.WuC,etal.LungCancer,2007,57:359-64.MaS,etal.LungCancer,2009,65(2):198-203.放疗联合化疗治疗脑转移30Ⅰ期研究：厄罗替尼（150mg/天）同步WBRT（30-35Gy/10-14f）治疗NSCLC多发脑转移，未出现明显的神经系统毒性反应，7例随访患者中有5例颅内疗效达到了PR，2例达到了SD。II期研究：J.Welsh,2011ASCO.Abstract203118名患者EGFR突变状态通过DNA测序初期结果：厄洛替尼+全脑放疗也许能延长NSCLC脑转移患者的生存期发现EGFR突变率在这部分患者中更高，提示EGFR突变患者脑转移风险更高尚需要长期的随访来评价局部控制率，生存期和神经毒性入组40名脑转移非小细胞肺癌接受全脑放疗＋厄洛替尼150mg/day厄洛替尼维持至PDErlotinib联合放疗放疗联合化疗治疗脑转移WBI+Gefitinib治疗NSLC脑转移Four(19%)and13patients(62%):CRandPRMPFSandOS:10.0months(95%CI:7.5–12.5months)and13.0months(95%CI:8.2–17.8months)Themostfrequenttoxicitiesincludedrash(86%)anddiarrhea(43%),withonly3patientsdevelopingagradeIIIdiarrheaGenderandcigarettes/yearwerepredictivefactorsfortheresponsesfoundinunivariateanalysisAlldomainsofQoLweresignificantlyimprovedfollowingtreatmentMaSL.LungCancer,2008放疗联合化疗治疗脑转移EGFRTKI敏感突变和生存

中位生存期:

有敏感突变17.5月（10.9-24.0）野生型和非敏感突变病人的13.9月（10.7-17.1）