《药物化学》课件-第十二章 抗肿瘤药

第十二章抗肿瘤药学习目标1.熟练掌握典型药物的化学鉴别方法。2.学会典型药物的鉴别操作；会应用药物的理化性质解决药物在合理用药、制剂、分析检验、储存养护、使用等方面的问题。知识要求技能要求1.掌握

抗肿瘤药的分类、作用机制及结构类型；典型药物环磷酰胺、塞替派、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤化学结构、理化性质及临床用途。2.熟悉

典型药物的化学名称、结构特征作用特点及代谢特点；典型药物卡莫司汀、白消安、顺铂、盐酸阿糖胞苷的化学结构及临床用途。3.了解抗肿瘤药的发展。肿瘤：（常称“癌”）P236局部组织细胞畸形快速增生形成的新生物。（无限制增生的结果）多数表现为局部肿块，影响、侵占、破坏正常组织器官，使其失去功能与作用。第十二章抗肿瘤药男子脸肿瘤，五官严重畸形！更多的是表面看不到的肿瘤第十二章抗肿瘤药肺癌子宫肌瘤第十二章抗肿瘤药乳腺癌第十二章抗肿瘤药植物也会长瘤哦！第十二章抗肿瘤药

每年中国有200万人死于肿瘤，已经占据死亡人数约1/4的份额。”在第十五届全国肿瘤防治宣传周启动仪式上，嘉宾钟南山院士说。癌症成为第二位致死疾病，死亡率最高的10种癌症分别是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、膀胱癌

世界年死亡人数约5000W，中国约900W，45%死于心血管系统。第十二章抗肿瘤药

肿瘤的检查方法肿瘤的检查,除了病人的自我检查以及医生的视、触、扣、听等一般检查之外,临床上还需进行实验室检查、放射学检查、放射性核素检查、超声波检查、内窥镜检查、手术探查等特殊检查。一、放射学检查:主要包括X光透视、X光摄片、X光造影检查、CT扫描、核磁共振成像等。二、实验室检查:主要包括血、尿、大便的常规检查、生化反免疫检查、病理学检查等。(1)血象检查:包括血细胞计数、白细胞分类、细胞形态学检夜以及血红蛋白的测定等。第十二章抗肿瘤药(2)小便检查:包括外观、酸碱反应、比重、蛋白及糖的定性、沉渣的显微镜检查等。(3)大便检查:包括一般性状、镜下检查及潜血实验等。(4)生化及免疫检查:包括甲胎蛋白、癌胚抗原、EB病毒抗原抗体、血清紫色反应、血清耐热试验、血清醛缩酶、酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、酸性α醋酸荼脂酶、5-羟基吲哚乙酸等实验室测定。(5)病理学检查:包括脱落细胞检查及活组织病理检查。肿瘤的检查方法第十二章抗肿瘤药三、放射性核素检查

:即同位素检查,包括功能测定检查、扫描及伽玛照射检查、放射免疫分析等。四、超声波检查:包括A型、B型超声波检查。五、内窥镜检查:包括各种硬性或光学纤维镜,如喉镜、支气管镜、纵隔镜、食管镜、胃镜、胃十二指肠镜、结肠镜、直肠镜、肛门镜、膀胱镜、输尿管镜、肾镜、阴道镜、子宫镜等。第十二章抗肿瘤药良性肿瘤：组织来源后加“瘤”，骨瘤、乳腺瘤。或据肿瘤外形，如乳头状瘤。恶性肿瘤：上皮组织：XX癌（胃X、肺X、肝X）其它组织：X肉瘤（淋巴XX、骨肉瘤）肿瘤类型－P236第十二章抗肿瘤药治疗：手术、放射治疗、化学药物治疗、免疫治疗、

P236基因疗法、中医中药疗法等。两者差别：形状、生长速度、扩散及影响不同。特性良性肿瘤恶性肿瘤形态形态与构造与正常组织相似形态与构造与正常组织不相似生长方式生长缓慢，可自停止生长或退化生长快，浸润性生长转移无常有危害较小较大局部压迫或浸润周围组织器官，破坏正常功能第十二章抗肿瘤药烷化剂P236氮芥类乙烯亚胺类：替哌、塞替哌亚硝基脲类：卡莫司汀、洛莫司汀磺酸酯类：白消安多元醇类：二溴甘露醇、二溴卫矛醇脂肪氮芥：盐酸氮芥、环磷酰胺芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法仑甾体氮芥：泼尼莫司汀、雌莫司汀杂环氮芥—环磷酰胺、异环磷酰胺抗代谢药：氟尿嘧啶、巯嘌呤植物提取物：紫杉醇、长春碱、秋水仙碱激素：雌激素、雄激素抗生素：放线菌素、柔红霉素靶向药：伊马替尼（格列卫）抗肿瘤化学药学习要点：各药定位第十二章抗肿瘤药效果好的抗肿瘤药价格贵，国内外差异大第十二章抗肿瘤药第十二章抗肿瘤药第十二章抗肿瘤药印度仿制药第十二章抗肿瘤药第一节烷化剂作用机理：P237

