药物遗传学专业知识讲座

案例13-1患者1张某，男，28岁。临床诊疗为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后痰结核菌检验方转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹不适、腹胀等肝功效损害表现。异烟肼血浆半衰期约为70分钟。患者2李某，男，31岁。临床诊疗亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗1周半后痰结核菌检验即为阴性。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为200分钟。药物遗传学专业知识讲座第1页不一样个体对一些药品可能产生不一样反应,甚至出现严重不良反应,称为个体对药品特应性（idiosyncracy）；药品作用受多原因影响；遗传原因是药品代谢个体差异决定原因。药物遗传学专业知识讲座第2页药品遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传学,是药理学与遗传学相结合发展起来边缘学科。主要研究机体遗传原因对药品代谢和药品反应影响,尤其是遗传原因引发异常药品反应。药物遗传学专业知识讲座第3页Contents第1节药品反应遗传基础第2节环境因子反应遗传基础第3节药品基因组学药物遗传学专业知识讲座第4页药品代谢过程:药品

膜蛋白转运吸收

与血清蛋白结合运输分布与靶细胞（受体）相互结合生物转化（降解、解毒---）一系列酶促反应排泄结构基因第一节药品反应遗传基础药物遗传学专业知识讲座第5页一、异烟肼（isoniazid,INH）代谢第一节药品反应遗传基础药物遗传学专业知识讲座第6页快灭活者（rapidinactivator）:口服后，药品可被较快灭活，血浆半衰期为45～110min。慢灭活者（slowinactivator）:口服后，药品灭活迟缓，可在血中维持较长时间高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5h。不一样个体对异烟肼代谢速度差异

药物遗传学专业知识讲座第7页N-乙酰基转移酶

基因簇定位:8p21.1–p23.1快灭活者:RR慢灭活者:rr（酶缺点）杂合子:Rr（中等水平乙酰化灭活速度）药物遗传学专业知识讲座第8页NAT1:催化芳基胺药品N-乙酰化。NAT2:催化异烟肼等药品乙酰化；可发生不一样形式点突变，致N-乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。ANTP:假基因N-乙酰基转移酶基因簇

药物遗传学专业知识讲座第9页治疗效应方面:快灭活者异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失慢，易出现耐异烟肼菌株。乙酰化快慢对结核病治疗效果影响很大程度上取决于治疗方案。异烟肼乙酰化速度对治疗作用和不良反应影响

药物遗传学专业知识讲座第10页案例13-1患者1张某,男,28岁。临床诊疗为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇,常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、利福平,常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后方转为阴性。治疗1月余后,出现右上腹不适、腹胀等肝功效损害表现。异烟肼血浆半衰期约为70分钟。患者2李某,男,31岁。临床诊疗亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗1周半后痰结核菌检验即为阴性。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为200分钟。药物遗传学专业知识讲座第11页

慢灭活者----多发性神经炎

异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙,致VitB6缺乏,造成VitB6缺乏性神经损害。缺陷药物遗传学专业知识讲座第12页N-乙酰基转移酶

快灭活者----异烟肼肝炎（案例13-1)异烟肼乙酰异烟肼在肝降解异烟酸＋乙酰肼肝内形成乙酰作用物质造成肝组织坏死药物遗传学专业知识讲座第13页案例13-1患者1张某,男,28岁。临床诊疗为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇,常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、利福平,常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后方转为阴性。治疗1月余后,出现右上腹不适、腹胀等肝功效损害表现。异烟肼血浆半衰期约为70分钟。患者2李某,男,31岁。临床诊疗亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗1周半后痰结核菌检验即为阴性。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为200分钟。药物遗传学专业知识讲座第14页慢灭活者埃及人:83%美国人:50～55%黄种人:5～20%爱斯基摩人:5%异烟肼乙酰化快慢在种族中存在较大差异

药物遗传学专业知识讲座第15页案例13-2患者王某，女，39岁，以“右附件区占位”入院。入院后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，琥珀酰胆碱全麻诱导，气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌松。手术顺利。但术后25min患者呼吸幅度仍小，意识未清醒。近lh，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验(一)，静脉注射新斯明1mg，10min左右无好转。经过重新机械通气等处理，患者在术后180min方逐步恢复肌力，能高抬手臂，张口等，呼吸频率达17次／min。术后测得患者丁酰胆碱酯酶活性0.27kU／L(正常值4.9kU／L～11.9kU／L)。临床诊疗:患者为琥珀酰胆碱敏感性。药物遗传学专业知识讲座第16页丁酰胆碱酯酶CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱

