阿片类药物不良反应综合防治专家共识（2024年版）

阿片类药物不良反应综合防治专家共识

（2024年版）演讲人：医学生文献学习目录01概述02老年人血脂异常的特点03调脂药物用于老年人ASCVD防治的临床证据05中国老年人血脂异常的管理建议04国内外指南及专家共识对老年人血脂管理的推荐06常用的调脂药物及安全性07老年人调脂治疗的注意事项概述01概述背景概述阿片类药物的应用现状：作为经典镇痛药在临床中被广泛应用，是癌痛治疗的基石，遵循“癌症三阶梯止痛”原则使用。存在的问题：使用过程中会产生多种不良反应，影响患者情绪、社交、日常活动，甚至影响镇痛药物使用，使得不少医师对采用阿片类药物治疗癌痛存在担忧，对其产生不良反应也有所顾虑。常见不良反应便秘、恶心呕吐是患者报告较多的不良反应，此外，嗜睡、瘙痒、头晕等也是较常出现的情况。指南重视情况阿片类药物相关不良反应的预防及治疗在国内外指南中均得到充分的推荐和重视，是癌痛全程管理的重要组成部分。概述共识推荐等级标注依据循证医学证据类别：强级别证据：涉及严谨、质量较高的Meta分析或RCT（随机对照）研究。弱级别证据：一般质量Meta分析、非RCT（随机对照）试验、观察性试验及病例报告。专家组意见赞同率：高（≥95%）：对应的推荐等级较高。中（80%-95%）：对应相应的推荐等级。低（<80%）：推荐等级相对较低。便秘02一、概述发生比例：在癌痛患者中，阿片药物引起的便秘（OIC）占51%-87%。产生机制：外周：阿片受体广泛分布于胃肠道，与内源性及外源性配体结合后，致使胃肠动力减弱、排空延迟、胃肠道分泌减少、水分吸收增多、肛门括约肌收缩、粪便排空延缓等。中枢：阿片药物和阿片受体结合，会抑制排便反射，进而引发便秘，且患者长期使用阿片类药物不会对便秘产生耐受。二、评估及诊断评估方法：基于患者报告的评估方法：有PAC-SYM（便秘患者症状自评量表）、PAC-QoL（便秘患者生活治疗量表）、BFSF（粪便性状分型量表）、BFI（肠道功能指数）等。其中PAC-SYM、PAC-QoL较繁琐，不适用于临床实践；BFSF、BFI简明且可信度高，可辅助临床进行便秘症状的标准、客观评估。对于患者精神和心理状态方面，可选择SAS（焦虑自评量表）/SDS（抑郁自评量表）。通过评分系统能统一评估方法，按基线严重程度分类便秘并跟踪治疗效果。诊断标准：目前OIC诊断无通用标准，主要依据罗马

Ⅳ

诊断标准（表1）。共识建议：推荐使用罗马

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诊断标准进行OIC诊断，若症状严重可综合运用多种评估工具进行评估（证据等级：弱，专家组赞同率：高）。三、预防和治疗一般预防措施：日常生活中注意多饮水，增加食物中纤维素的摄入，适当活动。教育患者个体化调整饮食，依据自身情况选合适缓泻剂剂量，养成规律排便习惯，对于超3天未排便患者要积极处理，但尚无充足研究证实哪种药物预防方案最有效。药物防治：共识2：推荐对便秘进行常规预防，药物防治方面建议选择聚乙二醇或短期使用刺激性泻药（证据等级：强，专家组赞同率：中）。共识3：若普通缓泻剂治疗便秘效果不佳，且确定便秘与阿片药物治疗有关，可选择外周阿片受体拮抗剂进行治疗；长期服用羟考酮/纳洛酮制剂治疗癌性疼痛可有效镇痛并同时缓解OIC（证据等级：强，专家组赞同率：高），给药方式上，推荐以固定的剂量每日2次（每12h）口服给药，对未使用过阿片类药物者，可给予10mg/5mgq12h羟考酮纳洛酮缓释片起始，对曾使用过阿片类药物者，可根据先前用药经验使用较高起始剂量。恶心呕吐03一、概述定义：恶心是有呕吐倾向或干呕，伴/不伴呕吐的不愉快主观感受；呕吐是胃内容物经口吐出的反射动作。阿片药物引起的恶心发生率为10%-40%，呕吐发生率为30%-40%，常出现在用药初期，4-7天内多可缓解，长期用药会逐渐减轻或消失，有相关病史且程度严重的患者初次使用阿片药物时出现几率更高。产生机制：包括延髓化学感受区受到刺激、脑前庭敏感性增高、胃窦部收缩节律异常等。二、评估及诊断依据美国国立癌症研究所常用不良事件评价标准5.0版（NCI-CTCAE5.0）评估恶心呕吐程度：恶心程度分级：Ⅰ

