【药明康德】靶向蛋白质降解剂的新兴药物发现策略白皮书

新分子类型药物正在改变由小分子为主导的药物发现格局，其中多肽、寡核苷和基因治疗等为诸多尚未被满足的治疗需求蛋白降解靶向嵌合体（ProteolysisTargetingChimer蛋白和E3连接酶被招募到一起，利用体内泛素-蛋白酶体图1.PROTAC结构(A)及PROTAC诱导靶向蛋白降解的机制(B)溶解度和生物利用度，因此在PROTAC开发中需要考虑这同的反应容器中。在每个反应容器中，再添加一个新的分子砌块和编码阳性分子。图2展示了药明康德利用专有的DNA编码化合物库来发现苗头化合物的蛋白种图2.利用药明康德DEL技术筛选配体的蛋白质类别应的筛选工具，将有助于优化连接子设计并缩短开发周期。图3.利用DEL技术合成的双功能PROTAC示意图图4.用DEL筛选双功能分子（如PROTAC）方法示意图。以PROTAC为例，靶点1代表POI，靶点2代表E3连接酶。通常情况下，两种条件会同时筛选和比较；1.同时存在目标蛋白和E3连接酶；2.仅存在目标蛋白或E3蛋白。会被固定在一个微珠上。无论是常规的OBOCDEL还是专门设计的双功能OBOCDEL，都可基于荧光信号，流式细胞仪可以检测并筛选出能诱导三元复合物形成的活性化合物。图5.OBOCDEL的双功能分子示意图。通过使用可光切的连接子连接双功能分子和微珠，化合物可以轻松地从微珠上释放，用于生化或细胞筛选。接酶）融合在一起。当两种被标记的蛋白质相互作用时，肽亚基结合并产生荧光信号。AlphaScreen是另一种常用的测定蛋白质复合物形成的的能量转移。研究人员拥有一套丰富的分析技术，可用于研究蛋白质-PROTAC相互作验则主要研究药物在生物体内的暴露水平、分布情况及清除过PROTAC在药代动力学实验中常表现出独特的挑战和特点。例如，在模拟给食肠液中PROTAC的溶解度通常会显著增加，当使用这种介质进行Caco-2细胞渗透性实验时，PROTAC分子通常被设计成具有高亲脂性来提高其膜穿透性，但同时高亲脂性往往导致需要选择合适的高分子辅料来帮助达到并维持过饱和度，提供足够浓度的时间窗口使得1.KathleenM.Sakamotoetal.,“Protacs:ChimericMoleculesthatTargetProteinstoCullin-FBoxComplexforUbiquitinationandDegradation,”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98,2.C&ENWebinars,“LigandFindingandChemistryWorkflowsforTargetedProteinDegradation,”WuXiAppTec,Jan.25,2023,http/CENWebinar_WuXiAppTec_01_25_23.3.C&ENWebinars,“BiologicalCharacterizationandDevelopmentWorkflowsforTargeted/CENWebinar_WuXiAppTec_01_26_23.4.GeorgeM.Burslemetal.,“TheAdvantagesofTargetedProteinDegradationOverInhibition:An/10.1016/j.chembiol.2017.09.009.5.ZiLiuetal.,“AnOverviewofPROTACs:APromisingDrugDiscoveryParadigm,”Mol.Biomed.3,no.1(Dec.20,2022),/10.1186/s43556-022-00112-0.6.IngoAmm,ThomasSommer,andDieterH.Wolf,“ProteinQualityControlandElimiProteinWaste:TheRoleoftheUbiquitin-ProteasomeSystem,”Biochim.Biophys.Acta,Mol.CellRes.1843,no.1(Jan.2014):182–96,/10.1016/j.bbamcr.2013.06.031.7.GeorgeM.BurslemandCraigM.Crews,“Proteolysis-TargetingChimerasasTherapeuticsand/10.1016/j.cell.2019.11.031.8.ChristopherG.Parkeretal.,“Ligand/10.1016/j.cell.2016.12.029.9.DanielP.Bondesonetal.,“LessonsinPROTACDesignfromSelectiveDegradationwitha/10.1016/j.chembiol.2017.09.010.10.FrancesP.Rodriguez-RiveraandSaDissectProteasomalDegradationParadigms,”ACSCent.Sci.7,no.7(July28,2021):1117–25,/10.1021/11.HaoXieetal.,“TheClinicalAdvancesofProteolysisTargetingChimerasinOncology,”Explor.TargetedAnti-tumorTher.2(Dec.31,2021):511–21,/10.37349/etat.2021.00061.12.XinguiLiuetal.,“AssaysandTechnologiesforDevelopingProteolysisTargetingChimeraDegraders,”FutureMed.Chem.12,no.12(June2020):1155–79,/10.4155/fmc-2020-0073.Delivery:ADrugMetabolismandPharmacokineticsPerspective,”DrugDiscoveryToday25,no.10(Oct.2020):1793–800,/10.1016/j.drudis.2020.07.013.14.RamanIyeretal.,“AmorphousSolidDispersions(ASDs):TheInfluenceofMaterialPr