充血性心力衰竭药物治疗

充血性心力衰竭(xīnlìshuāijié)的药物治疗共八十八页

心衰治疗(zhìliáo)发展史

非药物治疗

卧床:制动;限制入液量;洋地黄类,利尿剂1980s以前药物治疗洋地黄类;利尿剂;血管扩张剂;正性肌力药1980s药物治疗洋地黄类;利尿剂;神经内分泌药物1990s机械装置CRT;ICD;LVAD;其他?2000s细胞/基因基因治疗

;细胞植入/再生

;异种移植2010s共八十八页表3.1980、1990、2000年上海地区2178例心力衰竭患者病因分布(fēnbù)-------------------------------------------------------不同病因在3个年度住院患者中的构成比(%)--------------------------------------1980年1990年2000年-------------------------------------------------------风湿性瓣膜病46.824.2*8.9**冠心病31.140.655.7高血压8.510.313.9#扩张型心肌病6.06.97.5其他7.618.014.0--------------------------------------------------------*注：与1980年比较，*P<0.0001；与1990年比较，**P<0.0001,#P=0.04共八十八页

危险(wēixiǎn)因素冠心病心梗左室功能(gōngnéng)不全

心力衰竭缺血高血压(无症状)(有症状)共八十八页表6Framingham研究中心力衰竭病人的死亡率---------------------------------------------诊断(zhěnduàn)后男性女性---------------------------------------------2年37％33％6年82％67％---------------------------------------------------共八十八页共八十八页LVEF>40%LVEF

40%LVEF

35%LVEF

30%累计(lèijì)存活率时间(shíjiān)(天)Logrank=50;p<0.00011.00.90.80.7036573010951460生存率和LVEF共八十八页1.00.90.8036573010951460Logrank=6.2p=0.012BNP

17.9pg/mlBNP<17.9pg/mlTime(days)累积(lěijī)存活率BNP和存活率共八十八页V-HeFTII研究

血浆(xuèjiāng)去甲肾上腺素与病死率的相关性累计病死率(%)018304260月10080604020061224364854PNE>900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE<600pg/mlTwoyearp<0.0001Overallp<0.0001Vasodilator-HeartFailureTrialII.Francis(1993)共八十八页阶段A：有心力衰竭(xīnlìshuāijié)危险，但没有心脏结构性病变阶段B：有心脏结构性病变，但没有心力衰竭症状阶段C：有心力衰竭症状并有心脏结构病变阶段D：终末期病人需要特殊治疗。慢性心力衰竭最新分级方法（美国(měiɡuó)指南）共八十八页共八十八页心力衰竭治疗(zhìliáo)目的提高生存率降低(jiàngdī)病残率提高运动能力提高生活质量减少神经激变化延缓或阻断充血性心力衰竭的发展改善症状共八十八页改变病情(bìngqíng)的治疗

