从ADA和AAN指南谈糖尿病周围神经病变的诊治（2024版）

从最新ADA和AAN指南谈糖尿病周围神经病变的诊治目录1：糖尿病周围神经病变简介2：从最新ADA和AAN指南谈糖尿病周围神经病变的诊治3：醛糖还原酶抑制剂在糖尿病周围神经病变中的应用价值流行病学全世界糖尿病患者数庞大，特别是中国，形势更加严峻。中国患者数达1

.

164亿约为全球的1/4全球第

一全球患者数达4

.

63亿

患病率为9.3%2019年国际糖尿病联盟(IDF)糖尿病地图数据成人(20-79岁)糖尿病患者数据统计9.30%17.30%25.10%病变患病率41.80%51.10%39.70%31.50%0.00%

10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%糖尿病神经病变是糖尿病的主要并发症之一，患病率高·纳入1991~2000年在北京、上海、天津、重庆四地10家医院住院的3469例2型糖尿病患者，依据其住院病

历，评估糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病患病率患病率(%)

4下肢血管疾病脑血管疾病冠状动脉硬化性心脏病

高血压糖尿病神经病变(DN)

糖尿病慢性肾病(CKD)

糖尿病视网膜病变(DR)糖尿病神经最高无糖尿病神经病变10%50%40%糖尿病神经病变病程20年以上的糖尿病患者，90%合并糖尿病神经病变病程20年以上的糖尿病患者，90%

合并糖尿病神经病变病程20年以上糖尿病患者糖尿病神经病变患病情况

有症状的糖尿病神经病变无症状的糖尿病神经病变的分类(DPN)占50%·约1/3的糖尿病人和1/4的糖尿病前期者有对称

性远端周围神经病变·

多个人群的流行病学研究显示，国外糖尿病性周围神经病理性疼痛(DPNP)

的患病率为10%~26%

;国内尚无DPNP

的流行病学调查糖尿病神经病变中，周围神经病变占50%·

在糖尿病神经病变中，糖尿病周围神经病变DPN占糖尿病神经病变的50%高血糖状态糖基化终末产物糖化蛋白改变自由基↑r/R

inunPermeability周围神经病变·

这些因素或独立或相互复杂地通过直接影响神经组织或通过营养血管组织而参与糖尿病神经病变的发生与发展注

：PARP=

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶

DPN发病机制：糖代谢紊乱诱导多致病因素参与神经病变的发生多元醇通路(AR→

山梨醇)

NO]&

谷胱甘肽」氧化应激NOJPARP细胞因子炎性因子个

生长因子」DSPN诊断流程·

DPN

是足溃疡和截肢最严重的始动危险因素·

糖尿病患者下肢截肢发生率是非糖尿病患者的10倍·

糖尿病患者接受大面积截肢后5年死亡率为44%~68%糖尿病周围神经病变(DPN)

危害严重

神经痛视觉模拟评分及判断标准3

9723.8162.7调查结果发现，超过6成的患者未做过DPN

筛

查中国城市医院糖尿病患者DPN

筛查率仍低·

一项病例分析，纳入1193例门诊T2DM半定量音叉筛查的DPN患病率■已查，有病变■已查，不明确■已查，无病变

■未查患者，旨在调查中国城市地区中，10g尼龙丝触觉检查合并128-Hz9.934.87已诊断患者(N=1067)新诊断患者(N=126)61.4823.62·

中国糖尿病患者庞大，超过50%的患者合并糖尿病神经病变，而DPN

占糖尿病神经病变的50%·糖代谢紊乱诱导多致病因素参与神经病变的发生·

DPN是足溃疡和截肢最严重的始动危险因素，危害严重·

神经病变早期多无症状，DPN

筛查率低小结目录第一部分：糖尿病周围神经病变的简介第二部分：从最新ADA和AAN指南谈糖尿病周围神经病变的诊治第三部分：醛糖还原酶抑制剂在糖尿病周围神经病变中的应用价值三大指南共识看DPN的诊治

2011版AAN/AANEM糖尿病周围神经痛(DPN)

