奥妥珠单抗临床用药指导原则中国专家共识(2021年版)

奥妥珠单抗临床用药指导原则中国专家共识（2021年版）作用机制和药理机制（1）结构和作用机制奥妥珠单抗的结构和功能与利妥昔单抗有所差异。利妥昔单抗是人鼠嵌合型Ⅰ型抗CD20单抗，奥妥珠单抗是人源化Ⅱ型抗CD20单抗。奥妥珠单抗在Fc段的糖基化修饰可增强其与免疫效应细胞的亲和力，从而增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用。在体外研究中，奥妥珠单抗诱导的ADCC活性比利妥昔单抗高35~100倍。临床前研究显示奥妥珠单抗还可诱导有效的直接致细胞死亡（DCD）作用和补体依赖的细胞毒性（CDC）作用。（2）药代动力学（PK）奥妥珠单抗具有靶点介导的药物处置（TMDD）特征，清除途径包括非线性和线性清除途径。治疗早期，由于患者体内存在大量CD20+B细胞，奥妥珠单抗从血液循环中快速清除这些细胞，以非线性清除途径为主；随着治疗的持续，大多数CD20+细胞与奥妥珠单抗结合，此时以线性清除途径为主。在我国B细胞淋巴瘤患者中开展的PK研究GERSHWIN结果显示，奥妥珠单抗治疗后中国人群的PK特征与非中国人群相似。Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示奥妥珠单抗未出现明显的剂量限制性毒性；在第1个周期，每次1000mg、注射3次的用药方案具有可行性，该剂量方案被用于Ⅲ期临床试验，并最终成为获批剂量。2适应证和用法、用量奥妥珠单抗在我国获批的适应证为初治FL，在欧美国家获批的适应证还包括复发难治FL和初治CLL。奥妥珠单抗治疗FL和CLL的具体给药剂量见表1，输注速率见奥妥珠单抗说明书。初治FL奥妥珠单抗联合化疗可用于初治Ⅱ期伴有巨大肿块、Ⅲ期或Ⅳ期成年FL患者。奥妥珠单抗与化疗联合时按如下方式给药：奥妥珠单抗+苯达莫司汀治疗6个周期，每个周期28d；奥妥珠单抗+CHOP方案治疗6个周期，每个周期21d，后续增加奥妥珠单抗单药治疗2个周期；奥妥珠单抗+CVP方案治疗8个周期，每个周期21d。经过最初6个或8个周期奥妥珠单抗联合化疗治疗后达到完全缓解或部分缓解的患者，应继续接受奥妥珠单抗（1000mg）单药维持治疗，推荐每2个月1次，直至疾病进展或最长达2年；建议在诱导治疗最后一次奥妥珠单抗给药后约2个月开始单药维持治疗。（2）复发难治FL目前我国暂未批准该适应证。奥妥珠单抗与苯达莫司汀联用、随后用奥妥珠单抗维持治疗可用于利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗未缓解或治疗期间、治疗后疾病进展的FL患者。具体为奥妥珠单抗与苯达莫司汀联合治疗6个周期，每个周期28d。复发难治患者达到完全缓解或部分缓解或疾病稳定后，建议继续接受奥妥珠单抗（1000mg）单药维持治疗，每2个月1次，直至疾病进展或最长达2年。（3）初治CLL目前我国暂未批准该适应证。奥妥珠单抗与苯丁酸氮芥联合可用于既往未经治疗的CLL患者。具体为奥妥珠单抗与苯丁酸氮芥联合治疗6个周期，每个周期28d。3治疗FL和CLL的效果基于奥妥珠单抗在初治FL患者中开展的随机对照Ⅲ期临床试验GALLIUM结果，我国批准奥妥珠单抗用于初治FL。基于在复发难治FL患者中开展的随机对照Ⅲ期临床试验GADOLIN和在初治伴合并疾病的CLL患者中开展的Ⅲ期临床试验CLL11结果，美国和欧盟等国家或地区批准奥妥珠单抗用于复发难治FL和初治CLL的治疗。（1）治疗初治FL的效果GALLIUM研究对比了奥妥珠单抗联合化疗（G-化疗组）和利妥昔单抗联合化疗（R-化疗组）在初治FL中的疗效。中期分析时即显示G-化疗组患者疾病进展、复发或死亡风险比R-化疗组低[3年无进展生存（PFS）率：80.0%比73.3%，HR=0.66，P=0.001]。中位随访76.5个月的结果显示，G-化疗组PFS持续获益。对研究人群的次要研究终点分析显示，G-化疗组诱导治疗结束后，微小残留病（MRD）阴性比例更高（92.0%比84.9%，P=0.004），提示奥妥珠单抗联合化疗可更迅速诱导肿瘤细胞清除和更深层缓解疾病。G-化疗组24个月内发生疾病进展（POD24）事件风险比R-化疗组降低46.0%。