肾素-血管(xuèguǎn)紧张素-醛固酮系统肾素

ATI

ATII血管收缩醛固酮ACEATII一类受体保钠排钾纤维化

交感神经系统

去甲肾上腺素

肾上腺素-1-肾上腺素能受体

HR;-受体下调;心脏毒性

共八十八页

慢性心力衰竭(xīnlìshuāijié)治疗策略的转变

慢性心衰的治疗在过去十年中已有了非常值得注意的转变：从短期血液动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。心衰的治疗目标不仅仅是改善(gǎishàn)症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重塑的机制，防止和延缓心肌重塑的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率。摘自：中华医学会心血管病学分会/中华心血管病杂志编辑委员会慢性收缩性心力衰竭的治疗建议（2002年1月“中华心血管病杂志”）共八十八页避免使用的药物(yàowù)：钙拮抗剂、Ⅰ类抗心律失常药、非甾体类抗炎药共八十八页治疗(zhìliáo)慢性心力衰竭的方法非药物治疗●一般(yībān)忠告和措施●运动和运动训练药物治疗●血管紧张素转换酶抑制剂●利尿剂●β受体阻滞剂●醛固酮拮抗剂●血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂●强心甙●血管扩张剂（硝酸盐/肼苯哒嗪）●正性肌力药物●正性肌力药物●抗凝剂●抗心律失常药物●氧气医疗器械和外科手术●血管重建（介入治疗和外科手术）、其它外科治疗●起搏器●埋藏式心脏除颤器●心脏移植、心室辅助设备、人工心脏●超滤、血液透析共八十八页心衰治疗(zhìliáo)评估临床状况的评估：NYHA心功能分级、6分钟步行试验疾病进展的评估：1.死亡率：死亡率是临床预后的主要指标，但并不能完全评价疾病的进展，不少心衰患者虽然存活但症状恶化。2.综合评价疾病进展包括以下方面：（1）死亡；（2）猝死；（3）症状恶化（NYHA心功能分级加重）；（4）因心衰加重需要增加药物剂量或增加新药治疗(zhìliáo)；（5）因心衰或其他原因需住院治疗。其中，住院事件在临床和经济效益方面最有意义。共八十八页利尿剂:心力衰竭(xīnlìshuāijié)的基本治疗共八十八页利尿剂在心衰治疗(zhìliáo)中的地位迅速缓解心衰症状（数小时或数天）充分控制心衰液体潴留其它药物治疗心力衰竭的基础(jīchǔ)但是，利尿剂不能单独用于心力衰竭的治疗。无降低死亡率的临床证据共八十八页共八十八页共八十八页利尿剂治疗(zhìliáo)的适应证所有心衰患者，只要有液体渚留的证据或原先有过液体渚留者，均应给予利尿剂NYHAⅠ级患者一般不需应用利尿剂利尿剂一般应和ACE抑制剂和β阻滞剂（常常加上地高辛）联合应用心力衰竭病人(bìngrén)很少可以不使用利尿剂而维持干体重的共八十八页利尿剂的选择(xuǎnzé)噻嗪类：仅有轻度液体潴留而肾功能正常(zhèngcháng)的心衰患者呋噻米：明显液体潴留，特别当伴有肾功能受损保钾利尿剂：仅限用于低钾血症的病人增加剂量：严重心力衰竭病人静脉给药：利尿剂抵抗共八十八页利尿剂抵抗(dǐkàng)机制：肠管水肿或小肠低灌注，药物吸收延迟；肾血流和肾功能减低，药物转运受到损害。非类固醇抗炎药（阿司匹林）、血管扩张剂克服方法：静脉应用利尿剂利尿剂联合使用(shǐyòng)应用增加肾血流的药物（多巴胺或多巴酚丁胺（2-5μg/kg.min）共八十八页利尿剂的不良反应：电解质失衡(shīhénɡ)利尿剂可引起低钾、低镁血症而诱发心律失常。心力衰竭病人(bìngrén)血钾最好维持在3.8-5.3mmol/dl。不稳定期：每隔5-7天检测血清肌酐和血钾稳定期：每隔3-6个月检测一次缺钠性低钠血症：尿比重高，补钠稀释性低钠血症：尿比重低，按利尿剂抵抗处理共八十八页利尿剂的不良反应：低血压和氮质血症没有体液潴留：容量不足----减少利尿剂持续液体(yètǐ)潴留：心衰恶化----维持利尿剂，短期使用多巴胺或多巴酚丁胺，改善器官的灌注要充分使用利尿剂，不必过分担心低血压和氮质血症共八十八页利尿剂的不良反应：神经(shénjīng)内分泌激活特别是肾素-血管紧张素系统短期激活会增加电解质丢失(diūsī)的发生率和严重程度长期激活则会促进疾病的发展利尿剂应和ACE抑制剂以及β阻滞剂联合应用。共八十八页血管(xuèguǎn)紧张素转换酶抑制剂