治疗指南2017版ADA糖尿病神经病变指南2020版ADA

糖尿病诊疗标准治疗·

糖尿病神经病变是排除性诊断；非糖尿病性神经病可以存在于糖尿病患者中并且一些是可

(

针

对

性

)

治

疗的·

症状性的糖尿病神经病变有多种治疗选择·

高达50%的DPN可能无症状；如果没有发现且没有实施预防性足部护理，患者就有可能因足部的感觉减弱而存在损伤风险·

识别和治疗自主神经病变可以改善症状，减少后遗症并改善生活质量2020版ADA

指南：糖尿病神经病变筛查的重要性筛

查2型糖尿病患者应在初诊糖尿病时、1型糖尿病患者在诊断后5年开始评估糖尿病周围神

经病变，至少每年一次远端对称性多发性神经病的评估应包括详细

的病史记录并评估温度或针刺感(小纤维功能),以及使用128Hz

音叉评估振动觉(大纤

维功能)。所有患者应每年进行10-g

单丝测

试，以鉴别足部是否有溃疡和截肢风险

微血管并发症患者应评估自主神经病变的症

状和体征2020版ADA

指

南

：DPN

的筛查频率及方法筛查具有DPN症状的糖尿病前期患者考虑筛查DSPN神经筛查一般不需要做电生理检查或转诊到神经

科医生，除非在临床特征不典型、诊断不清或怀

疑其他病因时；非典型特征包括运动神经病变比

感觉神经病变更加严重、发病迅速或不对称表现具有症状的糖尿病前期患者，应筛查DPN2017版ADA

糖尿病神经病变共识强调：筛查评价原则·

评价应遵循典型DPN模式，从

双侧远端开始向近端移动，直

至检测到阈值诊断临床检查敏感度标准·检查DPN时联合使用一种以上

的临床工具测试的敏感度达>

87%踝反射的评价2017版ADA

糖尿病神经病变共识：DPN

的诊断最常见症状·

疼

痛·

感

觉

异

常

·

麻

木临床检查

针刺感觉

振动阈值

轻触感诊断神经毒性药物滥用酒精神经病变严重或不典型的患者除了糖尿病外还应考虑：血管炎慢性炎症性脱髓鞘性神经病2017版ADA

糖尿病神经病变共识：

DPN的诊断需考虑其他疾病及因素遗传性神经病维生素

B12缺乏重金属

中毒诊断肾脏疾病1型糖尿病患者严格控制血糖接近正常可显著降低DSPN

的发生率，建议严格控制血糖用于1型

糖尿病中的DSPN和心血管自主神经病(CAN)的

预

防患有晚期疾病和多种危险因素及合并症的2型糖

尿病患者中，积极强化血糖控制在防止DSPN

方

面疗效有限，应该制定以患者为中心的目标生活方式干预分别改善了糖尿病前期患者的心

脏自主神经和DSPN

功能，运动能够促进T2DM患者的神经再生；因此建议糖尿病前期、代谢

综

合

征

和

2

型

糖

尿

病

患

者

进

行

生

活

方

式

干

预

来预防

DSPN

和

CAN2017版ADA

糖尿病神经病变共识：DPN

的预防预

防病因治疗：神经修复·血糖控制·神经修复·抗氧化应激(如α-硫辛酸)·改善微循环·改善代谢紊乱(如醛糖还原酶抑制剂)对症治疗：治疗疼痛

神经性疼痛的管理DPN的治疗包括病因治疗和对症治疗治疗严

格

降

糖

对

糖

尿

病

神

经

病

变

进

展

的

效

果

比

较HbA1c(%)神经病变终点试验

n1型糖尿病周期(年)标准治疗vs强化治疗

临床终点

NCV

VPT

HRVDCCT

1441达9年9.1

vs

7.2十十Stockholm

study91

108.3vs

7.2+Oslo

study2型糖尿病45

8NA十VADT

153

29.5vs

7.4ADVANCE11140

57.3

vs

6.5STENO2

160

7.89.0

vs

7.8+(#)血糖控制是DPN治疗的基础·

血糖控制在糖尿病病程早期即控制血糖接近正常范围，已被证明可有效延迟或预防1型糖尿病患者的

DPN和CAN

的发展·血糖控制延缓2型糖尿病患者DPN和CAN进展的证据强度并不强，有一些研究表明可以轻度减缓进展，但不

能逆转神经元损失+:有效；-:无效；+(#):从ACEI、抗氧化、他汀治疗中获益，但为从血糖控制获益

NCV:神经传导速度

VPT:

振动知觉阈值HRV:

心率变异治疗·

尽管最近在阐明糖尿病性神经病的发病机理方面取得了重大进展，但仍缺乏有效针对DSPN

的自然病史

或确诊后逆转DSPN

的治疗选择·

已有研究评估了几种病因治疗方案，但来自随机临

床试验的证据非常有限·

需要更有力的临床证据以及更明确病因治疗机制，来证实病因治疗对DSPN

治疗后疾病改变的进展PathogeneticTherapiesDespite

the

recent

major

advances

in

elucidatingthepathogenesisofdiabeticneuropathy,there

remainsa

lack

oftreatment

options

that

effectively

tar-getthenatural

historyof

DSPN

(83)or

reverse

DSPNonceestablished.Severalpathogeneticpharmacotherapieshavebeeninvestigated

(36),but

evidencefrom

randomized

clinical

trials

is

very

limited

(81,83,84).Advances

in

DSPN

disease

modification

need

to

be

con-firmedwithfurther

robust

evidencefrom

clinicaltrials,togetherwitha

bet-

terunderstandingofthemechanismsof

actionofpromisingtreatments(83).2017

ADA共识：病因治疗证据有限治疗No

compelling

evidence

exists

in

support

ofglycemiccontrol

or

lifestyle

managesment

as

therapies

for

neuropathic

pain

indiabetes

orprediabetes

(33,85),which

feavesonlypharmaceutical

interventions

.At

present,pregabalin

and

duloxetine

have

received

regulatory

approval

for

the

treatment

of

neuropathic

pain

in

diabetesby

the

U.S.Food

and

Drug

Administration(FDA),Health

Canada,and

the

EuropeanMedicinesAgency.Theopioid,tapentadol,

has

regulatory

approval

in

the

U.S.andCanada,but

the

evidence

of

its

use

isweaker

(15).·

神经性疼痛可能很严重，会影响生活质量，限制活动能力，并导致抑郁和社会功能障碍·

尚没有令人信服的证据支持血糖控制或生活方

式管理作为糖尿病或糖尿病前期神经性疼痛的

治疗，而药物干预措施有证据通过改善血糖和运动改善神经性疼痛的证据缺乏2020

ADA指南：治疗否/不确定转诊至神经科/疼痛门诊三环类抗抑郁药(去甲替林、地昔帕明)c.如果a和b治疗失败，可联合曲马多或他喷他多转至疼痛门诊明确疼痛是否由DSPN

引

起

?是评估并发症、潜在Aes、药物相互作用、如下3中选择作为起始治疗的花费2017ADA共识：DSPN相关疼痛的管理路径电压门控a2-δ配体(普瑞巴林、加巴喷刀)血清素-去甲肾上腺素再摄取抑

制剂(度洛西汀、文法拉辛)a.

转换为另一种上述药物无显著临床疗效/不耐受治疗b.尝试上述药物联合无显著临床疗效·

普瑞巴林或度洛西汀可考虑作为疗糖尿病神经性疼痛对症治疗的起始方法·

考虑到患者的社会经济状况，合并症和潜在的药物相互作用，加巴喷丁也可作为有效的起始治疗方法·

尽管三环抗抑郁药未获得FDA批准，但对糖尿病的神经性疼痛也有效，但鉴于严重副作用的高风险，

应谨慎使用·鉴于依赖性和其他并发症的高风险，不建议使用阿片类药物(包括他喷他多或曲马多)作为DSPN

相关疼痛的一线或二线药物Pain

ManagementRecommendations·Consider

either

pregabalin

or

duloxetineastheinitial

approachinthesymptomatictreatmentforneuranathicnainindiahetesA·Gabapentin

may

also

be

used

as

aneffectiveinitial

approach,taking

into

account

patients'socioeco-nomicstatus,comorbidities,andpotentialdruginteractions.B·Althoughnotapprovedby

