重型肝炎治疗进展

重型肝炎的治疗进展Advanceintreatmentofseverehepatitiswangkeqing目的与要求了解重型肝炎的发病机理熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期掌握重型肝炎的治疗进展HAV：2.7%HBV：81.4%HCV：14.88%HDV:发生暴发型肝炎占30%-38%，我国不多见HEV：多见妊娠妇女，占66.1%，病死率达20%混合感染：为重要因素，占重肝53.2%五种肝炎病毒：占95%CMVEBV副流感病毒非嗜肝病毒病因

HBV和外壳转移出肝细胞时，HBV特异抗原被整合入受感染肝细胞膜，另致敏T淋巴细胞暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数量和HBV的剂量HBV在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的病毒外壳，并不引起肝细胞坏死致敏T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBV特异抗原发生反应产生各种淋巴因子，结果HBV被清除和受感染肝细胞遭破坏01020304Dudley假说发病机理之一01020304患者血清中大量HBV特异抗原抗体复合物沉积在肝组织空隙及小血管壁内，发生Ⅲ型变态反应-Arthus反应。结果导致已受HBV感染和末受HBV感染的大量肝细胞发生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。暴发性乙肝清除快41%100%HBsAgHBsAb+免疫复合物+急性乙肝清除慢-5%Almeida-Woolf假说发病机理之二发病机理之三-T细胞免疫反应迟发型超敏反应CD4+辅助性T细胞（Th1）

迟发型超敏反应性T细胞（TDTH）

Ⅱ类MHC

（

Ⅱ类主要组织相容性复合物）释放多种淋巴因子而损伤靶细胞T细胞毒反应CD8+阳性细胞毒性T细胞（CTL）Ⅰ类MHC

释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞发病机理类MHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原（HLA）：HLA-A、HLA-B、HLA-C类MHC：HLA-DR、HLA-DC、HLA-SB诱导靶细胞破坏的决定因素免疫效应细胞功能健全（CD8阳性CTL）靶抗原在靶细胞上表达（HBcAg、HBeAg、PreS1、PreS2）类MHC分子在靶细胞上表达发病机理-T细胞免疫反应ICAM-1（细胞间粘附分子-1）是肝细胞（多种细胞）膜上的特殊免疫球蛋白LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原1）是淋巴细胞的表面抗原之一

CTL对靶C双识别图CTL粘附、攻击靶C模式图

CTLHBV感染的肝细胞

MHC-1HBcAg

LFA-1TCR

肝细胞ICAM-1HLA-1HBcAgCTL发病机理之四-细胞因子的作用

TNF-α：由活化单核-吞噬细胞产生TNFTNF-β：由活化T细胞产生

TNF-γ：由活化NK细胞产生肠源性内毒素血症：严重肝病患者，由肝脏Kupffer细胞正常屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白（Fn）水平显著降低，单核-吞噬细胞失去Fn的调理极易产生肠源性内毒素。肝损害机理：内毒素血症

单核-巨噬细胞被激活

TNF-α与肝细胞膜mTNFαR结合肝细胞损伤01040203HBV感染、mTNFαR表达增多和sTNFαR相对不足，使TNFα毒性强化在内毒素等刺激下，单核-巨噬细胞还释放IL-1、IL-6、血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子β、内皮素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死的发生机制，其中TNFα发挥着关键核心作用被γ干扰素激活的NK细胞对再生肝细胞有毒性效应TGFβ1是最强的肝细胞增值抑制因子发病机理-细胞因子CTL介导肝细胞凋亡途径之一

