药物临床试验质量管理规范(GCP)

1药物临床试验质量

管理规范（GCP）2内容GCP的概念实施GCP的依据GCP产生的背景与现状GCP的主要内容3定义：药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、稽查、检查、记录、分析总结和报告。

GCP是新药研发过程中所推行的标准化规范之一。GCP的概念4药物研发生产质量管理规范《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）《药物临床试验质量管理规范》（GCP）《药品生产质量管理规范》（GMP）《中药材生产质量管理规范》（GAP）《药品经营质量管理规范》（GSP）

5药物研究监督相关文件《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》《药物非临床研究质量管理规范》《药物临床试验质量管理规范》《药品研究和申报注册违规处理办法》（试行）《药品临床研究的若干规定》《药品研究实验记录暂行规定》《药品不良反应报告和监测管理办法》

药品临床试验、统计指导原则（SFDA-CDE网站）药品研究监督管理办法药物研究机构备案6GCP的核心宗旨保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠（科学性）保护受试者的权益并保障其安全（伦理性）7GCP的作用、范围GCP的作用：

各国制订的GCP是国家有关管理部门对新药临床试验提出的标准化要求，以文件形式发布实施后，新药临床试验必须按此标准进行，起着新药临床试验法规的作用。适用范围：

进行各期药物临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按照本规范执行。8实施GCP的依据

国家食品与药品监督管理局（StateFoodandDrugAdministration,SFDA）根据：《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》

参照国际公认原则制定（WHO-GCP，ICH-GCP)9一、《中华人民共和国药品管理法》第30条：药物的非临床安全性评价机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。二、《中华人民共和国药品管理法实施条例》第28条：药物临床试验机构必须执行《药物临床试验质量管理规范》。三、《药品注册管理办法》（试行）第24条：药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》。10我国GCP的发展1995年，我国成立5位临床药理专家组成的GCP起草小组1998年3月2日，卫生部发布《药品临床试验管理规范》（试行）1999年9月1日，国家药品监督管理局发布《药品临床试验管理规范》2003年9月1日起施行国家食品药品监督管理局《药物临床试验质量管理规范》11GCP主要内容分为十三章共70条第一章总则第二章临床试验前的准备与必要条件第三章受试者的权益保障第四章试验方案第五章研究者的职责第六章申办者的职责第七章监察员的职责12GCP主要内容第八章记录与报告第九章统计分析与数据处理第十章试验用药品的管理第十一章临床试验的质量保证第十二章多中心试验第十三章附则13临床试验前的准备与必要条件进行药物临床试验必须有充分的科学依据。应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险。临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》（GLP)。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。

14临床试验前的准备与必要条件SFDA认证的药物临床试验机构中进行。药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。15临床试验前的准备与必要条件申请机构SFDA认证中心现场检查退审发放证书16资格认定程序SFDA在实施资格认定检查前，制定检查方案，组织检查组，通知被检查单位，并告知申请人。检查组一般由3-5人以上组成，实行组长负责制，检查组成员由派出检查组的部门确定。根据被检查机构的情况，组织相关专家参与检查。SFDA组织现场检查。17认定依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药物临床试验质量管理规范》《药物临床试验机构资格认定办法》18临床试验机构检查要点机构设置；组织管理机构负责人和机构办公室主任；机构秘书；机构办公室设施；药物是否专人管理；药物临床试验的管理制度、设计规范和SOP；资料管理：专人管理、独立资料室。19药物临床试验组织机构机构主任、副主任办公室主任肿瘤心血管呼吸伦理委员会影像科室检验科秘书消化内分泌感染精神泌尿20新专业检查要点专业负责人的情况；人员培训情况（研究人员、护士）--证书；GCP知识考核提问；专业的门诊量，床位数，病种量；专业的必要设备；重症监护病房、急救药物；试验用药品及专用储藏设施；资料保管柜；临床试验管理制度和标准操作规程。21临床试验机构的情况分布不均：主要集中在京、沪、粤、津等发达地区，三级甲等医院；分布在大城市；机构、专业、地区的临床试验水平差别较大；中医与西医机构的差别。22受试者的权益保障

关键点1知情同意书（InformedConsentForm，ICF）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。

知情同意（InformedConsent）指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。独立的伦理委员会（IEC）23受试者的权益保障

关键点2伦理委员会（EthicsCommittee,EC）:由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。

24赫尔辛基宣言

赫尔辛基宣言（DeclarationofHelsinki）是人体医学研究伦理准则的声明，用以指导医生及其他参与者进行人体医学研究。人体医学研究包括对人体本身和相关数据或资料的研究。