级：食欲下降但饮食习惯未改变。Ⅱ

级：经口进食减少，未伴有明显体质量下降、脱水或营养不良。Ⅲ

级：经口摄入能量或液体不足，需鼻饲、全胃肠外营养支持或住院治疗。呕吐程度分级：Ⅰ

级：不需要进行干预。Ⅱ

级：门诊静脉补液，需要进行干预。Ⅲ

级：需要鼻饲，全胃肠外营养，或住院治疗。Ⅳ

级：危及生命。V级：死亡。共识建议：推荐对恶心呕吐严重程度进行评估，对严重影响生活质量的患者需积极开展预防和治疗工作（证据等级：弱，专家组赞同率：高）。三、预防和治疗总体原则：治疗前留意可能引发恶心呕吐的因素，如放化疗、排便情况、其他药物治疗、心理及其他疾病因素等。可选药物种类多，可依患者情况单用或联用不同机制药物处理，要重视对高危患者（如女性、无饮酒史、有恶心呕吐史的患者等）的积极预防。三、预防和治疗具体药物相关共识：共识5：甲氧氯普胺可在初用阿片药物的第1周内同时用于恶心呕吐的预防或治疗，若恶心症状消失可停用止吐药（证据等级：弱，专家组赞同率：高）。共识6：使用地塞米松对减少阿片药物引起的恶心和呕吐有帮助，尤其与甲氧氯普胺联用时（证据等级：弱，专家组赞同率：高）。共识7：在处理阿片药物引起的持续性恶心时，增加不同作用机制的药物可能有帮助，若增加5-羟色胺受体拮抗剂（格拉司琼或昂丹司琼），对中枢神经系统影响较低（证据等级：强，专家组赞同率：高）。共识8：奥氮平可作为恶心呕吐的替代治疗药物，奥氮平（每日2.5-5.0mg）可能对肠道梗阻患者特别有帮助（证据等级：强，专家组赞同率：高）。共识9：使用吗啡出现恶心呕吐的患者，可考虑将吗啡转换为羟考酮（证据等级：强，专家组赞同率：中）。谵妄04一、概述发生率情况：在老年晚期肺癌患者中谵妄发生率约40%，晚期癌症患者临终前发生率达90%。表现及影响因素：多数患者出现一过性认知功能障碍，但部分患者使用阿片药物时可能存在持续性认知功能损害（有诱因）。阿片药物作用于中枢，使神经递质释放和神经元活动改变，进而导致神经精神方面后果，如认知障碍和谵妄，尤其在晚期癌症患者中较常见，并且正常睡眠-觉醒周期受干扰也会增加谵妄风险。二、评估和诊断评估工具选择：筛查可选用护理谵妄筛查量表（NUDESC）。识别可选择意识模糊评估法（CAM）或记忆谵妄评定量表（MDAS）。一般患者谵妄严重程度评估可选择谵妄评定量表-98修订版（DRSR-98）或记忆谵妄评定量表（MDAS），目前尚无专门针对阿片药物导致谵妄的评估工具。共识建议：疑有谵妄症状或合并高危因素的患者，推荐综合选用合适量表进行评估筛查（证据等级：弱，专家组赞同率：高）。三、预防和治疗明确病因前提：谵妄治疗前要先明确是否由其他因素导致，比如感染、中枢神经系统病变、肿瘤转移进展等情况。阿片药物剂量调整：对于老年、身体状态不佳、临终患者，阿片药物剂量调整需谨慎缓慢。相关共识建议：共识11：稳定剂量的阿片药物通常不影响认知功能，推荐在滴定期间进行监测，对于存在相关高危因素患者推荐采取更保守的剂量调整（证据等级：强，专家组赞同率：中）。