CTL

细胞外泌DNA断裂因子激活颗粒酶B颗粒酶A核酸内切酶激活穿孔素穿孔素

Ca2+Ca2+

膜孔DNA断裂颗粒酶B颗粒酶A

肝细胞凋亡

Caspase-3激活图：穿孔素颗粒酶系统

Caspase级联反应注：颗粒酶为多种丝氨酸蛋白酶CTL介导肝C凋亡途径之二

CTL

FasL+FasDNA断裂因子激活

Caspase8激活核酸内切酶激活细胞色素C与Apaf-2结合DNA断裂

Caspase-3激活肝细胞凋亡

Caspase级联反应图：Fas/Fas配体系统CTL介导肝细胞凋亡途径之三

CTL（及单核巨噬细胞）

Caspase级联反应

TNF+TNFR1DNA断裂因子激活

Caspase-8激活核酸内切酶激活线粒体功能障碍

DNA断裂细胞色素C与Apaf-2结合肝细胞凋亡

Caspase-3激活图：TNFR/TNF系统21第一步，肝细胞凋亡期。HBsAg特异CTL与HBsAg阳性靶细胞直接反应导致阳性靶细胞凋亡第三步，广泛性坏死炎症反应期。肝脏呈大块肝细胞坏死、炎细胞浸润和Kupffer细胞增生，很像急重肝肝组织学改变。第二步，局限性坏死炎症反应期。CTL募集大量其它淋巴细胞和中性粒细胞到其附近，导致坏死炎症病灶形成3MHC-1限制性CTL致肝脏病理损伤有三步过程肝细胞凋亡致肝组织病理损伤的过程肝昏迷是诊断的必备条件，分四级严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、腹胀、频繁恶心黄疸迅速加深每天TBIL≥17.1微摩/升出血倾向肝绝对烛音界缩小凝血酶原活动度≤40%010302040506急性黄疸型肝炎起病后10天内出现下列表现临床表现-急性重型肝炎肝昏迷的分级肝昏迷分四级级：性格、行为改变：抑制或欣快、无意识动作等级：定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张力增强、腱反射亢进、嗜睡级：昏睡状态，对刺激尚有反应级：深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失亚临床型肝性脑病：有智力下降，反应时间延长，操作能力减退而末达到Ⅰ级者病情在10d以上、8周以内发生下列情况01010203040506高度乏力，有严重消化道症状及腹水明显的出血倾向度以上肝昏迷症状黄疸短期内迅速上升，每天TBIL≥17.1微摩/升肝功能损害严重，PTA≤40%0203040506临床表现-亚急性重型肝炎患者既往有慢性活动性肝炎病史高度乏力及严重消化道症状TBIL迅速上升，≥171微摩/100毫升有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大腹水出现早，量较多白蛋白/球蛋白倒置或γ-球蛋白升高胆酶分离现象明显发生肝昏迷晚，多死于消化道出血及肾功能衰竭病情进展相对缓慢，PTA呈进行性下降临床表现-慢性重型肝炎诊断临床表现实验室检测胆酶分离：其中90.2%的死亡率高胆红素血症：＞680μmol/L的死亡率为75%凝血酶原活动度下降：＜10%的生存率7.69%胆固醇下降：＜1.82mmol/L死亡率91.9%中期：肝性脑病≥Ⅱ级，PTA＜30%晚期：肝性脑病≥Ⅲ级，PTA＜20%，并出现致死性并发症早期：肝性脑病＜Ⅱ级，PTA＜40%重型肝炎的分期并发症脑水肿和脑疝：Ⅲ级或Ⅳ级肝性脑病者80%以上有脑水肿，为最常见的致死原因颅内大出血中枢神经系统心脏本身损害高动力循环心脏和血管系统肺部感染、出血、急性心源性肺水肿肝-肺综合症肝性胸水呼吸系统心脏本身损害一、发生机制1、肝炎病毒直接侵犯：心肌细胞发现HBVDNA2、凝血机制障碍：心内膜、心外膜、室间隔等出血3、胆汁酸盐的刺激：窦性心动过缓4、其他：脑水肿、酸碱失衡二、临床表现1、心悸、呼吸困难、心绞痛样胸闷2、心电图异常：P波、T波、ST段、QRS波群改变、心动过速、心率失常3、解剖异常：心脏扩大、心肌脂肪变性、心脏棕色萎缩、室间隔出血4、显微镜下：心肌细胞浊肿、空泡形成、坏死炎性细胞浸润发生机制肝内血流短路肺内动静脉瘘门-腔静脉短路门-肺血液短路循环扩血管物质含量增加：血管活性肽、前列环素、肝血管抑制因子、内毒素高动力循环01动力学特点02全身血管扩张03末梢血管阻力增加04心排出量增多、心搏容量增大05组织血流率增高06内脏血容量增加高动力循环血管扩张和高动力循环多器官受累内脏循环肺循环肾循环脑循环全身循环心血流量增高动脉缺氧钠水潴留脑水肿周围组织心排门脉高压肝肺综合肾衰竭肝昏迷氧利用减出量肝性胃肠病征少增加