慢性心力衰竭治疗(zhìliáo)的基石共八十八页ACEI的研究(yánjiū)和发展1960-70s’：神经体液因素的激活--代偿机制1977年：推测设计出ACE的活性部位模型(móxíng)1981年,全球第一个ACEI上市并用于治疗高血压80年代早期：ACEI扩展到对慢性心力衰竭（CHF）的治疗80年代末与90年代初：ACEI改善左室重构，提高心衰生存率90年代,进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归晚近：ACEI对左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益KhalilME.JACC2001;37(7):1757-64共八十八页ACEI心血管系统:血管收缩心肌肥厚(féihòu)重塑肾脏:肾素水钠潴留肾上腺素:醛固酮儿茶酚胺脑:交感兴奋

ADH血管(xuèguǎn)紧张素原乳糜酶、组织蛋白酶血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ

AT-1AT-2AT-4血管收缩PAI-1EDHF内皮素氧应切力无活性肽缓激肽血管舒张t-PANO前列环素氧应切力ACE

TabibiazarR,2001ACEI与ARB的作用环节区别ARB共八十八页局部(júbù)的肾素血管紧张素系统如脑、垂体、唾液腺、心血管、肾上腺、肾脏、小肠、卵巢和子宫以及睾丸。局部器官组织中存在这一系统的前提是存在产生(chǎnshēng)和摄取肾素与血管紧张素原的细胞，后者还有转换酶和AII受体。共八十八页ACEI的分类(fēnlèi)CO2(-)O(-)OCH2CH3CH3(-)S-CH2-CH-CO-NCO2(-)依那普利拉Zn++福辛普利拉+血管(xuèguǎn)紧张素转换酶卡托普利分类巯基羧基膦酸基Ondetti,1988.

CH2-CH-NH-CH-CO-NCO2(-)(CH2)4-P--CH2--CO--NCO2(-)共八十八页共八十八页共八十八页ACE抑制剂的禁忌证绝对禁用：血管神经性水肿、无尿性肾功能衰竭，或妊娠慎用ACE抑制剂的情况：双侧肾动脉狭窄；血肌酐水平显著升高（＞3mg/dl）；高血钾症（＞5.5mmol/dl）；血压(xuèyā)较低，收缩压＜90mmHg心源性休克边缘的低血压病人需经其它处理，待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。共八十八页ACE抑制剂的不良反应与AⅡ抑制有关的副作用，包括：低血压、肾功能恶化、钾潴留；激肽积聚有关的副作用，如咳嗽和血管性水肿。其它(qítā)副作用：皮疹和味觉障碍

共八十八页ACEI的不良反应：低血压常常出现于开始治疗的头几天或增加剂量时往往有低血容量、新近明显或快速利尿的病人或低钠血症病人。防止方法(fāngfǎ)：①密切观察下坚持以极小剂量起始②先停用利尿剂1～2天③纠正低血容量共八十八页ACEI的不良反应：

肾功能恶化(èhuà)服药后一周应检查肾功能，尔后继续监测严重心力衰竭、低钠血症、肾动脉狭窄、非甾体抗炎药物，易发生肾功能恶化减少利尿剂，可改善肾功能体液潴留者可密切观察病情，权衡利弊以“容忍(róngrěn)”轻中度氮质血症，维持ACE抑制剂治疗共八十八页ACEI的不良反应：

高血钾肾功能恶化(èhuà)、补钾、使用保钾利尿剂，尤其合并糖尿病时易发生高钾血症ACE抑制剂应用后1周应复查血钾，如血钾≥5.5mmol/L，应停用ACE抑制剂。共八十八页ACEI的不良反应：血管性水肿(shuǐzhǒng)血管性水肿较为罕见（＜1%），但可出现声带水肿威胁生命，危险性较大，应予注意。多见于首次用药或治疗最初24小时内。出现该反应的病人应当终生(zhōngshēng)避免使用血管紧张素转换酶抑制剂共八十八页ACE抑制剂的使用(shǐyòng)监测肾功能：使用后肌酐水平升高(shēnɡɡāo)>30%或>250μmol/L应当特别小心。监测间隔：治疗前、每一剂量治疗1-2周后、治疗3月、6月；收缩压降低（＜90mmHg）应当特别小心。共八十八页Β受体阻滞剂