药物能形成正C离子或其它正离子，与DNA、RNA或某些酶的电负性亲核中心共价结合（烷化），影响核酸复制，抑制胞增生。烷化剂抗肿瘤药作用特点－P237细胞毒类，但作用于快速分裂细胞较正常分裂细胞更有优势。副作用大（对正常快速生长细胞影响）：——脱发、骨髓抑制（贫血）、不育、恶心、呕吐。第一节烷化剂烷化剂P236氮芥类乙撑亚胺类：替哌、塞替哌亚硝基脲类：卡莫司汀、洛莫司汀磺酸酯类：白消安多元醇类：二溴甘露醇、二溴卫矛醇脂肪氮芥：盐酸氮芥、环磷酰胺芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法仑甾体氮芥：泼尼莫司汀、雌莫司汀杂环氮芥—环磷酰胺、异环磷酰胺野鸭蛋黄多，再杂脂芳、氨烷化剂类别：P237学习要点：各药定位第一节烷化剂一、氮芥类发展：一战时，德军使用芥子气，抑制骨髓细胞致死。经试验，其对淋巴癌有一定作用，但毒性大。对其结构改造，得氮芥类药物。－236、238氮芥类药物芥子气药效基团载体各作用：237芥子气软膏，治疗银屑病、牛皮癣等第一节烷化剂取代基不同，得不同氮芥类药物。P236作用机理：P237

在体内，成环作用，形成乙烯亚铵离子。（亲电性极强，与肿瘤细胞DNA亲核中心结合（烷化），使其丧失活性）+第一节烷化剂烷化剂P236氮芥类乙撑亚胺类：替哌、塞替哌亚硝基脲类：卡莫司汀、洛莫司汀磺酸酯类：白消安多元醇类：二溴甘露醇、二溴卫矛醇脂肪氮芥：盐酸氮芥、环磷酰胺芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法仑甾体氮芥：泼尼莫司汀、雌莫司汀杂环氮芥—环磷酰胺、异环磷酰胺野鸭蛋黄多，再杂脂芳、氨烷化剂类别：P237学习要点：各药定位第一节烷化剂（1）脂肪氮芥：盐酸氮芥、盐酸氧氮芥（2）芳香氮芥：苯丁酸氮芥（3）氨基酸氮芥：美法仑（5）甾体氮芥：泼尼莫司汀、雌莫司汀（4）杂环氮芥—环磷酰胺、异环磷酰胺烷化剂类别及代表药：P238学习要点：各药定位第一节烷化剂

环磷酰胺P239（环磷氮芥、癌得散、癌得星、安道生）1.稳定性：磷酰胺基，水解性在室温中稳定。溶于水，但溶解度不大1:25）。水溶液不稳定，故应在溶解后短期内使用。2.分析应用：氯化物性质结构记忆：名构相应。定位：杂环氮芥—烷化剂—抗肿瘤3.作用特点：前药在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成最终产物磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥等，从而产生抗肿瘤作用。P239

环磷酰胺二、亚硝基脲类：卡莫司汀、洛莫司汀主要性质：碱水解P240学习要点：认识结构特征，结构类型与药物对应得上脲（尿素）加烷化基团亚硝基第一节烷化剂三、乙撑亚胺类（乙烯亚胺类）：替哌、塞替哌—P2403.主要性质：（1）乙烯亚胺环不稳定。（2）S被氧化为SO4—（3）P被氧化为PO4盐氮芥乙撑亚铵离子战场前线战士已经稀少，所以得替补派去，用飞机送最快。1.起源2.药物4.塞替哌：前药

第一节烷化剂四、磺酸酯类：白消安（马利兰、白血福恩）主要性质：水解性——P256记忆技巧：据类别认结构，黄白皆有色第一节烷化剂卤代多元醇类：二溴卫矛醇、二溴甘露醇学习要求：认识结构特征，结构类型与药物对应得上记忆技巧：据类别认结构，醇醇相应第一节烷化剂五、金属铂配合物顺铂主要性质：一般条件下，稳定，水液不稳，粉针应用。作用机理：与DNA碱基结合成环，扰乱基双螺旋结构，抑制其复制。相似物：卡铂、奥沙利铂第一节烷化剂第二节抗代谢抗肿瘤药（代谢拮抗剂）原理：1.结构拟核酸合成所需物质（碱基），竞争性与合成酶结合，生成无功能大分子。

2.叶酸合成酶抑制剂。代谢拮抗：

某药物与体内生命物质合成原料相似，竞争抢夺正常酶等（使正常物不能与酶作用）；或合成无作用的伪生物大分子，使之不能再生长。P243——应用于抗菌（如磺胺类）、抗肿瘤等。磺胺类及其增效剂，属拮抗代谢药，有没有抗肿瘤作用？要问问