核心：公正尊重人格力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害25知情同意书的主要内容（1）1.试验目的及新药背景2.试验内容及过程：观察项目、检查操作、标本留取量及频度、用药量、方式及时间、观察时间3.目前还有可供选择的其它方法4.可能出现的不良反应5.试验的益处和风险：必须涉及某种疾病目前的其它治疗方法的利弊26知情同意书的主要内容（2）6.试验分组：告知随机原则，对照组或安慰剂对疾病的影响7.自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出，并不会影响和研究者的关系，更不会受到歧视和报复8.补偿原则：发生与试验相关的非正常损害，受试者可获及时适当的治疗，和/或相应的补偿（或保险赔付）27知情同意书的主要内容（3）9.保密原则：受试者参加试验及试验资料属个人隐私，确定查阅者的范围。其全名不出现在所有的记录中10.信息补充：发现新的不良反应、严重不良反应、疗效明显低于预计等、必须及时告知，受试者有权考虑退出试验282930知情同意书的签署原则上由受试者本人签字无行为能力的受试者，由法定监护人

签字研究者也必须签字，并注明日期，将联系方式留给受试者研究者要用正楷3132特殊情况下知情同意书的获取儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意；在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意。33伦理委员会的职责范围

主要依据人体生物医学研究的伦理和科学标准，按照公正对待、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害的原则对临床研究项目进行独立、称职和及时的审查。并监督临床试验项目是否按照已批准的方案进行实施和操作。风险利益

受试者34

伦理委员会重点审议内容研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；研究的科学设计与实施研究的风险与受益知情同意招募受试者受试者的医疗和保护受试者隐私的保护必须经过伦理委员会同意并取得书面批件后方可开始试验35试验方案试验方案（Protocol）叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。36试验方案临床试验开始前应制定试验方案，该方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施试验方案内容主要23项；试验开始后任何修改需经过伦理委员会审批并备案。37临床试验流程申办者药物临床试验机构办公室相关科室

主要研究者及团队

制订试验方案、知情同意书等文件研究者统计人员申办者

伦理委员会批准临床试验协议临床试验启动及准备试验数据管理临床试验总结报告药物临床试验机构办公室SFDA申办者档案室监查员伦理委员会临床试验过程实施管理38

临床试验（ClinicalTrial）指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。

临床试验39批准上市新化合物动物试验人体试验(健康受试者或患者)人体试验

(患者)人体试验(患者)Ⅰ期临床临床前研究发现Ⅱ期临床Ⅲ期临床Ⅳ期临床剂量和药代动力学研究剂量和耐受性试验初始剂量的确定早期药效学研究初步安全性和有效性研究量效关系研究临床剂量探索药物相互作用肝肾功能不全患者剂量调整老年&儿童剂量调整疗效和安全性的确定量效关系的确定临床剂量确定药理活性剂量毒性剂量生物利用度调整给药剂量上市后监测(患者)批准临床药品研发进程40临床试验分期I期临床试验（PhaseIclinicaltrial)

初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。41临床试验分期II期临床试验（PhaseIIclinicaltrial)

治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。42

Ⅱ期临床研究的两个阶段——

剂量探索与疗效确定第一阶段的研究应采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量—效应关系，也就是剂量探索的研究；第二阶段研究采用公认的平行剂量—效应设计，从而确定药物对可疑适应证的剂量—效应关系。典型Ⅱ期临床研究的对象是选择标准的、范围相对较窄的患者群，代表相对同质人群。43临床试验分期III期临床试验（PhaseIIIclinicaltrial)

治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。44临床试验分期IV期临床试验（PhaseIVclinicaltrial)

新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。45临床研究病例数的估计

2005年5月1日起实施的《药品注册管理办法》规定最低病例数要求：I期临床试验：20至30例。II期临床试验：100例。需进行盲法随机对照试验100对(即试验药与对照药各100例)。III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例(100对)，另200例试验药进行开放试验。IV期临床试验：2000例，开放试验。46临床试验常用研究方法随机对照：阳性药物对照；安慰剂对照。设盲（Blinding/Masking），临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。盲法试验：单盲法：受试者不知治疗分配双盲法：指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配

双盲、双模拟法：47双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药试验药1B药对照药

2A药安慰剂3B药安慰剂4服A药组：(A试验药，B安慰剂1＋4)服B药组：(B试验药，A安慰剂2＋3)48常问的问题临床试验分期？各期临床试验主要目的？各期临床试验常用试验方法？什么叫设盲？盲法试验常见几种？各期试验病例数？临床试验方案主要内容？试验开始后方案、知情同意书、CRF修改是否需报伦理委员会审批？49研究者研究者（Investigator）实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。主要研究者（PrincipalInvestigator，PI）50主要研究者及研究团队的确定主要研究者（PI）：有能力把握全局，自始至终了解该研究药物的进展，对研究过程中出现的问题及时处理。协调研究者(CoordinatingInvestigator)，在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。51主要研究者的资格