慢性心力衰竭的基本(jīběn)治疗共八十八页多巴酚丁胺/扎莫特罗磷酸(línsuān)二脂酶抑制剂α-阻断剂地高辛

前列腺素

肼苯哒嗪/硝酸盐

β-受体阻断剂

？ACEI螺内酯生活质量

寿命_+_+β-受体阻断剂缓解(huǎnjiě)症状并提高生存率共八十八页Riskfactors(HT,LDL

,DM,etc)AtherosclerosisLVHCADMyocardialischaemiaCoronarythrombosisMyocardialinfarctionArrhythmia&LossofmuscleRemodellingVentriculardilatationEndstageheartdiseaseHeartfailureSuddendeath心血管病的发展(fāzhǎn)历程bblockade(ablockade)共八十八页15.612.411.97.8SOLVD(1991)CIBIS-IIMERIT-HF(1999)利尿剂地高辛利尿剂地高辛ACEI利尿剂地高辛ACEI利尿剂地高辛β-受体阻滞剂ACEI151050一年死亡率（%）共八十八页NYHAINYHAIINYHAIIINYHAIV

严重程度

左室功能

死亡率USCarvedilolCIBISIIMeritHFCOPERNICUSCAPRICORNPostMIASLVD/HFβ-受体阻滞剂与心功能不全

共八十八页β阻滞剂在心衰的应用(yìngyòng)慢性心力衰竭，LVEF＜35-40%NYHAⅡ、Ⅲ级患者，病情稳定者NYHAⅣ级心衰患者，需待病情稳定（4天内未静脉用药；已无液体潴留并体重(tǐzhòng)恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用。无禁忌症或不能耐受β阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰患者，包括难治性心衰需静脉给药者。应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用β阻滞剂、地高辛亦可应用

共八十八页Timecourseofeffectof

blockers0ClinicalbenefitsClinicaldeterioration1–23–45–67–89–1011–12Months共八十八页β阻滞剂的禁忌症支气管痉挛性疾病心动过缓（心率＜60次/分）Ⅱ度及以上房室(fánɡshì)阻滞（除非已按装起搏器）有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用共八十八页β受体阻滞剂的副作用体液储留和心力衰竭恶化：常在起始治疗3-5天体重增加，如不处理，1-2周后常致心衰恶化。可加大利尿剂用量。乏力心动过缓和传导阻滞：和β阻滞剂剂量(jìliàng)大小成正比。如心率＜55次/分，或出现Ⅱ、Ⅲ度房室阻滞，应将β阻滞剂减量或停用。低血压：特别是同时阻滞α受体的药物，首剂或加量的24-48小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与β阻滞剂在每日不同时间应用。一般不将利尿剂减量。共八十八页共八十八页β阻滞剂的起始(qǐshǐ)和维持治疗

起始治疗前病人已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持(wéichí)在最合适剂量

β阻滞剂必须从极小剂量开始（美托洛尔12.5mg/日、比索洛尔1.25mg/日、卡维地洛3.125mg一日二次）。每2-4周剂量加倍。

达最大耐用受量或目标剂量后长期维持。不按照病人的治疗反应来确定剂量。

共八十八页β受体阻滞剂的起始剂量(jìliàng)、目标剂量(jìliàng)和递增程序

———————————————————————————————————β受体阻滞剂名称起始剂量递增剂量目标(mùbiāo)剂量递增间期(mg)(mg/day)(mg/day)———————————————————————————————————比索洛尔1.252.5，3.75，5，7.5，1010数周-月美托洛尔6.2512.5，25，50，75，100150数周-月美托洛尔琥珀酸盐缓释剂12.525，50，100，200200数周-月卡维地洛3.1256.25，12.5，25，5050数周-月———————————————————————————————————

共八十八页HeartFailure2001接受b-受体阻滞剂治疗的有b-受体阻滞剂禁忌症的适合(shìhé)但没用b-受体阻滞剂治疗的10%15%75%

BB应用不充分欧洲和美国：BB使用率为9-40%。德国：使用率仅占10%。

2000年德国CHF的BB使用(shǐyòng)情况临床实践中的主要问题共八十八页证据表明与低危亚组相比，高危CHF患者(huànzhě)，如高龄，严重的心衰，肾功衰竭和糖尿病同样受益。高危患者应该接受BB。而许多普通的医生却在这类患者应用BB时犹豫不决。ErdmannBB应用(yìngyòng)不充分共八十八页

