闭经相关不育的诊治0704

闭经相关不育(bùyù)的诊治

北京协和医院妇产科孙正怡2015-7-4共八十三页提要闭经(bìjīnɡ)的定义和分类闭经(bìjīnɡ)的病因闭经的诊断与鉴别诊断

闭经相关不育的治疗原则共八十三页定义原发闭经：

年龄超过14岁，第二性征未发育

或

年龄超过16岁，第二性征已发育，月经(yuèjīng)还未来潮继发闭经：正常月经建立后月经停止6个月

或

按自身原有月经周期停止3个周期以上(专指月经稀发患者)

共八十三页月经(yuèjīng)的发生机制共八十三页？共八十三页？GnRH共八十三页GnRHFSHLHE2P共八十三页GnRHFSHLHE2P下丘脑性闭经垂体性闭经卵巢性闭经子宫性闭经下生殖道发育异常性闭经分类

——按生殖(shēngzhí)轴病变和功能失调的部位共八十三页分类——按WHO分类(fēnlèi)（FSH,LH,E2）Ⅲ型：FSH升高，提示卵巢功能衰竭Ⅱ型：有内源性雌激素产生、FSH及PRL水平正常Ⅰ型：无内源性雌激素产生，FSH水平正常或低下，PRL正常，无下丘脑-垂体器质性病变的证据下丘脑性闭经垂体性闭经卵巢性闭经子宫性闭经下生殖道发育异常性闭经共八十三页提要闭经(bìjīnɡ)的定义和分类闭经(bìjīnɡ)的病因闭经的诊断与鉴别诊断

闭经相关不育的治疗原则共八十三页下丘脑性闭经(bìjīnɡ)

功能性下丘脑性闭经(bìjīnɡ)

应激性闭经运动型闭经神经性厌食营养相关性闭经？共八十三页共八十三页

基因缺陷或器质性闭经基因缺陷性闭经（

Kallmann综合征）

；下丘脑肿瘤、炎症(yánzhèng)、创伤、化疗；

下丘脑性闭经(bìjīnɡ)

共八十三页药物性闭经抗精神病抗抑郁药物口服(kǒufú)避孕药灭吐灵鸦片下丘脑性闭经(bìjīnɡ)

停药后可恢复月经共八十三页先天性垂体(chuítǐ)Gn缺乏症LH或FSH分子的α、β亚单位异常受体异常垂体(chuítǐ)性闭经

GnRH共八十三页垂体(chuítǐ)性闭经

垂体肿瘤肿瘤压迫肿瘤分泌(fēnmì)产物导致的相关内分泌(fēnmì)症状GnRH共八十三页空蝶鞍综合征蝶鞍隔先天性发育不全肿瘤及手术破坏蝶鞍隔充满脑脊液的蛛网膜下腔向垂体窝（蝶鞍）延伸，压迫(yāpò)腺垂体，使下丘脑GnRH和多巴胺经垂体门脉循环向垂体的转运受阻，从而导致PRL升高和溢乳。

垂体(chuítǐ)性闭经

GnRH共八十三页希恩综合征（Sheehansyndrome）产后出血休克时间长，垂体缺血，前叶破坏面大，影响(yǐngxiǎng)靶器官功能多而重；性腺、肾上腺、甲状腺功能低下低血压、畏寒、嗜睡、胃纳差、贫血、消瘦、产后无乳、脱发及低Gn性闭经；垂体(chuítǐ)性闭经

GnRH共八十三页先天性性腺发育不全（性腺呈条索状，性征幼稚(yòuzhì)）染色体异常型（45,XO及其嵌合体）染色体正常型（46,XX;46,XY）酶缺陷型（原发性闭经，性征幼稚）17α-羟化酶缺乏芳香化酶缺乏卵巢抵抗综合征（可有女性第二性征发育，无卵泡发育）卵巢早衰（<40岁，FSH>40U/l，伴雌激素水平下降）卵巢(luǎncháo)性闭经

共八十三页Turner综合征（45,XO及其嵌合体）染色体异常；身材矮小；生殖器与第二性征(dìèrxìnɡzhēnɡ)不发育；躯体发育异常；条索状性腺；卵巢(luǎncháo)性闭经

共八十三页单纯性腺发育不全（46,XX;46,XY）胚胎早期性腺不发育:无MIS和睾酮；双侧条索状性腺；内外生殖器均为女性；原发闭经无女性第二性征，身高正常(zhèngcháng)人工周期可来月经；卵巢(luǎncháo)性闭经

共八十三页酶缺陷型（原发性闭经，性征(xìnɡzhēnɡ)幼稚）17α-羟化酶缺乏46,XY或46,XX；外生殖器女性幼稚型；第二性征不发育；高血压，低血钾；卵巢(luǎncháo)性闭经