在医疗机构中具有相应专业技术职务，任职和行医资格；具有试验方案中要求的专业知识和经验具有临床试验经验或得到有经验的研究者指导熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献有权支配与该项试验有关的人员和所需的设备52临床试验中研究者的职责研究者职责

试验前试验中试验后

人员时间设备、充足受试者熟悉研究者手册内容

制定方案、知情

伦理委员会批准

双方签订协议

启动会-熟悉方案

严格遵循方案

记录真实准确完整

不良事件处理记录

接受监查稽察及视察

中止试验阐明理由

数据统计分析

完成总结报告

获得合格的知情同意书53监查员监查员（Monitor），由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。申办者（Sponsor），发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。合同研究组织（ContractResearchOrganization,CRO）

54监查员资格

由申办者委派有适当医学、药学或相关专业背景经过必要培训熟知GCP及现行有关法律/法规熟知试验用药的临床前和临床方面信息熟知临床试验方案和相关文件具备适当的交流沟通能力55监查员职责申办者和研究者之间的联系桥梁；选择并培训研究者在试验前、中、后定期访查研究者：核查试验是否严格按照方案和SOP进行受试者是否均签署知情同意书记录是否完整CFR表是否和原始记录一致不良事件是否记录和报告试验进度试验药品的供应、存储、使用情况及记录试验结束时回收资料和剩余试验药品。56监查目的

确保遵守试验方案

确保记录的准确性

确保记录的完整性

确保受试者得到保护

确保遵从GCP及现行法规57常问的问题研究者的职责有那些？主要研究者（PI）的职责？监察员的作用？监察的目的？58记录与报告病历作为临床试验的原始文件，应完整保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致；试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中。59病例报告表（CRF）

病例报告表（CaseReportForm,CRF）指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。60CRF记录可溯源性更改原则5试验室数据异常的处理：复查，注明临床意义，不良事件。为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名。研究者应按受试者的代码确认其身份并记录。

6

ZCY2009-08-2061填写CRF注意事项使用黑色签字笔或圆珠笔填写CRF

不要：使用涂改液/修正液/橡皮录入时有划痕/字迹潦草使用不同颜色的墨水让未经授权的人书写CRF

不要替别人签字协调员不能签PI的名字62试验资料的保存与管理临床试验中的资料需建立文件夹、放于文件柜，在资料室中保存及管理。研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年。63不良事件不良事件（AdverseEvent，AE）是指患者或临床研究受试者服用药物后发生的任何与用药目的无关的不期望的医学事件。任何不良事件并非一定与这种研究药物有因果关系。64严重不良事件

（SeriousAdverseEvent，SAE）

死亡危及生命永久致残需要住院或延长住院时间导致先天畸形重要的医学事件65严重不良事件（SAE）处理流程SAE

立即治疗报告PI

申办者伦理委员会机构办公室SFDA获知24小时内获知48小时内66试验用药品的管理《中华人民共和国药品管理法》

第一百零二条：

药品（PharmaceuticalProduct）是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。67试验用药品

（InvestigationalProduct）

用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。。

68试验用药品的管理不得销售，仅用于该试验专人专柜管理：带锁接收、使用、回收及退回记录完整69试验药物的管理接收保管分发使用记录剩余试验药物的回收、返还或销毁

依从性＝（实际服用量/应该服用量）×100%70常问的问题什么是不良事件？严重不良事件应在多长时间内报告？报告到什么部门？抢救中的相关内容？药品管理的环节？药品储藏条件？71试验用药品的储藏条件遮光：指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器密闭：指容器密闭，以防尘土及异物进入；密封：指容器密封以防止风化、吸潮、挥发及异物进入熔封或严封：指将容器密封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染阴凉处：指不超过20℃；冷处：指2—10℃常温：指10－30℃；低温：冰箱保存 相对湿度：45－75％72临床试验的质量控制申办者及研究者均应履行各自职责严格遵循临床试验方案采用标准操作操作规程（SOP)保证临床试验的质量控制(QC）和质量保证系统（QA）的实施。73临床试验标准操作规程（SOP）标准操作规程（StandardOperatingProcedure,SOP）为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。SOP应具有可操作性，有详细的操作步骤以便遵从。74临床试验标准操作规程（SOP）

临床试验过程的每项工作都应根据GCP有关法规及管理规定工作职责工作的技术规范试验方案的要求制定该项工作的标准操作规程。75SOP的分类伦理学工作程序管理制度各项设计实验室检测研