肿瘤的免疫治疗

肿瘤免疫治疗与PD-1/PD-L1抗体肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗（cancerimmunotherapy）是通过主动或被动的方法，调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞肿瘤免疫治疗原理：通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用。肿瘤免疫治疗的历史和现状19世纪中期：免疫治疗的萌芽阶段上世纪70年代：免疫治疗的发展阶段：1984年高剂量白介素2(IL-2)治愈第一例病人给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。上世纪末，免疫检查点对T细胞免疫应答的开关控制使机体免于伤害性免疫反应基础研究的突破，为肿瘤免疫治疗带来了转折：细胞毒性T淋巴相关抗原4（CTLA4,其基因于1987年被克隆）；程序性细胞死亡蛋白1—程序性细胞死亡蛋白1配体1（PD1-PDL1）肿瘤免疫治疗的历史和现状免疫疗法的两大方向：CAR-T疗法和免疫检查点抑制剂。2013年Science杂志认为癌症免疫疗法位居全年全球十大科学研究突破之首。2017年Phrma网站上公布了报告：仅在美国，2017年就有240多相肿瘤免疫治疗药物进行临床研究中，其中关于CAR-T疗法的研究就有21项，关于免疫检查点抑制剂的药物研究就有45项。肿瘤免疫临界点理论，该理论假设免疫疗法要产生疗效，病人的免疫状态必须越过一个门槛，这个门槛可以简单地用免疫临界点来表述，也可以理解为所有免疫刺激因素和抑制因素的一个平衡。药物的目的就是要增加免疫刺激或减少免疫抑制，推动免疫系统越过这个平衡点，T细胞重新激活进入攻击状态。主动免疫治疗（作用于免疫系统本身）:增强机体的免疫功能：细胞因子（IFN-α、IL-2）抗原依赖：主要是肿瘤疫苗：肿瘤细胞疫苗，肿瘤多肽疫苗,核酸疫苗等（TG041、L-BLP25)非抗原依赖：调节T细胞功能：免疫检查点抑制剂(CTLA-4单抗,PD-1单抗，PD-L1单抗)被动免疫治疗（作用于肿瘤）:单克隆抗体（EGFR单抗等），过继性细胞治疗（CAR-T疗法）免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致的炎症损伤等。肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。作用机制在T细胞激活过程中，T细胞与树突细胞需要为期8～20小时的稳定接触。而PD-1与PD-L1的结合会破坏T细胞与树突细胞之间稳定接触的产生，从而导致T细胞激活过程的中止。01肿瘤限制宿主免疫反应的一个重要机制是提高PD-1配体PD-L1,PD-L2在肿瘤微环境中的表达量。02已上市的免疫检查点抑制剂CTLA-4单抗：Ipilimumab(伊匹单抗)（2011）PD-1单抗：Keytruda（pembrolizumab）（2014.9）Opdivo(Nivolumab)(2014.12)PD-L1单抗：Tecentriq(Atezolizumab)（2016）Bavencio(avelumab)（2017）Imfinzi（durvalumab）（2017）

适应症自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。01此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。02晚期黑色素瘤

2年生存率5年生存率化疗15%10%CTLA-4抗体30%20%PD-1抗体45%35%CTLA-4抗体+PD-1抗体75%晚期非小细胞肺癌：既往5年生存率不足5%，CA209-003研究（nivolumb1,3,10mg/kg,q2w,共8周期。在剂量扩展期中患者持续接受治疗直至12周期或不可耐受毒性或确认的CR或确认的PD或要求出组）鳞癌和非鳞癌的OS相似1mg/kg3mg/kg10mg/kg3年OS16%26%15%5年OS13%26%11%疗效在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率并不高：10%-30%左右。但经典型霍奇金淋巴瘤，有效率60%以上。PD-1抑制剂疗效的持久性：一旦PD-1抑制剂起效，其中部分患者可临床治愈，PD-1抗体治疗晚期肺癌长达5年以上的随访数据提示：大约16%的患者临床治愈。患者筛选PD-L1表达：病理组织切片免疫组化检查PD-L1表达。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，5年生存率40%左右。1MSI检测：病理组织切片MSI（微卫星不稳定性）检测。MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。2患者筛选No.1肿瘤基因突变负荷（TMB）检测：病理组织切片或外周血基因检测法测定TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。No.2肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测：通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。联合治疗：把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群。联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤。在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。晚期黑色素瘤

2年生存率5年生存率化疗15%10%CTLA-4抗体30%20%PD-1抗体45%35%CTLA-4抗体+PD-1抗体75%联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌EGFR阴性一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。联合治疗联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据。联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等）联合治疗联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，01联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗。03联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，可以预防肿瘤复发，临床治愈晚期肿瘤。02免疫治疗中的问题假进展：在接受PD-1抑制剂治疗后，先出现肿瘤大小的增大，然后逐步缩小，这就是假进展。如何预测和判断“假进展”？目前主要是通过患者症状变化、肿瘤标志物动态改变、PET-CT上SUV改变、细胞因子IL-8等改变、ctDNA含量的改变等方式综合判断，最准确的方式，是对可疑的病灶进行穿刺活检，如果活检出来全是癌细胞，还是考虑是真进展；如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞，高度怀疑是假进展。合反应：接受PD-1抑制剂治疗后，身体内一部分病灶缩小，另外一部分病灶增大，这就是混合反应（mixedresponse）。这种情况产生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶，对药物的敏感性不同，也就是所谓的异质性。发生这种情况，需要考虑对增大的病灶加一点局部治疗（介入、射频、粒子植入、放疗），或者联合其他治疗。使用时间：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性治疗：PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上），可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。禁忌症病情进入终末期；1有急性细菌感染，尚未控制；2做过肝移植、肾移植；3有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制；4携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等5副作用0102PD-1抑制剂总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是皮疹和“流感”样症状：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。副作用及处理对于常见的流感样症状，对症处