磺胺抑制细菌二H叶酸合成，但人体二H叶酸来自食物，故对人体蛋白合成无影响。

甲氧苄啶抑制四H叶酸合成，但其与动物二氢叶酸还原酶结合极低，故对人体蛋白合成无影响。所以，磺胺类药物无抗肿瘤作用。磺胺及其抗菌增效剂作用特点——按结构分类嘧啶类：氟尿嘧啶、阿糖胞苷、环胞苷嘌呤类：巯嘌呤叶酸类：甲氨蝶呤、氨基蝶呤P245结构类似体内合成DNA等所需碱基或酶腺嘌呤A鸟嘌呤G胞嘧啶C胸腺嘧啶T尿嘧啶U第二节抗代谢抗肿瘤药作用机理：结构似合成碱基，合成出无用物，不继续。（代谢拮抗）——P243第二节抗代谢抗肿瘤药氟尿嘧啶巯嘌呤阿糖胞苷：P245（知道属嘧啶结构抗代谢抗肿瘤）甲氨蝶呤：P246（知道属叶酸结构抗代谢抗肿瘤）第二节抗代谢抗肿瘤药一、稳定性：一般下稳定二、鉴别方法：1.2.3P244一、稳定性：巯基还原性二、鉴别方法：1.2P245有机氟Fˉ有机破坏有机氯Clˉ有机卤素鉴定：茜素氟蓝硝酸亚铈硝酸银AgCl↓呈蓝紫色（氧瓶燃烧）一般作用机理：作用于细胞分裂期有丝分裂期，破坏纺缍体，细胞分裂停止。一、天然植物生物碱类

长春花碱类、三尖杉碱类、喜树碱类、鬼臼碱类、秋水仙碱、紫杉醇等。第三节天然及其它抗肿瘤药物生物碱类：

长春花碱类、三尖杉碱类、喜树碱类、鬼臼碱类等，结构庞大。

天然或微改药物，名称含类别名，大改则有其它名。第三节天然及其它抗肿瘤药物

紫杉醇是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是目

前国际市场上最热门的新型抗癌药物。

红豆杉是常绿针叶植物、属世界珍稀濒危物种，国家一级保护植物。20世纪90年代初美国肿瘤研究所向世人宣布了一条轰动整个世界的消息:紫杉醇是治疗

癌症、白血病、艾滋病的克星。这是美国肿瘤研究所用近20的时间对上万种植物研究的

结果。第三节天然及其它抗肿瘤药物红豆杉第三节天然及其它抗肿瘤药物红豆杉红豆杉

这一科研成果的宣布，给自然界里的红豆杉带来了灭顶之灾。

1994年我国云南天然林保护区内,数以千计的山民们狂潮般的涌向保护区，

仅仅六个月的时间，数以千计的被剥了皮的红豆杉躺的满山遍野,原本清澈见底的河水，

因浸泡红豆杉裸露身躯而变成血色。据不全统计这次浩劫仅云南一省被砍伐的红豆杉竟达１.2万株，直接经济损失10—13亿美金。世界紫杉醇的产量不足需求量的1%第三节天然及其它抗肿瘤药物哭泣的红豆杉第三节天然及其它抗肿瘤药物

哭泣的红豆杉工作人员在检查被剥皮的千年红豆杉树王（树径2.5m，认为有2千年以上树龄）。

被剥皮干死后，树叶渐渐转为金黄色，多年不落。现在在云南林区，到处可见。多年后，树干发黑，树叶干枯，开始凋落，这是第一波树皮大战中被剥皮的红豆杉。即使死去多年，它的树干内仍然蕴藏着坚韧的力量，躯干屹立不倒，刀斧难攻。第三节天然及其它抗肿瘤药物

红豆杉生物学特性对生态环境要求高，一般成树要生长100∽250年，是一种濒临灭绝的珍贵植物，我国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。

1999年，红豆杉被列入国家一级保护植物，美国早已将其列入保护树种。第三节天然及其它抗肿瘤药物

在我国，以中草药及其活性成分为主。上市的抗肿瘤药物中除米托蒽醌、羟基脲和顺铂等少数几种抗肿瘤药物为化学合成药外，其它均为从天然草药中提取的成分。

除康莱特（薏苡仁提取物）、榄香烯（莪术油提取物）、三尖杉酯碱，多糖类中药制剂如猪苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人参多糖、银耳多糖、云芝多糖、地黄多糖、枸杞多糖、猕猴桃多糖、黄芪多糖、当归多糖、绞股蓝多糖、竹荪多糖、刺五加多糖和牛膝多糖等。

第三节天然及其它抗肿瘤药物二、抗生素类抗肿瘤—P250

药物：放线霉素、柔红霉素、表柔霉素、