共识12：若谵妄症状需要治疗，推荐使用氟哌啶醇、奥氮平等抗精神病药物对症治疗，不建议单独用苯二氮卓类药物减轻肿瘤患者谵妄症状（证据等级：强，专家组赞同率：高）。共识13：可考虑通过换用另一种阿片药物来改善阿片引起的谵妄症状（证据等级：强，专家组赞同率：中）。镇静05一、概述症状表现及消失时间：少数患者用药前几天可能出现镇静症状，一般数日后可自行消失。对于疼痛长期影响睡眠的患者，首次使用阿片药物时，数天内可能因疼痛缓解后进行睡眠补充而呈现镇静状态。产生原因：阿片药物的中枢镇静作用与其受体在神经系统的位置分布有关，已发现的阿片受体（如μ、κ、δ受体）通过放射自显影手段可看到在杏仁核、臂旁核、伏隔核、蓝斑、中脑导水管周围灰质以及中缝背核等脑区均有分布，这些脑区在睡眠觉醒周期和全麻药物相关的镇静中有着重要作用。二、评估和诊断关联情况：有证据提示过度镇静是阿片诱导的呼吸抑制发生的先兆，所以需要对其进行监测以预防呼吸抑制情况出现。评估工具：Ramsay量表：将镇静程度分为1-6级，用于评估危重患者使用镇静剂后的镇静程度。Richmond躁动镇静量表（RASS）：用于晚期重症癌症患者，评估其躁动及镇静程度。POSS量表（paseroopioidsedationscale）：供护士评估使用阿片药物后患者的镇静水平，该量表将镇静分为5个等级，且针对每个等级的镇静程度都给出了相应临床措施推荐。共识建议：推荐选用合适的镇静水平评估工具监测患者镇静水平，做到及早发现并积极处理（证据等级：弱，专家组赞同率：高）。三、预防和治疗剂量调整方面：对于未使用过阿片药物的患者和老年人，首次使用剂量不应过大，可按照25%-50％的剂量增加幅度缓慢调整，若治疗允许，可考虑降低阿片药物剂量。药物治疗方面：共识15：除通过饮食调节（如适当摄入茶、咖啡等）外，如有必要可使用中枢兴奋剂进行治疗，比如咖啡因100-200mg，每6h口服；哌甲酯5-10mg早上和中午用药（证据等级：强，专家组赞同率：高）。呼吸抑制06一、概述出现情况及影响因素：疼痛是阿片呼吸抑制不良反应的天然拮抗剂，所以在疼痛未消失前通常不会出现呼吸抑制，规范使用阿片镇痛药物且逐步增加剂量时，呼吸抑制也不常见，但部分患者如剂量选择不当或合并肾功能不全，多次给药后仍可能出现阿片过量症状进而引发呼吸抑制。机体对该不良反应可产生耐受。阿片药物通过激动前包钦复合体和Kolliker-Fuse核等处的μ阿片受体产生抑制呼吸作用，其细胞信号传导主要是影响腺苷酸环化酶、G蛋白偶联内向整流钾通道和电压门控钙通道等。二、评估及诊断主要依据指标：可依据呼吸频率降低（<10次/min）、动脉血氧饱和度下降（<90%）或高碳酸血症（动脉血二氧化碳分压>50mmHg）来评估呼吸抑制情况。综合评估方式：还可结合瞳孔、血压、脉搏、意识（通过对刺激的反应确定患者警觉水平）等生命体征进行综合评估。共识建议：推荐根据相关指标和症状积极对阿片诱导的呼吸抑制进行评估，以降低阿片治疗中危及生命的不良反应风险（证据等级：弱，专家组赞同率：高）。