theU.S

Foodand

DrugAdministration,tri-

cyclicantidepressantsarealso

ef-

fectivefor

neuropathic

pain

in

diabetesbutshould

be

usedwith

cautiongiventhehigher

riskofse-

rioussideeffects.B·Given

thehighrisks

of

addiction

and

other

complications,the

useofopioids,includingtapentadolortramadol,is

not

recommendedasfirst-orsecond-line

agents

fortreating

the

pain

associatedwith

DSPN.E2017

ADA共识：对药物治疗的推荐治疗·

如果临床上允许，应提供普瑞巴林治疗PDN·

加巴喷丁和丙戊酸钠应考虑用于治疗PDN·

没有足够的证据支持或反对使用托吡酯治疗PDN·

奥卡西平，拉莫三嗪和拉考酰胺可能不应考虑用于治

疗PDNRecommendations1.If

clinically

appropriate,pregabalin

should

be

of-

fered

for

the

treatment

ofPDN|(Level

A).2.Gabapentin

and

sodium

valproate

should

be

con-

sidered

for

the

treatment

ofPDN

(Level

B).3.There

is

insufficicnt

evidence

tosupport

or

refute

the

useof

topiramatefor

thetreatmentof

PDN

(Level

U).4.Oxcarbazepinc,lamotriginc,and

lacosamideshould

probably

not

beconsideredfor

the

treat-

ment

of

PDN(Level

B).2011

AAN/AANEM指南：

对抗惊厥类药物的推荐抗惊厥类药物治疗·

应考虑使用阿米替林，文拉法辛和度洛西汀治疗PDN;

其中一种药物替换另一种药物的证据

不足·

文拉法辛联合加巴喷丁可获得更好的应答·

没有足够的证据支持或反对地昔帕明、丙咪嗪、氟西汀或去甲替林联合氟奋乃静治疗PDN1.Amitriptylinc,venlafaxinc,and

duloxctine

shouldbe

considered

for

the

treatment

of

PDN(Levcl

B).Dataareinsufficicnttorecommendoneof

theseagentsoverthe

others.2.Venlafaxinemaybeaddedtogabapentinforabetterresponse(LevelC).3.There

is

insufficicntevidence

to

support

or

rcfutethe

use

of

desipraminc,imipraminc,fluoxctinc,or

the

combination

ofnortriptylineand

fu-phenazinc

in

the

treatmentof

PDN

(Level

U).2011AAN/AANEM指南：对抗抑郁类药物的推荐抗抑郁类药物治疗Recommendations抗阿片类药物Conchusionm.BasedononeClassIstudy,dextromctho-phan

is

probably

effctive

in

lessening

the

pain

ofPDNand

improving

QOL.Based

on

Class

Ⅱ

evidence,mor-phinesulfate,tramadol,andoxycodonecontrolled-

[rcleaseareprobablycfecive

in

leseningthe

pain

ofPDN.Dextromethorphan,tramadol,and

oxycodone

controlld-rcleasehavemoderatecfect

sizs,reducingpain

by27%compared

with

placcboRecommendarion.

