脓毒症的治疗

脓毒症的治疗研究背景

脓毒症(Sepsis)是严重创(烧、战)伤、休克、感染、外科大手术患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征(MODS)，是临床危重患者的最主要死亡原因之一。脓毒症和MODS来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成为现代危重病医学面临的突出难题。拯救脓毒症(SurvivingSepsisCampaign运动Phase11.呼吁高度认识和重视严重脓毒症和脓毒症休克2.行动目标是力争5年内将脓毒症患者病死率降低25%Phase2制定严重脓毒症和脓毒症休克管理指南Phase31.致力于治疗指南的临床应用和疗效评估；2.将根据临床研究的进展和新的依据,每年对指南进行修订。巴塞罗那宣言ElizabethSlade,CriticalCare2003,7:1-2全身炎症反应综合症（SIRS）

—机体受到损伤时的反应过程脓毒症（Sepsis）

—感染+全身炎症反应综合征严重脓毒症(SevereSepsis)

—脓毒症+急性器官功能不全脓毒性休克（Septicshock）

—脓毒症+液体复苏难以纠正的低血压

多器官功能障碍综合征（MODS）

—同时或相继并发一个以上系统或(和)器官的急性功能障碍或衰竭

概念6脓毒症新定义及标准

（2001年华盛顿国际脓毒症定义会议）

由感染所导致的破坏性的全身炎症反应

SIRS（全身炎症反应综合征）+

确切或可疑的感染+

某些器官损害表现

2001年华盛顿诊断标准

（一）感染参数

已证明或疑似的感染，同时有下列某些征象：

发热（中心体温>38.3℃或<36.0℃）心率（>90次/分或>不同年龄正常心率的2个标准差）气促（>30次/分）意识状态改变明显水肿或液体正平衡>20ml/kg超过24小时高糖血症（血糖>110mg/dl或7.7mmol/L）无糖尿病史

（二）炎症反应参数

白细胞增多症（计数>12000/μL）或白细胞减少症（计数<4000/μL）；或虽计数正常，但不成熟白细胞>10%

C反应蛋白（CRP）>正常2个标准差前降钙素（PCT）>正常2个标准差

2001年华盛顿诊断标准（三）血流动力学参数

低血压（SB<90mmHg；MAP<70mmHg，或成人SB下降>40mmHg）

混合静脉血氧饱和度>70%

心排出指数>3.5L/min/m22001年华盛顿诊断标准

（四）器官功能障碍参数低氧血症（PaO2/FiO2<300）急性少尿（尿量<0.5ml/kg/h至少2h）,肌酐增加≥0.5mg/dl凝血异常（INR>1.5或APTT>60秒），血小板减少症（血小板计数<100000/μL）腹胀（无肠鸣音）高胆红素血症（总胆红质>4mg/L，或>70mmol/L）2001年华盛顿诊断标准（五）组织灌注参数

高乳酸血症（>3mmol/L）毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑2001年华盛顿诊断标准符合（一）中的两项以上和（二）中的一项以上指标即可诊断为脓毒症