三、预防和治疗一般处理原则：美国麻醉医师协会推荐，对于意识水平改变、呼吸抑制或低氧血症患者给予吸氧，并持续至患者清醒且无呼吸抑制或低氧血症，出现严重呼吸抑制时要进行适当复苏。纳洛酮使用方法及要点：纳洛酮较早用于阿片药物呼吸抑制治疗，推荐所有阿片药物给药后出现明显呼吸抑制的患者都应使用解救药物。使用时先保持呼吸道通畅，用9mL生理盐水稀释1安瓿纳洛酮（0.4mg/mL），稀释后总体积为10mL，每30-60s给药1-2mL（0.04-0.08mg），直至症状改善，要做好重复给药准备，因为阿片药物半衰期通常比纳洛酮长（血浆半衰期为30-80min），若10min内无效且纳洛酮总量达1mg，需考虑导致神志改变的其他原因。共识建议：对于阿片药物导致呼吸抑制的患者，可选择吸氧治疗，若患者情况不稳定，则需使用纳洛酮进行解救（证据等级：强，专家组赞同率：高）。尿潴留07一、概述症状表现及发病率情况：尿潴留发生时表现为膀胱内充满尿液却无法正常排出体外，其本身发病率较低（<5%），不过在合并镇静剂治疗的患者中发病率约20%，腰麻术后的患者中发病率可达约30%。产生原因：镇痛治疗相关的尿潴留是由于阿片药物会使平滑肌张力增加，同时增加膀胱括约肌张力，进而导致膀胱痉挛而引发该症状。二、预防和治疗非药物治疗手段：可以采用流水诱导法、热水冲会阴部法或膀胱区按摩法来诱导患者，尽力促使其能够自行排尿。药物治疗相关情况：阿片类药物引起的膀胱功能障碍能够被纳洛酮和甲基纳曲酮逆转，可考虑采用甲基纳曲酮或低剂量纳洛酮（0.25mg/kg・h）进行输注。一项综述纳入23个RCT研究发现，围术期使用坦索罗辛可显著降低术后尿潴留的发生概率。二、预防和治疗相关共识建议：共识18：对于存在高风险因素的患者，应避免同时合并使用镇静剂，并且要防止膀胱过度充盈（证据等级：弱，专家组赞同率：中）。共识19：针对尿潴留患者，首先要排除其他原因，尤其需留意脊髓受压的情况。治疗时首选非药物手段进行干预，药物治疗方面可选择坦索罗辛、甲基纳曲酮或低剂量纳洛酮，对于急性患者可以考虑进行导尿（证据等级：强，专家组赞同率：高）。共识20：可以考虑降低阿片药物的剂量或者更换阿片药物（证据等级：弱，专家组赞同率：中）。瘙痒08一、概述发病率及影响：瘙痒是致使患者用药后感觉不适的原因之一，不过其发病率较低（<1％），目前发病机制尚不清楚。可能机制：阿片药物引起的瘙痒或许是因为脊髓背角μ受体激活，也可能是全身用药促使肥大细胞释放组胺所导致的。二、评估及诊断可运用数字评分分级法（NRS）和视觉模拟评分法（VAS）对瘙痒的严重程度进行评估，进而据此合理选择适宜的治疗方案。三、预防和治疗不同程度瘙痒的应对措施：轻度瘙痒：若瘙痒症状较轻，着重注意保持皮肤卫生，做好适当的皮肤护理工作，避免皮肤受到不良刺激，比如避免使用刺激性强的外用药、不用强碱性肥皂等，通常无需额外用药进行治疗。重度瘙痒：对于瘙痒较重的患者，首先要排查是否存在其他病因，然后可根据情况选择局部和/或全身用药。