开始用药时是否有心率的限制？

大多数的专家一致认为，即使心率低至45-50次/分，只要患者能耐受完全可以应用。

但要注意应从小剂量(jìliàng)开始并缓慢地增加剂量(jìliàng)。在心率慢的患者可能需要停用或调整地高辛的剂量。临床实践中的主要(zhǔyào)问题共八十八页临床实践中的主要(zhǔyào)问题

开始用药时是否有收缩期血压的限制？

在这一问题上专家们有轻微的意见分歧；

一些专家认为只要无症状，血压80-90mmHg可应用；而另一些人则推荐(tuījiàn)100mmHg为界点。在血压偏低的患者，可能需要调整其他降低血压的药物如：利尿剂和硝酸酯，以便使用β-受体阻断剂。共八十八页

首次应用时如何向患者解释？

患者应该被告知可能出现的副作用如：体位性低血压。但还应说明大多数人均耐受良好，出现副作用时可对症处置，不需停药。还应告知β-受体阻断剂短期内不会改善症状甚至(shènzhì)可能轻度恶化，而3-4个月后肯定会出现疗效，症状减轻、生活质量提高，有助于延长存活期。临床实践中的主要(zhǔyào)问题共八十八页

β阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用(zuòyòng)截然不同：治疗≥3月，一致改善收缩功能，LVEF增加治疗4~12月，能逆转心肌重塑共八十八页临床实践中的主要(zhǔyào)问题

患者因心衰入院后是否(shìfǒu)应该停止β-受体阻断剂？

这要根据具体情况：最佳的选择是充分应用利尿剂治疗体液潴留。遇到严重的心衰，如肺水肿或需要应用正性肌力药物时，应该停用β-受体阻断剂。不十分严重的心衰，通常无须撤药，但可能需要减量。共八十八页临床实践中的主要(zhǔyào)问题

慢阻肺（COPD）的患者能否应用β-受体阻断剂？

只要没有气管痉挛因素(yīnsù)参与，β-受体阻断剂可应用于COPD患者。因此，多数的吸烟者可获益于β-受体阻断剂。最近，一项对心梗后患者的研究发现，β-受体阻断剂对有无COPD均可降低死亡率。为减小气管痉挛的危险，选择性β1-受体（bisoprolol和metoprolol）优于非选择性的制剂。但是，哮喘是所有β-受体阻断剂使用的禁忌症。共八十八页临床实践中的主要(zhǔyào)问题

应用β-受体阻断剂ED怎样处理？

当患者得知β-受体阻断剂会引起ED时会十分担心(dānxīn)，而“阻断剂”一词也常常带来误解。实际上ED在老年人很常见，其他降压药也可引起。如无禁忌，sildenafil可能有效。有研究资料表明，比索洛尔在常规使用剂量（2.5~5mg/d)下,无ED副作用产生.共八十八页

BB应用时的监测低血压：特别是有α阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的24~48小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与β阻滞剂在每日的不同时间应用。一般不将利尿剂减量。液体潴留的心衰恶化：常在起始治疗3~5天体重(tǐzhòng)增加，如不处理，1~2周常致心衰恶化。应告知病人每日秤体重(tǐzhòng)，如有增加，立即加大利尿剂用量。心动过缓和房室阻滞临床实践中的主要(zhǔyào)问题共八十八页

BB治疗心衰的最大耐受剂量Bisoprolol1.25mgQd10mg/dayCIBISIIMetoprolol12.5mgQd200mg/dayMERIT-HFCarvedilol3.125mgBid25mgBid/dayUSCarvedilolprogram达最大耐受量或靶剂量后长期维持。根据患者的耐受性进行(jìnxíng)剂量调整，而不是按照病人的治疗反应来确定剂量临床实践中的主要(zhǔyào)问题共八十八页最新心衰治疗研究正在探讨的两个主要(zhǔyào)问题:(来自CIBISIII的最新研究设计)1.应用利尿剂后先用BB还是先用ACEI?2.心衰恶化是否必须停用BB?临床实践中的主要(zhǔyào)问题共八十八页洋地黄在心力衰竭(xīnlìshuāijié)治疗中的