在以上的基础上出现（三）中的任何一项以上指标者诊断为严重脓毒症（包括MODS）2001年华盛顿诊断标准SSC治疗指南，在2004年制定了第一版，SurvivingSepsisCampaignGuidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock.CCM,2004,32(3):858-873。2008年制定了第二版，SurvivingSepsisCampaign：Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock..CCM,2008,36(1):296-327.IntensiveCareMed,2008,34(1):17-60。而2012年2月6日，在美国Houston危重症年会上对上述指南予以了再次更新(UptateofTheSurvivingSepsisCampaignGuidelines.PrePhilDellinger.).其主要制定前提如下：26个国际学术组织（原先是16个），65名国际专家，与任何企业基金无关；更新文献收索至2011年。对不能完全一致的内容，开发和采用正式的解决程序。2004-2008-20121(强力推荐:做或不做)2(弱度推荐:可能做或可能不做)A(高质量随机对照研究(RCT)或荟萃分析研究)B(中等质量RCT或高质量观察性及队列研究)C(完成良好、设对照的观察性及队列研究)D(病例总结或专家意见,低质量研究)第一部分严重脓毒症的治疗A初始复苏F血管加压类药物B诊断C抗生素治疗D感染源控制E液体疗法IrhAPCJ血制品管理H皮质类固醇G正性肌力药物治疗第二部分严重脓毒症的支持治疗a机械通气（ARDS/ALI)fDVT的预防b镇静、镇痛和神经肌肉阻滞c血糖控制d肾脏替代治疗e碳酸氢盐治疗i支持限度的考虑hSDD/SODg应激性溃疡的防治20082012CVP8-12mmHg(MV12-15mmHg)Septicshockbundle(6h)Sepsisresucitationbundle(3h)A初始复苏6hEGDT(hypotensionorLac>4mmol/L)MAP≥65mmHg尿量≥0.5ml/kg.hScvO2≥70%或SvO2≥65%目标同2008主要为Bundle更新CVP达标而ScvO2未达标，则输注RBC使Hct≥30％和/或多巴酚丁胺（最大可达20μg/kg/min）1、测定血乳酸2、应用抗生素前获得培养标本3、1h内广谱抗生素使用4、低血压和/或Lac>4mmol/L时，1h内启动液体复苏，补液量为30ml/kg晶体液1、初始液体复苏后仍存在低血压者应用缩血管药物维持MAP>65mmHg2、仍持续动脉低血压者，和/或Lac>4mmol/L者，达到CVP≥8mmHg和ScvO2≥70%20082012Sepsis/severesepsis/septicshock定义及时的影像学检查（包括床边超声）、病原学标本的采集抗生素前至少2份血培养：1份外周血，1份中心静脉导管（>48h）1,3beta-D-葡聚糖（G试验）半乳甘露聚糖（GM试验）甘露聚糖抗体检测不能因为血培养而延误抗生素的使用（45min内完成送检）B诊断20082012疗程一般为7-10天（经验性联合治疗不超过3-5天，获得病原微生物证据后降阶梯，转为单一治疗）1种或更多药物进行经验性治疗诊断后1h之内应用抗生素1,3beta-D-葡聚糖（G试验）/GM试验/甘露聚糖抗体检测C抗生素治疗不建议将PCT作为诊断重症感染的指标。降钙素原降低可以作为经验性抗生素治疗过程中的停药依据。抗病毒治疗越早越好，通过PCR或病毒培养获得证据新增20082012及时去除可能引起感染的血管内工具SAP：待能明确划分正常和坏死组织后进行干预脓肿：经皮引流优于外科引流需要紧急处理的特定解剖学感染要及时（6h内）作出诊断：坏死性筋膜炎、弥漫性腹膜炎、胆管炎、肠梗阻等必要时应该在诊断后12小时内行外科引流以控制感染源D感染源控制下面二条无变化20082012并持续补液直到血流动力学得到改善（MAP、心率、尿量）或CVP/PAWP增加而血流动力学无改善时液体冲击疗法：30min内1000ml晶体液或300-500ml胶体天然/人工胶体或晶体液均可用于液体复苏。无证据哪种液体更优越(1B)血流动力学改善依据：动态（PPV、SVV…),静态（CVP、MAP、心率）以晶体液≥