共八十三页原发卵巢功能不足（POI）旧称：卵巢早衰（POF）40岁前卵巢功能衰退引发的闭经，伴雌激素缺乏症状高促性腺激素水平，特别是FSH升高(shēnɡɡāo)，FSH>40U/l，雌激素水平下降；与遗传因素、病毒感染、自身免疫性疾病、医源性损伤或特发性原因有关；卵巢(luǎncháo)性闭经

共八十三页子宫(zǐgōng)性及下生殖道发育异常性闭经宫腔粘连先天性无阴道无子宫（MRKH综合征）下生殖道发育异常(yìcháng)导致的闭经雄激素不敏感综合征共八十三页子宫(zǐgōng)性及下生殖道发育异常性闭经先天性无阴道无子宫（MRKH综合征）卵巢发育、女性生殖激素及第二性征完全正常；胎儿期双侧副中肾管形成子宫段未融合而导致先天性无子宫，或双侧副中肾管融合后不久(bùjiǔ)即停止发育，子宫极小，无子宫内膜；常伴有泌尿道畸形；共八十三页雄激素不敏感综合征-完全性46,XY，性腺为睾丸；雄激素受体异常，完全无功能；女性体型，乳房发育；阴、腋毛稀疏；外生殖器女性表现，阴道呈盲端，无宫颈(ɡōnɡjǐnɡ)和子宫血雄激素高，近男性水平子宫(zǐgōng)性及下生殖道发育异常性闭经共八十三页

宫腔粘连反复人流或刮宫(guā〃gōng)、宫腔感染或放射治疗后子宫内膜结核子宫性及下生殖道发育异常(yìcháng)性闭经共八十三页宫腔粘连(zhānlián)共八十三页宫颈(ɡōnɡjǐnɡ)闭锁阴道横隔阴道闭锁处女膜闭等下生殖道发育(fāyù)异常性闭经共八十三页其他(qítā)雄激素增高的疾病多囊卵巢综合征

排卵障碍及雄激素过多症

分泌雄激素的卵巢肿瘤明显的高雄激素体征，进行性加重

卵泡膜细胞增殖症

可出现男性化体征

CAH

肾上腺皮质(pízhì)增生和肾上腺合成雄激素增加，21OHD最常见甲状腺疾病甲亢甲减共八十三页提要闭经(bìjīnɡ)的定义和分类闭经(bìjīnɡ)的病因闭经的诊断与鉴别诊断

闭经相关不育的治疗原则共八十三页闭经(bìjīnɡ)的诊断病史

月经史、婚育史、家族史、服药史、子宫手术史、诱因、伴随症状、出生体重和发育情况体格检查

智力、身高、体重、第二性征、乳房发育、发育畸形、皮肤色泽、毛发分布、甲状腺肿大、溢乳、原发性闭经性征幼稚者还应检查嗅觉有无缺失妇科检查

内、外生殖器发育情况、宫颈粘液实验室辅助检查

激素测定、染色体核型检查其它辅助检查

超声检查、基础体温测定、宫腔镜检查、影像学检查共八十三页原发性闭经的诊断(zhěnduàn)流程妇科检查＋盆腔B超检查有无(yǒuwú)子宫及子宫内膜情况无原发性闭经第二性征是否存在有测血FSH、LH水平是否子宫缺如或伴内外生殖器其它畸形染色体核型分析46,XY46,XX雄激素不敏感综合征或睾丸发育不全等苗勒管发育不全子宫正常生殖道阻塞处女膜闭锁或阴道横隔等考虑其他内分泌病因下丘脑-垂体性闭经FSH＞40IU/L卵巢性闭经染色体核型分析FSH和LH正常45，XO及其嵌合体单纯性腺发育不全46，XY46，XXLH＜5IU/LTurner综合征及其嵌合体共八十三页继发性闭经(bìjīnɡ)的诊断流程甲状腺功能(gōngnéng)减退孕激素试验有撤退性出血雌/孕激素试验有撤退性出血无撤退性出血子宫性闭经测FSH、LH水平FSH>40IU/L卵巢性闭经下丘脑-垂体性闭经排除中枢器质性病变LH<5IU/LMRI酌情继发性闭经；除外妊娠测血TSH、PRL水平PRL水平升高(>25ng/mL)TSH正常PRL＞100ng/mLMRI检查是否存在头颅和蝶鞍部位肿瘤PRL水平升高TSH水平升高均正常特发性高PRL血症PRL≤100ng/mL无撤退性出血FSH正常,LH正常或升高考虑其他内分泌病因共八十三页孕激素试验(shìyàn)常用药物黄体酮针剂，20mg,qd*5醋酸(cùsuān)甲羟孕酮，10mg,qd*10地屈孕酮，10~20mg,qd*10微粒化黄体酮，200mg,qd*10共八十三页提要闭经(bìjīnɡ)的定义和分类闭经(bìjīnɡ)的病因闭经的诊断与鉴别诊断