再评价地高辛共八十八页共八十八页共八十八页地高辛对神经激素(jīsù)的作用降低血浆去甲肾上腺素降低周围神经系统活性降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性提高迷走神经张力(zhānglì)促使动脉减压反射正常化共八十八页共八十八页洋地黄治疗(zhìliáo)心衰的适应症房颤：降低心室(xīnshì)率有症状的心力衰竭：改善心室功能和症状尚不推荐用于NYHAI级联合使用地高辛和β受体阻滞剂优于两种药物的单用共八十八页洋地黄使用(shǐyòng)的绝对禁忌症洋地黄过敏者洋地黄中毒所致的心力衰竭以下各种心律失常禁用：

①显性预激综合征合并心房扑动、心房颤动②室性心动过速③病态窦房结综合征及Ⅱ度或高度(gāodù)房室传导阻滞④低钾血症所致的心律失常⑤在复律前24小时内应停用地高辛。共八十八页洋地黄使用(shǐyòng)的相对禁忌证肥厚型心肌病窦性心律的单纯二尖瓣狭窄的风湿性心脏病心包缩窄急性心肌梗死高动力(dònglì)循环性心力衰竭肺心病左心室舒张功能障碍重症心肌炎共八十八页洋地黄的使用(shǐyòng)剂量维持量疗法：起始和维持剂量为每日0.125-0.25mg>70岁、肾功能受损者、瘦小：0.125mgQd或Qod控制(kòngzhì)房颤心室率:0.375

0.50mg/d共八十八页地高辛的主要(zhǔyào)副作用心律失常（期前收缩、折返性心律失常和传导阻滞）胃肠道症状（厌食、恶心和呕吐）神经精神症状（视觉异常、定向力障碍(zhàngài)，昏睡及精神错乱）。共八十八页螺内酯在重度心力衰竭治疗(zhìliáo)中的作用共八十八页Cardiacandvasculardamage*

Hypertension,HeartFailure,Ischemia,VentricularDysfunction,

Arrhythmia,Edema,Stroke,End-StageRenalDiseaseMyocardial

FibrosisCentral

PressorEffectsThromboticPhenomenaSodium

RetentionVentricular

ArrhythmiasCatecholamine

PotentiationPotassiumand

MagnesiumLossEndothelial

DysfunctionVascularFibrosisDELETERIOUSEFFECTS

OFALDOSTERONEDELETERIOUSEFFECTS

OFALDOSTERONETheContemporaryViewDelyani,ExpOpinInvestDrug1998.Zannad,EurHeartJ1995.Brownetal,Hypertension1998.* Intheabsenceofaldosterone-receptorblockade,

aldosteronemaycausecardiacandvasculardamage.共八十八页螺内酯的临床(línchuánɡ)适应症和剂量1.严重心力衰竭（NYHAⅢ-Ⅳ级）,(经过ACE抑制剂和利尿剂治疗）2.检测(jiǎncè)血钾（＜5.0mmol/L）和肌酐（＜250μmol/L）3.给予螺内酯每日25mg4.使用4-6天后检测血钾和肌酐5.血清钾在5-5.5mmol/L，剂量减半血清钾在＞5.5mmol/L则应停药。6.如果治疗1个月后症状仍持续存在，而血钾正常，可增加剂量至每日50mg。1周后复查血清钾和肌酐。共八十八页螺内酯的不良反应高血钾:易患因素(yīnsù)：①血清肌酐大于1.6mg/dL②血钾>4.2mEq/L③大剂量ACE抑制剂乳腺增生症（男性）10%共八十八页血管(xuèguǎn)紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）

在心力衰竭(xīnlìshuāijié)治疗中的应用共八十八页