1000ml开始（最初4-6h至少30ml/kg）首选晶体液进行初始液体复苏（1A)，Septicshock联用白蛋白（2B）建议不用MW>200和/或取代基>0.4的HESE液体疗法20082012肾上腺素仅在去甲肾上腺素或多巴胺效果不明显时使用推荐将去甲肾上腺素或多巴胺作为纠正脓毒性休克低血压时首选的血管加压药物(1C)即使在低血容量还未纠正时，就需使用血管加压药物，使MAP≥65mmHg多巴胺，仅限于心律失常风险极低、心输出量低下或心率慢的患者。(2C)建议可增加血管加压素0.03ug/min，与NE同时或后续替代建议去甲肾上腺素作为首选缩血管药物（1B）F血管加压类药物肾上腺素为优先替代选择（加用或替代）20082012不提倡增加心脏指数高于正常预期水平的策略(1B)在心脏充盈压升高而低CO提示心肌功能障碍时推荐输注多巴酚丁胺(1C)在心肌功能障碍时（在心脏充盈压升高和低CO），或者出现组织持续低灌注时（已达到充分血容量和足够MAP时仍有低灌注征象），推荐使用多巴酚丁胺（1C）G正性肌力药物治疗20082012可增加每日口服氟可的松(50μg)(2C)当患者不再需要血管升压药时,建议停用糖皮质激素治疗(2D)静脉氢化可的松仅用于血压对于液体复苏和血管加压药治疗不敏感的患者(2C)。建议单用氢化可的松代替氢化可的松和氟可的松联用。（1B）只有在上述治疗难以稳定血流动力学的患者每日使用氢化可的松200mg（2C）如果液体复苏或者使用血管活性药物后血流动力学就可以稳定的患者不建议静滴糖皮质激素H皮质类固醇推荐每日糖皮质激素用量不大于氢化可的松300mg当量(1A)20082012建议APACHE-II<20或仅一个器官衰竭的成年患者，不接受rhAPC建议APACHE-II≥25分或MODS的成年患者，如无禁忌症，要接受rhAPC无建议I重组人活化蛋白C（rhAPC）20082012在没有出血或有计划的侵入性操作时，如果凝血实验正常，不推荐输注新鲜冰冻血浆（2D）不推荐使用EPO纠正贫血（1B）一旦组织低灌注消除，且没有消弱低灌注的情况，如心肌缺血、严重低氧、急性出血或乳酸性酸中毒，当Hb<70g/L时，建议输注RBC至Hb70~90g/L（1B）其余相同……至Hb≥70g/L。J血制品管理20082012建议床头抬高30~45°对需要潜在损伤水平的FiO2或平台压的患者，可考虑俯卧位通气目标潮气量：6ml/kg（预测体重）平台压上限：30cmH2O允许性高碳酸血症建立一定的PEEP（≥5cmH2O)预防肺泡萎陷提议对严重ARDS实施肺复张后仍然PaO2/FiO2<100时，采用俯卧位通气提议对严重的顽固性低氧血症的患者采用肺复张手法提议对更严重ARDS患者，在给定的FiO2下给予更高水平的PEEPa机械通气（ARDS/ALI)病情稳定且没有低灌注的ALI患者，建议保守的补液策略20082012尽量避免应用神经肌肉阻滞剂，因为停药后药物作用持续时间较长间歇注射或连续点滴，每日唤醒镇静时进行麻醉记录，并制定麻醉目标提议对严重sepsis诱导的ARDS早期短疗程使用神经肌肉阻滞剂，不超过48h若必须维持使用，或按需间断给药，或在四个成串监测阻滞深度下连续输注建议对sepsis而无ARDS患者，避免使用神经肌肉阻滞剂，因有停药后长期神经肌肉阻滞风险b镇静、镇痛和神经肌肉阻滞20082012床旁快速检测末梢血糖值较低时，需谨慎处理，因为动脉或血浆的血糖值可能比末梢更低每1~2h监测一次血糖，血糖和胰岛素用量稳定后可每4h监测一次入ICU后已初步稳定的重症sepsis合并高血糖的患者，应用静脉胰岛素控制血糖：<150mg/dL（8.3mmol/L）采取可靠的胰岛素剂量调整程序，目标血糖6.1~10mmol/L（2C）建议对严重sepsis的ICU患者进行程序化血糖管理，当连续2次血糖水平>180mg开始使用胰岛素，确定上限目标血糖≤180mg/dl（10mmol/L）（1A）c血糖控制20082012对血流动力学不稳定的脓毒症患者，CRRT可以更方便的管理液体平衡（2D）对重症脓毒症合并ARF的患者，CRRT与IHD是等效的（2B）提议对血流动力学不稳定、有AKI（表现为无尿或少尿者）的sepsis患者，采用CRRT，而非IHD,以便易化液体平衡的管理（2D）d肾脏替代治疗20082012对于低灌注致高乳酸血症的患者，当PH≥7.15时，不要使用碳酸氢钠来改善血流动力学或用于减少升压药使用（1B）无变化e碳酸氢盐治疗20082012有禁忌症者推荐使用器械预防措施如逐渐加压袜或间歇压迫器禁忌症为血小板减少、严重的凝血功能障碍、活动性出血、近期脑出血等严重脓毒症预防DVT可使用低剂量普通肝素（UFH)2~3次/日或每日使用低分子肝素（LMWH)建议有肝素禁忌症者，如……，使用充气性机械装置治疗建议药物治疗同时联合使用充气性机械装置进行预防推荐首选皮下注射LMWH预防下肢DVT，没有LMWH时，建议每日3次使用低剂量UFH预防，当肌酐清除率<30ml/min时，推荐LMWHf深静脉血栓DVT的预防20082012重症脓毒症患者可以使用H2受体阻滞剂（1A）或质子泵抑制剂PPI（1B）来预防SUP导致的上消化道出血，但也要考虑到胃内PH升高可能增加VAP的风险。对于没有出血风险的患者可以不使用药物预防应激性溃疡出血。若行应激性溃疡预防，提议使用PPI而非H2RA（2C）建议对严重sepsis/感染性休克具有出血风险者，应用H2RA或PPI进行应激性溃疡预防（1B）g应激性溃疡的防治20082012指南小组对SDD分歧较大，反对和赞同人数相当，故未给出建议口泰：氯己啶+甲硝唑选择性肠道去污和口腔去污可以减少VAP的发生（2B)hSDD/SOD20082012建议将进一步的诊疗计划与病人及家属进行讨论，包括可能的预后与治疗的理想目标（1D)应根据文化、经济层次尽早与家属沟通终止治疗的相关事宜。同前i支持限度的考虑主要内容1.脓毒症2012指南解读2.ICU感染抗生素治疗策略3.比阿培南优化治疗4.耐药鲍曼不动杆菌治疗新选择1.中国ICU感染病原菌及耐药现状%Mohnarin2011年度报告ICU监测