琥珀酰胆碱

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱

（无活性）＋胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸二、琥珀酰胆碱敏感性（案例13-2）呼吸暂停延长药物遗传学专业知识讲座第17页丁酰胆碱酯酶（BCHE）:3q26.1–3q26.2变异型BCHE与其底物结协力比正常BCHE低,因而水解琥珀酰胆碱效力差。基因突变类型多，常见点突变。最常见:第2外显子第209位A→G突变，第70位天冬aa被甘aa取代，酶活性降低。药物遗传学专业知识讲座第18页案例13-3患儿陈某，男，9岁，因发烧4天，面色黄、解茶色尿1天入院。入院前4天患儿因发烧（38.4℃）服用磺胺类药和解热镇痛药，服药后体温下降。2天前患儿不明原因出现头晕、乏力、面色苍白，1天前症状加重出现面黄、解茶色尿、阵发性脐周痛等症状，无呕吐和发烧症状。体格检验:普通情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，脐周轻压痛。辅助检验:血常规:Hb70g/L；尿常规:尿胆原++，尿胆红素+；Heinz小体（+），G6PD/6PGD定量比值0.43（正常值﹥1.0），其父G6PD/6PGD定量比值为1.70，其母G6PD/6PGD定量比值为0.75。临床诊疗:G6PD缺乏症，伯氨喹啉型药品性溶血性贫血。药物遗传学专业知识讲座第19页三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症（案例13-3）(glucose-6-phosphateehydrogenase,G6PD)以溶血性贫血为主要表现。平时无症状,食用蚕豆或服用伯氨喹啉等含有氧化性药品后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血表现,含有自限性。药物遗传学专业知识讲座第20页维持红细胞稳定药物遗传学专业知识讲座第21页(1)过多H2O2使Hbβ链表面半胱氨酸巯基氧化,4条肽链因接触面不稳而散开。(2)氧化Hb内部巯基,使Hb变性,形成变性珠蛋白小体（Heinz小体）附着于红细胞膜上。(3)氧化红细胞膜上巯基,使红细胞易被破坏。(4)NADPH降低本身也降低了红细胞对H2O2抵抗性。药物遗传学专业知识讲座第22页男性半合子呈显著酶缺乏。女性杂合子酶活性变异范围大,可靠近正常也可显著缺乏。

G6PD基因(Xq28):X连锁不完全显性正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约30%酶活性20～70%——X染色体随机失活

药物遗传学专业知识讲座第23页G6PD变异型分类（依据酶活性及临床表现）:Ⅰ类:酶活性严重缺乏（活性几乎为0）伴先天性非球形细胞溶血性贫血特点:无诱因，重复出现慢性溶血Ⅱ类:酶活性严重缺乏（﹤10%）伴代偿性溶血特点:诱因作用下，可诱发急性溶血Ⅲ类:酶活性轻度至中度缺乏（10%-60%）特点:伯氨喹啉类药品可致溶血Ⅳ类:酶活性轻度降低或正常（60%～100%）特点:普通不发生溶血Ⅴ类:酶活性增高特点:这类极为罕见，且无临床症状药物遗传学专业知识讲座第24页可能引发G6PD缺乏者发生溶血药品类别药物氨基喹啉类伯氨喹啉、氯喹、扑疟喹啉、戊氨喹啉砜类氨苯砜、亚磺氨苯砜、噻唑砜磺胺类氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺异恶唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺对甲氧嘧啶硝基呋喃类呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林镇痛药乙酰水杨酸、非那西丁、乙酰苯胺其它维生素K（水溶性同类物）、萘、羧苯磺胺、二巯基丙醇、亚甲兰、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎宁、奎尼丁、氯霉素药物遗传学专业知识讲座第25页防治工作防止进食蚕豆及其制品；忌服有氧化作用药品（表13–3）；防治各种感染以预防或降低溶血发生。药物遗传学专业知识讲座第26页案例13-4患者陈某，女，30岁，因“中期妊娠子宫破裂”急诊入院。采取气管插管静脉复合全麻下行全子宫切除术。以常规剂量芬太尼、依靠咪酯、琥珀酰胆碱诱导麻醉，但气管插管较困难。插管后继以芬太尼、维库溴铵静注，吸入安氟醚以维持麻醉并开始手术。随即发觉患者心动过速，血压升高超出正常值。而手术医生在开腹后即感到腹肌较担心，至手术完成准备关腹时，患者腹肌已呈显著担心状态，关腹困难，所以给予琥珀酰胆碱等松驰骨骼肌。随即，患者心跳升高至170～190次／分，体温骤升至42.3℃，全身皮肤显著红热，PCO2增高，呼吸深快，BP180～170／110～100mmHg，并见全身骨骼肌强直，呈角弓反张状。临床诊疗:恶性高热。药物遗传学专业知识讲座第27页五、恶性高热（案例13-4）