闭经相关不育的治疗原则共八十三页闭经伴发的健康(jiànkāng)问题精神心理低雌激素血症引发的全身健康(jiànkāng)问题有内源雌激素患者的子宫内膜保护不育！共八十三页闭经(bìjīnɡ)的治疗原则病因治疗激素替代病理生理紊乱的内分泌治疗诱发排卵辅助(fǔzhù)生育治疗共八十三页神经精神应激性闭经精神心理治疗，解决精神紧张、焦虑及应激状态；

低体重或消瘦原因调整饮食和营养；对进食障碍型的闭经患者进行心理疏导；运动性闭经适当减少运动量及训练强度，或供给足够营养及纠正激素失衡；下丘脑、垂体及卵巢肿瘤（不含分泌PRL的肿瘤）酌情手术去除肿瘤；含Y染色体的高促性腺激素性闭经其性腺具恶性潜能，一旦确诊应尽快行性腺切除术；生殖道畸形经血引流障碍手术矫正使经血流出道畅通；其它原因引起的闭经根据患者的病因处理和治疗；病因(bìngyīn)治疗共八十三页激素替代(tìdài)治疗

雌或/及孕激素适用人群：青春期性幼稚患者(huànzhě)成人低雌激素血症共八十三页用药(yònɡyào)原则青春期性幼稚患者小剂量起始，达到预期(yùqī)身高后加量子宫发育后，定期加用孕激素或采用雌、孕激素序贯疗法。共八十三页用药(yònɡyào)原则成人(chéngrén)低雌激素血症先采用雌激素制剂促进和维持全身健康和性征发育子宫发育后，定期加用孕激素或采用雌、孕激素序贯疗法。共八十三页雌激素替代(tìdài)或/及孕激素治疗

青春期女孩(nǚhái)建议选用天然或接近天然的雌激素和孕激素，有利于生殖轴功能的恢复。有雄激素过多体征的患者可采用含抗雄激素作用的孕激素配方制剂。有内源性雌激素水平的闭经患者则应定期采用孕激素，促使子宫内膜定期撤退。对子宫内膜已发生严重增生病变的闭经患者，如不典型增生，应采用高效孕激素全周期疗法，3月后诊断性刮宫，看病理结果决定下步治疗。共八十三页针对(zhēnduì)疾病病理生理紊乱的内分泌治疗

病理情况治疗方案先天性肾上腺皮质增生症（CAH）糖皮质激素治疗Cushing’s综合征根据类型内科处理甲状腺功能减退治疗性甲状腺素补充高泌乳素血征多巴胺受体激动剂（溴隐亭）多囊卵巢综合征

1.合并胰岛素抵抗控制体重，调整生活方式；胰岛素增敏剂；

2.高雄激素血征和痤疮OC共八十三页闭经(bìjīnɡ)合并不育有生育(shēngyù)要求符合不育诊断不避孕一年，性生活正常共八十三页闭经相关不育的治疗(zhìliáo)原则纠正原发病根据闭经病因选择治疗手段考虑其他(qítā)不育因素从简单到复杂共八十三页下丘脑性闭经PCOS高PRL血症子宫(zǐgōng)性闭经下生殖道异常纠正(jiūzhèng)原发病共八十三页下丘脑，垂体闭经(bìjīnɡ)——外源Gn卵巢功能不足——接受供卵PCOS——促排卵子宫性闭经——治疗原发病，代孕？下生殖道闭经——治疗原发病，IUI根据闭经病因(bìngyīn)选择治疗手段共八十三页精液(jīngyè)严重异常——ICSI输卵管不通——IVFEM——IUI、IVF考虑(kǎolǜ)其他不育因素共八十三页从简单(jiǎndān)到复杂如精液与输卵管正常(zhèngcháng)排卵障碍的患者：口服药物促排卵（下丘脑垂体闭经除外）Gn促排卵IUIIVF共八十三页方法(fāngfǎ)促进内源Gn释放(shìfàng)使用外源Gn共八十三页刺激(cìjī)卵泡生长的方案克罗米酚(CC)CC加（FSH和/或HMG）促性腺激素（FSH和/或HMG）IVF长方案促多个(duōɡè)卵泡同步生长IVF短方案促多个卵泡同步生长共八十三页诱导排卵模拟生理周期狭窄(xiázhǎi)的治疗剂量范围成功地刺激单卵泡发育不出现并发症共八十三页

克罗米酚（CC）化学结构(jiégòu)与雌激素相似适用对象必须(bìxū)是卵巢内有发育到一定程度的卵泡，分泌一定量的雌激素（正反馈效应）与下丘脑的雌激素受体结合，释放GnRH，垂体分泌FSH(50%)，与LH，刺激卵泡发育共八十三页