局部用药方面，可使用无刺激性的止痒药物，若患者存在皮肤干燥情况，可搭配使用润肤剂；全身用药可选用抗组胺类药物（如苯海拉明，25-50mgq6hiv/po；异丙嗪，12.5-25.0mg/kgq6hpo）。症状加重情况：当瘙痒症状逐渐加重时，一是可以考虑更换阿片药物；二是能够选择在镇痛方案里增加小剂量激动拮抗剂（如纳布啡0.5-1.0mg，按需q6h静脉给药）；三是可选择持续给予纳洛酮来缓解瘙痒，同时还不会影响镇痛效果（0.25mcg/kg・h并逐渐增加至1mcg/kg・h）。三、预防和治疗相关共识建议：共识21：出现轻度瘙痒的患者应避免不良刺激，并做好皮肤护理工作（证据等级：弱，专家组赞同率：高）。共识22：在瘙痒的药物治疗上，可选择抗组胺类药物、纳洛酮或昂丹司琼来进行治疗，小剂量激动拮抗剂（如纳布啡）可能会有额外的益处，但在使用时需要谨慎滴定（证据等级：弱，专家组赞同率：中）。头晕09一、概述发病特点及发生率：头晕的发病率随年龄增长而升高，高龄人群更易出现。在既往研究报道的癌痛患者中，阿片镇痛药物相关头晕总体发生率为4.9%，其发生机制目前尚不明确。可能机制：多数头晕/眩晕疾病多因前庭通路病变或受刺激所致，而阿片相关头晕可能是阿片药物与中枢阿片受体结合产生的中枢抑制效果引发的。二、评估及诊断阿片药物导致的头晕暂无专门评估量表，以下是一些临床常用眩晕量表：DHI量表：在前庭障碍中广泛应用的症状性评估工具，能从整体上评估眩晕主观症状的严重程度，重度异常患者往往伴有跌倒风险，需做好防跌倒措施。眩晕障碍问卷（VHQ）：适用于伴有社交、情绪障碍的再发眩晕患者，也是评估眩晕患者心理治疗改善程度的有效工具。眩晕症状量表（VSS）：为弥补眩晕障碍问卷在眩晕和焦虑症状影响方面的不足而研发，是临床应用较广泛的自我评估量表。共识建议：阿片药物导致头晕症状明显的患者，需对其严重程度进行评估，让患者卧床休息，必要时采取防跌倒措施、监测生命体征，暂停阿片药物治疗并观察症状有无缓解（证据等级：弱，专家组赞同率：高）。三、预防和治疗非药物治疗：可让患者卧床休息来缓解头晕症状。药物治疗：使用控制眩晕急性发作的前庭抑制剂（如抗组胺类、苯二氮卓类、抗胆碱能类）进行治疗可能有好处，不过使用时间一般不超过72小时，若急性期症状用药后得到良好控制，应及时停药，以免影响中枢代偿机制的建立。对症支持方案：对于眩晕急性发作持续时间长且伴有严重恶心呕吐的患者，应给予止吐药物（如甲氧氯普胺、多潘立酮），并进行补液支持。相关共识建议：共识24：在药物治疗方案中，选择控制眩晕急性发作的前庭抑制剂可能会有一定获益（证据等级：弱，专家组赞同率：高）。共识25：更换阿片药物也可能会带来好处（证据等级：强，专家组赞同率：中）。肌阵挛10一、概述发病率及机制情况：阿片类药物相关肌阵挛的发病率差异较大，在2.7%-87.0%之间浮动其发病机制目前还未明确，不过现阶段认为主要和阿片类药物的代谢产物在体内蓄积到一定程度后展现出的生物活性有关，尤其是在存在肾脏损害的情况下更容易出现这种情况，而且肌阵挛只是偶尔与阿片类药物治疗存在关联。