前5名致病菌1.鲍曼不动杆菌2.铜绿假单胞菌3.肺炎克雷伯菌4.金黄色葡萄球菌5.大肠埃希菌肖永红等，中华医院感染学杂志，2012，22（24）：5472-5476.大肠埃希菌对抗菌药物耐药率Mohnarin2011年度报告ICU监测

肖永红等，中华医院感染学杂志，2012，22（24）：5472-5476.%肺炎克雷伯菌对抗菌药物耐药率Mohnarin2011年度报告ICU监测

肖永红等，中华医院感染学杂志，2012，22（24）：5472-5476.铜绿假单胞菌对抗菌药物耐药率%Mohnarin2011年度报告ICU监测

肖永红等，中华医院感染学杂志，2012，22（24）：5472-5476.鲍曼不动杆菌对抗菌药物耐药率Mohnarin2011年度报告ICU监测

肖永红等，中华医院感染学杂志，2012，22（24）：5472-5476.2.指南推荐治疗策略1.建议尽早开始静脉使用抗生素，感染性休克确诊后1h之内（1B），严重脓毒症无休克者确认后1h内（1C）。在应用抗生素之前留取合适的标本，但不能为留取标本而延误抗生素的使用(1D)。治疗时机R.P.DellingerIntensiveCareMed(2013)39:165–228.Kumaretal.CCM.2006:34:1589-96.出现低血压后(hrs)0-0.50.5-11-22-33-44-55-66-99-1212-2424-3636+020406080100存活率

抗生素累积使用率

抗生素及早治疗存活率高每延迟1小时，死亡率增加7.6%推荐最初的经验性抗感染治疗包括对抗所有可疑病原微生物(细菌和/或真菌或病毒)的一种或多种药物，并且渗透到导致脓毒症的感染病灶中的药物浓度足够高（1B)经验用药依据1.药物耐受性2.基础疾病3.临床症状4.之前抗生素用药史（3月内）5.社区或院内获得性感染致病原敏感性6.患者既往感染致病菌初始经验治疗R.P.DellingerIntensiveCareMed(2013)39:165–228.起始充分治疗降低死亡率Lunaetal.020406080100Ibrahimetal.Alvarez-LermaRelloetal.死亡率%起始充分治疗起始治疗不当Garnacho-Monteroetal.Vallésetal.Ibrahimetal.Chest2000;118:146–155;Lunaetal.Chest1997;111:676–685；Vallésetal.Chest2003;123:1615–1624.Relloetal.AmJRespirCritCareMed1997:156:196–200;Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387–394;Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003:31:2742–2751;1.严重脓毒症经验治疗建议联合治疗，不超过3-5天。2.一旦找到敏感病原菌，应选择降阶梯治疗选择最恰当的单一治疗(2B)。3.严重脓毒症不推荐氨基糖苷类单独使用尤其是铜绿假单胞菌感染。4.联合治疗用于中性粒细胞减少性脓毒症或难治患者，多药耐药菌如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。联合治疗与降阶梯策略R.P.DellingerIntensiveCareMed(2013)39:165–228.降阶梯治疗起始经验性广谱治疗ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.蔡少华.中国药物应用与监测.2007;2:1-4.目标窄谱治疗获得可靠的细菌培养和药敏结果后，及时换用有针对性的窄谱抗菌药物降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生根据微生物培养结果为达到充分治疗的目的不仅需要使用正确的抗生素，而且需要合理的剂量、疗程、给药途径，感染部分较高的穿透力，必要时可联合治疗危重患者联合治疗有益非休克休克非危重危重非休克/危重休克/危重整体AnandKumar.CritCareMed,2010,38(8):1651-1664.多药耐药菌联合治疗更有效天碳青霉烯类单药或联合环丙沙星经验治疗ICU疑似VAP患者，结果发现针对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌或其他多药耐药菌，联合治疗更有效。HeylandDK,CritCareMed.2008Mar;36(3):737-44.Cosgroveetal.ArchInternMed2002;162:185–190

耐药菌与住院时间和病死率相关05101520253035Mortality(%)LOS(days)耐药非耐药a以前对三代头孢菌素敏感耐药菌如何治疗呢？21天病死率%Tumbarelloetal,AntimicrobAgentsChemother51:1987–94,2007产ESBLs肠杆菌初始经验治疗

PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBL肠杆菌：碳青霉烯首选ATS/IDSA指南推荐：产ESBL肠杆菌科，避免用一种三代头孢菌素作为单药治疗，活性最强的药物是碳青霉烯类。鲍曼不动杆菌感染：

如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯1.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.陈佰义等。中华医学杂志，2012,92（2）：