心功能不全01皮肤温暖02毛细血管搏动明显03脉搏洪大04低血压05脉压差增宽临床表现高动力循环01肺部感染03肝肺综合征05急性非心源性肺水肿02占52%，出血、急性心源性肺水肿04肝性胸水呼吸系统并发症01020304肺蜘蛛痣------肺内小动脉异常扩张肝源性紫绀------低氧血症发生机理：终末期肝病的一种严重肺部并发症05肝功能障碍，致肺血管扩张物质不能降解肝肺综合征有慢性肝病，为ChildC级没有原发性心肺疾病，胸片正常肺气体交换异常：肺泡-动脉血氧差（AaDO2）增大超过2.0KPa核素扫描证实肺内动-静脉扩张肝肺综合征诊断标准右侧居多，多为漏出液，呼吸压迫症状发生机制：低蛋白血症门静脉高压淋巴回流异常腹内压增高肝性胸水实为急性呼吸窘迫综合征01（acuterespiratorydistresssyndromeARDS）发生机制：神经源性（中枢性）肺水肿肝脏对血管活性肠肽灭活减少，扩血管物质含量增加肺泡上皮细胞缺氧，肺泡表面活性物质生成减少0203040506急性非心源性肺水肿ARDS分期第一期（初发期）：呼吸急促、过度换气及呼吸性碱中毒，无发绀，无罗音，X线（—），PaO2和PaCO2均降低第二期（进展期）：呼吸困难加重，紫绀，过度换气，呼吸性碱中毒，肺部干、湿性罗音，心率增快，X线呈网状浸润或斑片状阴影，PaO2下降，死亡率＜20%第三期（严重期）：呼吸急促、表浅费力，发绀显著，吸高浓度氧不能纠正，烦躁不安或神志恍惚，肺部散在罗音、管状呼吸音，X线呈双肺广泛斑片状阴影融合或磨玻样改变，PaO2明显下降，死亡率60%以上第四期（终末期）：呼吸困难极显著，浅而无力，呈窘迫状，咳鲜红色血水样，紫绀严重，心动过缓、心音低钝，血压下降，昏迷，皮肤黏膜出血，X线双肺大部分密度增高、实变（白肺），PaO2明显下降，PaCO2显著升高，PH下降，死亡率100%ARDS分级