Dextromcthorphan,morphinesulfate

,

tramadol,andoxycodone

shouldbeconsid-ered

for

the

treatment

ofPDN(Levd

B).Data

are

insufficient

to

rcommend

one

agent

overtheother.Clinical

ontext.The

use

ofopioids

for

chronic

non-malignant

pain

has

gained

credence

over

the

last

de-cadeductothestudiesrevicwedinthisarticle.Both tramadolanddextromcthorphanwere

associatedithsubstantialadverseevents(e.g.,sedationin18%应考虑使用右美沙芬、硫酸吗啡、曲马多和羟考酮治疗PDN;其中一种药物替换另一种药物的证据不足2011

AAN/AANEM指南：对阿片类药物的推荐治疗·

辣椒素和硝酸异山梨酯喷雾应考虑用于PDN的治疗·

可乐定、己酮可可碱和美西律可能不应考虑用

于治疗PDN·

卡因的皮肤贴片可考虑用于PDN

的治疗·没有足够的证据支持或反对维生素和α-硫辛酸

在治疗PDN

中的作用Recommendations1.Capsaicin

and

isosorbide

dinitate

spray

should

be

consideredforthetreatmentof

PDN(LevdlB).2.Clonidinc,pentoxifyllinc,andmexiletineshouldprobably

not

be

considercd

for

the

treatment

of

PDN(Levcl

B).3.TheLidoderm

patchmay

beconsideredforthetrcatmentof

PDN

(Level

C).4.There

is

insufficicnt

cvidence

to

supportor

refutetheuscfulnessof

vitaminsandα-lipoicacid

inthetreatment

of

PDN

(Level

U).2011AAN/AANEM指南：对其他药物的推荐其他药物治疗Reoommendation1.Percutancous

clecricalnerve

stimulation

shouldbeconsidered

for

the

treatment

of

PDN(Level

B).2.Electromagncticficldtreatment,low-intensity

la-ser

treatment,and

Rciki

therapy

should

probably

notbe

considered

for

the

treatment

ofPDN

(LevclB).3.Evidence

is

insufficient

to

support

or

refute

theuse

ofamitriptylineplus

clectrotherapy

fortreat-

ment

ofPDN(Level

U).·对于PDN,

应考虑经皮电神经刺激·

电磁场治疗，低强度激光治疗和灵气疗法不应考虑用于治疗PDN·

证据不足以支持或反对阿米替林联合电疗

法治疗PDN2011AAN/AANEM指南：PDN的非药物治疗非药物治疗治

疗·ADA指南共识：DPN早期多无症状，应尽早筛查，2型糖尿病在初诊时、

1型糖尿病在诊断后5年开始筛查，至少每年一次·DPN的诊断需要综合考虑，包括神经病变诊断以及其他疾病的筛查·严格控糖可用于1型糖尿病的神经病变预防，2型糖尿病应制定以患者为中心的预防目标·DPN病因治疗目前证据有限，对症治疗具有证据支持，需根据临床情况选

择恰当的疼痛治疗药物小结目录第一部分：糖尿病周围神经病变的简介第二部分：从最新ADA和AAN指南谈糖尿病周围神经病变的诊治第三部分：醛糖还原酶抑制剂在糖尿病周围神经病变中的应用价值ARf

山梨醇脱氢酶葡萄糖

山梨醇

果糖

多元醇代谢通路)NADPH

NADP+

NAD+

NADH

紊乱NADP+

NADPH业6-磷果糖高糖细胞糖酵解三羧酸循环呼吸氧化硝酸化5%→

果糖

→AR

(醛糖还原酶)是多元醇通路的限速酶，参与糖代谢糖酵解三羧酸循环呼吸氧化磷酸化→

果

糖CO₂+H₂O+

能

量山梨醇一正常细胞葡萄糖葡萄糖山梨醇95%70%30%膜内侧血管外膜sDH山梨醇

山梨配脱氢酶NAD

NADH神经组织二酰基甘油pkc

(α亚型)Na+-K+-ATF酶活性神经病变◆

醛糖还原酶(AR)广泛存在于肾、晶状体、视网膜和神经等组织中，是多元醇通路的限速酶；◆高血糖状态下，AR

异常激活，葡萄糖通过AR

转化为山梨醇，多元醇通路被异常激活；◆

除山梨醇蓄积增多，同时导致肌醇耗竭、氧化应激增强等代谢变化，导致神经功能和结构改变多元醇通路导致神经病变的作用机制果糖甘油醛-3-磷酸盐磷脂酸个膜内侧醛糖还原酶血管外膜葡萄糖PKC(β

亚型