克罗米酚CC并不直接刺激卵泡生长(shēngzhǎng)，诱发一系列类似正常月经周期的激素改变共八十三页Png/ml克罗米酚100mg/天5天FSH/LHmIU/mlBBT7天月经(yuèjīng)E2PLHFSH4020264810121418162022242628301020共八十三页

克罗米酚CC不能改善卵母细胞的质量(zhìliàng),药效短暂CC后LUFS的发生率近30%(自然(zìrán)周期10%)CC具有弱的抗雌激素作用，影响宫颈粘液，影响卵管蠕动及宫内膜发育，不利胚胎着床对有规律排卵的妇女不能改善其妊娠率共八十三页克罗米酚诱导(yòudǎo)排卵(1)适应症：无排卵或稀发排卵患者或黄体功能不好患者用法：月经第2-5天起CC50mg/d×5天(50%的妇女)

每一剂量(jìliàng)确实无效才可以加量需逐渐加量100mg或150mg

如果仍无效可应用克罗米酚延长法即月经第2-5天起服用克罗米酚150mg×7或9天共八十三页克罗米酚诱导(yòudǎo)排卵(2)首先用BBT和/或周期21天时测定孕激素的方法明确患者(huànzhě)是否有排卵月经稀发或不规律者予黄体酮撤退出血服药时必须测定BBT，最好有B超、LH试纸或血LH峰值监测监测卵泡至最大卵泡直径为1.8-2.2cm

共八十三页克罗米酚诱导(yòudǎo)排卵(3)予HCG5千~1万IU肌肉注射(根据卵泡数量)

卵泡直径(zhíjìng)1.4cm以上有4个,不注射HCG，避孕

以避免出现过度刺激综合症肌注HCG36小时行IUI或指导同房第16天如果未来月经，查尿或血HCG共八十三页CC的结局(jiéjú)无排卵妇女

排卵率为60%-85%妊娠(rènshēn)率30%-40%,流产率13%-25%(与自然妊娠率相似)异位妊娠1.5%-4.4%(普通人群0.8%)共八十三页CC的副作用

10%潮热

2%恶心呕吐(ǒutù),皮肤反应,乳房触痛,可逆性脱发

极少数人的散瞳作用-----可逆性视物模糊

服用CC超过12个月卵巢癌风险增加(公认)

早产和先天性畸形?(缺乏完善的前瞻性资料)共八十三页CC的副作用

对策IUI补充(bǔchōng)天然的雌激素E2加用FSH或HMG

弱的抗雌激素作用--宫颈粘液的质与量--输卵管的运输(yùnshū)功能--子宫内膜的厚度共八十三页芳香化酶抑制剂（AI）抑制芳香化酶雄激素转化为雌激素的量减少作用于下丘脑垂体(chuítǐ)的雌激素减少内源FSH和LH分泌增加共八十三页CC与HMG或FSH合用(héyòng)诱导排卵共八十三页Png/ml克罗米酚100mg/天5天FSH/LHmIU/mlBBT7天月经(yuèjīng)E2PLHFSH4020264810121418162022242628301020共八十三页CC与HMG或FSH合用(héyòng)用CC后卵泡生长不明显卵泡生长速度减慢希望达到超促排卵的目的对抗(duìkàng)CC的抗雌激素作用节省HMG或FSH方案中的Gn的用量共八十三页CC与HMG或FSH合用(héyòng)B超和E2水平监测下进行HMG和/或FSH1~2支/天,调整剂量至少有一个卵泡直径≥1.8cm,内膜厚度≥0.8cm时，给予HCG1万IU肌注(jīzhù)

肌注HCG36小时IUI或指导同房时间共八十三页促性腺激素诱导(yòudǎo)排卵共八十三页FSH诱导(yòudǎo)排卵（1）适应征：用CC无效者或年龄超过35岁用法：月经第二～四天晨查血FSH,LH,E2,P,PRL,HCG

阴道B超方案用FSH37.5～75IU×4~6天复查E2和B超，调整FSH用量（1/2~1支）以后每隔2～3天复查

卵泡直径(zhíjìng)12~14cm时酌情加HMG共八十三页FSH诱导(yòudǎo)排卵（2）至少(zhìshǎo)有一个卵泡直径≥1.8cm,内膜厚度≥0.8cm时，给予HCG1万IU肌注

排卵后第3，6，9天查血E2，P水平如果E2≤200pg/ml,P≤30ng/ml,则给予

HCG1500~2000IU肌注或孕激素来维持黄体

肌注HCG36小时IUI或指导同房时间共八十三页FSH诱导(yòudǎo)排卵（3）排卵后第15天如果未来(wèilái)月经，可查尿HCG或血HCG,了解是否怀孕

如果卵泡发育很好，但未排卵，下个周期的促排卵HCG用量增加50％～100％

如果开始新的周期，FSH以低于上一