症状体征X线表现PaO2PaCO2轻度

呼吸＞35次/分无异常或双肺＜8.0（60）＜4.7（35）纹理增多中度R＞40次/分斑片状阴影或＜6.7（50）＜5.3（40）

紫绀，肺部罗音

毛玻璃样改变重度极度窘迫、紫绀两肺大部密度＜5.3（40）＜6.0（45）进行性加重，普遍增高，广泛罗音支气管气相明显上消化道出血原因：1、凝血机制障碍凝血因子合成减少，半衰期短凝血抑制物合成减少纤溶系统异常血小板异常门静脉高压的形成高胃酸分泌内毒素血症胃幽门螺杆菌感染临床特点：频繁呃逆、呕吐咖啡色液体或鲜血、排黑便消化系统并发症01发病机理：02门脉高压及腹水形成03肾血管收缩04血管活性介质变化05交感神经兴奋，水钠回吸收增加06肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），肾07素-醛固酮升高，血管收缩08激肽远原酶-激素系统：激肽扩血管，激肽减少09抗利尿激素（ADH）减少10前列腺素（PGs）与血栓素A2（TXA2）肝肾综合征白细胞三烯（LTs）01假性神经递质02内皮素（ET）和一氧化氮（NO）03心钠素04内毒素血症05其他06出血07水电解质平衡紊乱08胆色素的影响09感染、脱水、放腹水10肝肾综合征01肝肾综合征周围动脉扩张理论各因素的瀑布效应及相互作用02门脉高压门静脉系统淤血03扩血管物质增加04动脉血管扩张05平均动脉压降低06血管阻力降低01高动力循环状态02有效血容量降低03血管收缩物质活化，水钠潴留，04RAAS，SNS，ADH05腹水和水肿06RAA、SNS、ADH不断活化肾血管收缩内毒素血症肾小管被压肠道细菌继发感染肾缺血、肾血流重新分布肾内出血肾内扩血管物质和缩血管物质不平衡HRS肾小管坏死01020304050601020304发生率55%少尿低钠尿高渗透压尿05氮质血症和血浆肌酐浓度增高肝肾综合征的临床特点发生率30%01分型：1、远端型Ⅰ型02近端型Ⅱ型03混合型Ⅲ型04高钾型Ⅳ型05表现：代谢性酸中毒06尿PH升高07低血钾、高血氯08低血钙、低血磷09肾小管性酸中毒（RIA）发生机制：01补体缺损和血清调理作用下降02血浆纤维连接蛋白缺陷和Kupffer细胞功能下降03肠道细菌易位（translocation）04侵入性操作和广谱抗生素等的应用05继发感染类型：1肺炎57.5%2败血症20.2--44.6%3尿路感染30%4胆道和肠道感染1/3肝功能衰竭可发生5真菌感染30%肝衰竭可发生6继发感染不明原因的血压下降全身血管阻力降低不明原因的尿量减少肝性脑病恶化及无相应颅内压增高发生严重酸中毒并发弥漫性血管内凝血（DIC）继发感染的诊断血培养阳性率40—60%多型核WBC＞50%，绝对数＞0.25×109/L腹水：浑浊，Rivalta（+），比重1.018，不同程度发热或无发热，外周血WBC＞10×109/L，N升高WBC＞0.5×109/L，腹胀痛、压痛、轻度反跳痛，无腹肌紧张很不典型，自发性细菌性腹膜炎的临床特点分型：01普通型02休克型03肝昏迷型04顽固性腹水型05无症状型：占36%或更多06自发性腹膜炎自发性细菌性腹膜炎的诊断一、经典诊断标准1、腹水多形核白细胞计数＞0.25*109/L2、腹水细菌培养阳性3、无明显的腹腔内感染来源（穿孔及原发病灶）二、培养阴性中性粒细胞性腹水的诊断：腹水中的N≥0.5×109/L；培养阴性；腹腔内无原发病灶；30天末用过抗菌素；无其他原因引起腹水。