三、共识建议共识建议共识26：需要综合考量患者的神经系统状况、既往肿瘤治疗情况、伴随的抗精神病药物治疗情况、代谢以及水合状态等来明确病因（证据等级：弱，专家组赞同率：高）。共识27：添加苯二氮草类药或者具有肌松作用的药物或许能带来好处，比如地西泮、氯硝西泮或咪达唑仑、丹曲林钠等（证据等级：弱，专家组赞同率：中）。共识28：倘若症状持续或者加重，并且对睡眠产生影响，可以考虑对阿片药物进行减量或者转换（证据等级：弱，专家组赞同率：中）。痛觉过敏10一、概述症状表现：痛觉过敏患者会出现全身对触摸敏感性增加，且原本存在的疼痛感明显加重的情况。相关病史及原因：常有近期阿片药物快速滴定史、长期大剂量阿片用药史或器官功能（尤其是肾功能）恶化史，这些因素会致使阿片毒性代谢产物累积，进而引发痛觉过敏。可能机制：NMDA受体被激活。谷氨酸传递系统被阻断，使得NMDA受体周围谷氨酸水平提高。由钙调节的细胞内蛋白激酶C很可能与痛觉过敏相关。长效吗啡诱导产生神经毒性，通过NMDA受体介导引起脊髓背角细胞凋亡。二、临床评估手段常规评估手段：包括触发点的检测、异常感觉区域的映射、超敏强度的确定等。简单床旁检测方法：例如棉签反应、手指压力、针刺、冷热刺激等，可用于初步判断痛觉过敏情况三、治疗相关情况及证据治疗措施：可选择对阿片药物进行减量和/或转换，同时适当进行补液，以促进代谢产物排出。相关研究发现：一项纳入26篇研究的综述发现，高剂量阿片药物与低疼痛敏感度显著相关，提示部分患者的痛觉过敏可能是镇痛不足所致。此外，在疾病未明显进展但疼痛显著加重，或阿片剂量快速增加但镇痛获益不大的情况下，要留意是否存在痛觉过敏。某些阿片药物（如美沙酮）相对其他阿片药物可能更少引起痛觉过敏，而氢吗啡酮代谢产物可能具有神经毒性，会导致肌阵挛、痛觉过敏和癫痫产生，且其代谢产物的神经毒性可能比吗啡的代谢产物更强。四、共识建议共识29：在已经达到充分镇痛的前提下，可以尝试对阿片药物进行减量和（或）转换，并且通过适当补液来促进代谢产物排出体外（证据等级：强，专家组赞同率：中）。共识30：痛觉过敏患者选择美沙酮来缓解疼痛可能会有一定益处（证据等级：弱，专家组赞同率：中）。免疫抑制11一、概述对免疫功能的双向影响：大多数阿片类药物一方面会抑制免疫系统功能，但另一方面也可能通过减轻疼痛来提高免疫功能，其对表达μ阿片类受体（MOR）和Toll样受体-4（TLR-4）的免疫细胞有直接作用，且免疫抑制活性取决于药物类型，和效力、作用时间无关。具体免疫抑制表现：B细胞及抗体方面：B细胞核抗体分布显著异于健康人群，B细胞数量增加，IgA、IgG和IgM高于健康人群。免疫细胞活性方面：自然杀伤细胞活性降低，T细胞增殖受到抑制，表现为脾和淋巴结中幼稚、记忆及效应CD4+T和CD8+T细胞均明显降低。细胞因子方面：细胞因子出现异常变化，血浆促炎细胞因子（IL-1β，IL-6，IL-12，TNF和IFN-γ）和抗炎细胞因子（IL-4，IL-10和IL-13）的平衡被破坏。二、免疫抑制评估