GALLIUM研究的中国亚组有效性与总研究人群一致，与R-化疗组相比，G-化疗组患者的疾病进展、复发或死亡风险更低（3年PFS率：81.8%比70.2%，HR=0.35）。（2）治疗复发难治FL的效果GADOLIN研究对比了奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（GB组）和苯达莫司汀单药（B组）在难治iNHL（主要为FL）中的疗效。中期分析时已达到主要研究终点，GB组PFS时间长于B组（中位PFS时间：未达到比14.9个月，HR=0.55，P=0.0001），独立数据监督委员会（IDMC）建议可提前停止患者入组。该研究长期随访结果显示GB组持续获益，最终分析结果显示，GB组FL患者中位PFS时间（24.1个月比13.7个月，HR=0.51，P<0.0001）和中位总生存（OS）时间（未达到比60.3个月，HR=0.71，P=0.0343）均长于B组。（3）治疗初治CLL的效果CLL11研究中，第一阶段评估了奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（G-Clb组）与苯丁酸氮芥单药（Clb组）的疗效，第二阶段评估了G-Clb组与利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥（R-Clb组）的疗效。第一阶段结果显示，G-Clb组总缓解率（77.3%比31.4%，P<0.001）、PFS（中位PFS时间：26.7个月比11.1个月，HR=0.18，P<0.001）和OS（HR=0.41，P=0.002）均优于Clb组；第二阶段结果显示，G-Clb组PFS（中位PFS时间：26.7个月比15.2个月，HR=0.39，P<0.001）、完全缓解率（20.7%比7.0%）和MRD阴性率（骨髓：19.5%比2.6%，P<0.001；血液：37.7%比3.3%，P<0.001）均优于R-Clb组。长期随访（第一阶段和第二阶段中位随访时间分别为62.5、59.4个月）结果也一致显示出G-Clb组在PFS和OS方面更获益。4不良事件和处理策略在关键临床研究中，接受奥妥珠单抗联合化疗的患者≥3级不良事件发生率为72.0%~79.2%。常见≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症（iNHL患者：37.3%~46.7%，CLL患者：33.0%）、感染（iNHL患者：20.3%~22.5%；CLL患者：12.0%）、输液反应（IRR）（iNHL患者：11.3%~12.4%；CLL患者：20.0%）、血小板减少症（iNHL患者：6.1%~10.8%；CLL患者：10.0%）等，大多数不良事件可控。（1）IRRIRR是奥妥珠单抗联合化疗时最常见的不良事件，IRR发生机制可能与B细胞清除引起细胞因子释放有关。由于奥妥珠单抗经过糖基化工程结构改造，与效应细胞上的FcγⅢ受体亲和力增强，导致细胞因子释放可能性增加，这可能是导致奥妥珠单抗输注、尤其是首次输注时IRR发生率高的原因。在临床试验中，CLL患者IRR发生率高于FL和其他B-NHL患者。对于CLL患者，IRR的发生可能和高肿瘤负荷有关。在临床研究中，IRR的发生率在奥妥珠单抗治疗第1天时最高，随后逐渐降低；FL患者维持治疗期间IRR发生率低于诱导治疗期。IRR相关症状包括恶心、呕吐、腹泻、发热、寒战等，其他症状还包括呼吸系统症状（如支气管痉挛、咽喉刺激、哮鸣、喉水肿）和心脏症状（如心房颤动）。应在有完整复苏设施的环境中进行奥妥珠单抗输注，应特别对既往有心脏或肺部疾病的患者和肿瘤负荷高的患者进行密切观测。为降低IRR发生风险，输注奥妥珠单抗前推荐预防性应用糖皮质激素、口服解热镇痛剂和抗组胺药物（具体预防用药指导可参考奥妥珠单抗说明书）。发生IRR后输注速率调整见表2。如果患者出现速发过敏反应、急性呼吸窘迫、危及生命的IRR、第二次发生3级IRR时，应停止奥妥珠单抗输注，并积极给予对症治疗和支持治疗。（2）感染和中性粒细胞减少症感染和中性粒细胞减少症均为奥妥珠单抗联合化疗的常见不良事件。B细胞的耗竭可能与感染风险增加有关。