三、单一细菌非中性粒细胞性腹水的诊断：腹水中的N＜0.25×109/L;腹水培养为单一细菌；无腹腔感染四、原无腹水重型肝炎合并SBP诊断：原为重型肝炎无腹水；有腹膜炎表现；腹腔穿刺液WBC＞500×109/L全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征020103大量肠源性LPS释放入血，激活补体、凝血因子及释放炎性因子肠道：细胞因子粘附因子ICAM-1非细胞因子性炎性介质化学介质Se是谷胱甘肽过氧化物酶活性中心的重要部分，参与构成细胞内重要的抗氧化系统微量元素：下述2项或2项以上可诊断体温＞38℃或＜36℃心率＞90次/分呼吸急促（＞20次/分）或通气过度（PaCO2＜4.27KPa）外周血WBC＞12×109/L或＜4×109/L或未成熟中性粒细胞＞0.10SIRS的诊断感染性SIRS称为sepsis非感染性SIRS称为无菌性SIRS因素有；严重烧伤、创伤、特别是复合伤、外科大手术、急性胰腺炎、缺血/再灌注损伤、移植排斥反应、自身免疫、胃肠道肿瘤、药物热SIRS的重要并发症------MODS（多器官功能障碍综合症）010302SIRS预后影响预后的因素有与肝组织病理改变的关系残存肝C愈少预后愈差与肝昏迷的深浅度和脑水肿有关黄疸愈深，愈后愈差与肝脏大小的关系：肝脏缩小者存活机会不大并发脑水肿、脑疝、急性肾功能及呼吸功能衰竭者存活希望不大与肝脏原有病变基础的关系与治疗的关系：早发现、早诊断、早治疗，防止肝细胞进一步坏死预防和治疗并发症，以提高生存率卧床休息01保持大便通畅03维持水电介质平衡05清淡低脂流质为主02防止继发感染04一般治疗治疗之一治疗之二促进肝细胞再生非特异性肝再生因子胰高血糖素-胰岛素表皮生长因子（EGF）血小板生长因子（PDGF）特异性肝再生刺激因子肝细胞生长因子（HGF）与TBIL、TNF成正相关，与PTA成负相关促肝细胞生长素（HSS）促肝细胞再生、增强Kupffer细胞功能、抗纤维化等作用肝细胞再生刺激因子（HRS）治疗重型肝炎的机理促进肝细胞DNA合成提高肝衰竭的成活率降低ALT，加速肝组织修复对急性肝坏死有一定的保护作用抗肝纤维化作用12PGE1对肝细胞保护作用的机理PGE1在肝坏死时，能显著抑制TNFα的合成抑制细胞毒作用提高肝细胞cAMP含量，从而保护细胞膜和溶酶体膜，防止肝细胞坏死改善肝脏血液循环降低早期和总的异体体移植排斥反应早期抑制Ⅰ型胶原的合成，后期有减少胶原沉积的作用前列腺素E疗法胰高糖素---胰岛素疗法（G--I）胰岛素是促进肝细胞再生的重要嗜肝因子胰高糖素对胰岛素促进肝细胞再生有明显协同作用G—I疗法有明显的利胆作用副作用：低血糖反应12依托普甙014-硝基亚苄基丙二腈02肝细胞生长因子03转化生长因子04阿克甙05抑制肝细胞凋亡IL-10:为细胞因子合成抑制因子，主要起抑制作用，其机制可能是与受体结合改变细胞内信号转导途径而选择性抑制有关细胞因子mRNA的合成。01IL-6：IL-6与IL-6R结合后，引起gp130分子构象的改变，从而起到促进肝细胞再生和抗凋亡的作用。02IL-11：抑制炎症介质而发挥抗炎作用。03MIF：巨细胞迁移抑制因子，抑制巨细胞随机迁移和迟发性超敏反应的发病机制有关。