（malignanthyperthermia,MH）

使用全身性吸入麻醉剂（乙醚等）或肌松剂（琥珀酰胆碱等）所触发骨骼肌异常高代谢状态，是麻醉并发症。临床表现:全身肌肉痉挛、体温骤然升高（可达42℃以上）、心动过速、氧耗量急速增加、CO2大量生成、产生呼吸性和代谢性酸中毒、高钾低钙血症等症状。药物遗传学专业知识讲座第28页病因:雷诺定受体基因（RYR1）突变

Ca2+释放通道蛋白----ryanodine受体缺点

诱因下骨骼肌细胞过量释放Ca2+肌浆内Ca2+是最早发觉由受体缺点引发药品反应异常性疾病，AD，有遗传异质性。基因定位:19q13.1-q13.2药物遗传学专业知识讲座第29页生态遗传学（ecogenetics）:研究群体中含有不一样遗传基础个体对各种环境因子特殊反应方式和适应特点。第二节环境因子反应遗传基础药物遗传学专业知识讲座第30页症状:面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加紧CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素一、乙醇中毒药物遗传学专业知识讲座第31页ADH1、ADH2.ADH3野生型ADH2β1亚基野生型ADH3γ1亚基经典ADH，如：β1β1、β1γ1、β1γ2等突变型ADH2β2亚基突变型ADH3γ2亚基非经典ADH，如：β2β2.αβ2.β2β1、β2γ1等。非经典ADH＞经典ADHADH是二聚体,Ⅰ型ADH由α、β、γ三种多肽亚基中任意2个组合而成。ADH基因:4q22药物遗传学专业知识讲座第32页白种人经典ADHADH3突变等位基因频率高

产生乙醛较慢不易乙醇中毒

黄种人非经典ADHADH3突变等位基因频率低

乙醛蓄积速度较快

易乙醇中毒

药物遗传学专业知识讲座第33页

ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH1（胞质,9q21）ALDH2（线粒体,12q24.2）乙醛主要代谢酶白种人中几乎无ALDH2功效缺失者黄种人中约50%个体有ALDH2缺失基因突变无功效ALDH2

药物遗传学专业知识讲座第34页ADH2（β2β2）及ALDH1者对酒精最敏感；ADH2（β1β1）及ALDH1者次之；ADH2（β1β1）及ALDH2者最不敏感。药物遗传学专业知识讲座第35页二、吸烟与肺癌多环苯蒽（低）7,8–二羟基–9,10–环氧芘（高）芳烃羟化酶（AHH）＋促进肺癌发生中低

高药物遗传学专业知识讲座第36页三、α1-抗胰蛋白酶缺乏症α1-antitrypsin,α1-AT:主要存在于血浆中蛋白酶抑制剂,能抑制以嗜中性粒细胞弹性蛋白酶为主蛋白水解酶活性。α1-AT缺乏症是因为α1-AT遗传性缺乏所引发疾病,属AR。与肺气肿和慢性阻塞性肺病（COPD）亲密相关。药物遗传学专业知识讲座第37页α1-AT基因（PI）:14q32.1正常等位基因MM型:酶活性为100%，正常常见基因突变型SS型:酶活性为60%，发生肺气肿和COPD危险性不大ZZ型:酶活性为10%～15%，易患肺气肿和COPD吸烟等诱因弹