在临床研究中，FL患者在诱导治疗期间发生中性粒细胞减少症的风险较高，维持治疗和随访期风险有所降低。在接受奥妥珠单抗联合化疗的患者中，应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防性治疗的患者3~5级感染发生率低于未使用G-CSF的患者。患者有活动性感染时，不建议给予奥妥珠单抗；对有反复感染或慢性感染史的患者，应慎用奥妥珠单抗。在奥妥珠单抗治疗期间应监测中性粒细胞数变化，对于发生中性粒细胞减少的患者应持续密切监测。可参考欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）的指南，进行中性粒细胞减少症的风险分层管理，在高风险患者中预防性应用G-CSF。CSCO的放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南建议，一旦发生感染和中性粒细胞减少，应治疗性应用G-CSF和经验性应用抗菌药物。（3）血小板减少症在临床研究中，血小板减少症在奥妥珠单抗联合化疗的第1个周期中更多见。奥妥珠单抗联合化疗前应慎用血小板抑制剂和抗凝剂等。在治疗期间（尤其是第1个周期）应密切监测血小板数量变化。如果发生重度或危及生命的血小板减少症，考虑延迟给药。可参考美国临床肿瘤学会（ASCO）指南和中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识，并结合临床，对血小板减少症进行管理和治疗。（4）心脏不良事件有基础心脏疾病的患者发生心脏不良事件的风险较无心脏疾病的患者高，体液超负荷或感染可诱发心脏并发症。IRR可表现为心动过速、心房颤动等，可导致心脏不良事件发生率增高。GALLIUM研究中，有心脏基础疾病的患者≥3级心脏不良事件发生率明显高于无心脏基础疾病的患者。对于伴有心脏或肺部疾病的患者应谨慎补液，以防止可能发生的液体潴留，在整个输注期间及输注后应密切监测。如果发生严重或危及生命的心律失常，应停止输液，并积极治疗心脏疾病。对于服用降血压药物的患者，在每次奥妥珠单抗输注前12h、输注期间和输注后1h内，在心血管专家评估风险后，可考虑暂停使用降血压药物。对于有急性高血压危象风险患者，应综合评价停用降血压药物的获益和风险。（5）肿瘤溶解综合征（TLS）TLS由肿瘤细胞迅速破坏溶解所致，可引发急性肾损伤、心律失常等威胁生命的并发症。在关键临床研究中，iNHL患者接受奥妥珠单抗联合化疗后≥3级TLS发生率为0.5%~0.9%，略低于CLL患者（2%）。肿瘤负荷高和（或）肾功能受损（肌酐清除率<70ml/min）的患者TLS风险较高。在开始奥妥珠单抗联合或不联合化疗输注前，应充分水化并给予抑制尿酸的药物或尿酸氧化酶等适用的替代药物，后续结合临床以确定每次输注前是否需要继续预防性治疗。在治疗的最初几天应仔细监测所有有风险的患者，特别关注肾功能和电解质。TLS的治疗包括纠正电解质紊乱、维持体液平衡等支持治疗，必要时应进行透析治疗。（6）乙型肝炎病毒（HBV）再激活在开始奥妥珠单抗治疗前，应筛查所有患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（HBcAb），根据临床实践补充HBV其他标志物状况。HBV血清学检查阳性患者应咨询肝脏病专科医生，并按照医疗规范接受监测和管理，以预防HBV再激活。淋巴瘤合并HBV感染者在化疗期间及化疗结束后应密切监测病毒复制水平、抗病毒治疗效果和耐药状况，并调整治疗方案。接受抗病毒治疗的患者需要根据基线HBVDNA水平、免疫功能受抑制程度、是否予抗CD20单抗维持治疗及其他高危因素等来决定停止抗病毒治疗的时机。HBV感染患者管理可参考慢性乙型肝炎防治指南及其他国内外相关指南，必要时请肝病科或传染科医师会诊，制订综合治疗方案。（7）间质性肺病间质性肺病在接受含利妥昔单抗方案治疗的患者中偶有报道，奥妥珠单抗治疗相关间质性肺病的数据尚少，建议参考利妥昔单抗治疗相关间质性肺病的诊疗建议。在接受利妥昔单抗治疗的患者中，间质性肺病临床症状主要包括呼吸困难、发热、持续性干咳等，应适时进行影像学检查，早期发现和及时干预十分重要，一旦发生间质性肺病应积极给予激素