04细胞因子治疗磷甲酸钠：抑制病毒DNA合成及改善肝功能作用04拉米夫定：抑制DNA合成和HBV逆转录酶活性03干扰素02抗病毒治疗01治疗之三肾上腺皮质激素前列腺素E1（PGE1）抑制TNF、IL-1的活性、改善肝的血液循环、促进肝细胞再生环孢素A、FK506（他克莫司）、MMF（霉酚酸酯：抑制T淋巴细胞的增殖及炎症细胞因子的释放）胸腺肽：降低细胞因子水平，提高CD3+、CD4+T淋巴细胞水平强力宁：有类似激素作用0102030405免疫调节剂的应用治疗之四01抗病毒作用：02促进T淋巴细胞分化、成熟03提高辅助性T细胞（Th）/抑制性T细胞（Ts）比值04提高自然杀伤细胞的含量和活性05提高内源性干扰素及白细胞介素2的产生和活性06辅助抗感染的作用：促进中性粒细胞和自然杀伤07细胞的吞噬能力08对内毒素及炎性细胞因子的作用：降低内毒素水09平，从而降低THFα水平，减轻肝细胞的变性和10坏死胸腺肽α1（thymosin-α1）/日达仙治疗——免疫调节东莨菪碱能明显提高重型肝炎的存活率丹参改善微循的作用小剂量肝素活跃微循环的药物治疗治疗之五-其他治疗方法拮抗肿瘤坏死因子（TNFα）而防止细胞坏死01抗氧化作用减少细胞衰老和坏死02抗有丝分裂及非cAMP途径刺激肾上腺皮质激素功能03抑制胶原蛋白的合成而抗纤维化04秋水仙碱治疗重型肝炎的机制、抑制内毒素合成类脂A是细菌内毒素最主要的毒性成分，也是细菌生长繁殖的重要物质。类脂A的生物合成需多种酶的参与，如乙酰葡萄糖转酰酶、乙酰葡萄糖脱酰酶、葡萄糖胺转酰酶等，抑制这些酶可降低细菌的生物活性，减少类脂A的合成抗内毒素治疗的一般策略减少内毒素的释放：使有效抗生素清除病原或抑制细菌繁殖，减少内毒素释放，β-内酰胺类抗生素更易诱导内毒素释放，部分非β-内酰胺类抗生素也有类似作用。作用于青霉素结合蛋白α（PBP2）、PBP1b的β-内酰胺类抗生素（如亚安培南、头孢曲松、头孢吡肟及复方制剂氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸等）使细胞外侧壁形成受抑制，可将细胞诱导成破碎的球形体，能快速地杀死和溶解细菌，产生内毒素较少；而头孢他啶、氨曲南、哌拉西林、头孢呋辛等使细菌形成多核融合的生物团块、自溶、释放大量内毒素加速内毒素清除01当高密度脂蛋白与内毒素结合后，形成的复合物相当稳定，肝脏就能清除循环中的内毒素。20世纪70年代用活性炭、树脂材料进行血液灌流清除循环内毒素等毒物，近来用血液滤过术来清除患者血液循环的内毒素。02抗内毒素抗体与疫苗接触抗LPS结合蛋白（LBP）抗体与LBS竞争性结合LPS0102中和抑制内毒素生物活性抑制肠道细菌繁殖，减少肠源性内毒素的产生------抗生素抑制或减少内毒素的吸收------乳果糖加速肠道内细菌及内毒素的排出----导泻增强单核吞噬细胞系统吞噬功能人工肝支持系统肝功能衰竭时的抗内毒素治疗为高分子糖蛋白，借助其黏附亲和力与纤维蛋白、胶原细胞表结构、细菌和变性蛋白等物质结合而发挥作用，重肝不仅PFn水平显著下降，而且分子形式也可发生改变。Fn在低温情况下特别是有肝素存在时可自血清中析出，形成冷沉淀。Fn促进巨噬吞噬功能：Fn可黏附细菌促进颗粒性物质摄入纤维连接蛋白（Fn）感染：占32.4%如自发性腹膜炎、败血症、肺部感染、胆道感染，应选用敏感的抗菌素01肝性脑病：直接死于肝性脑病者占25.6%，应降血氨、维持氨基酸平衡、防治脑水肿等03严重水电介质紊乱05消化道出血：死于上消化道大出血者占33.8%，应止血、输新鲜血、血小板、凝血酶原复合物等02肝肾综合症：占7.0%，应扩容、增加肾血流量的药物的应用及利尿等04并发症的治疗治疗之六肝性脑病的治疗一、加强基础治疗，保持热量平衡、水电解质平衡1、控制饮食中的蛋白质：神志清楚，0.5g/Kg，40-80g/日，以植物蛋