《抗肿瘤药物治疗期间肾损伤管理临床实践指南（2022）》解读（六）：透析和肾移植术后患者的抗肿瘤药物治疗

《抗肿瘤药物治疗期间肾损伤管理临床实践指南(2022)》解读(六):透析和肾移植术后患者的抗肿瘤药物治疗于透析患者药物代谢动力学的特殊性和肾移植患者术后的长期免疫抑制维持治订的《抗肿瘤药物治疗期间肾损伤管理临床实践指南(2022)》的第2章比较系【关键词】抗肿瘤药物；肾功能不全；透析；肾移植；指南；解读终末期肾病(end-stagekidneydisease,ESKD)是各种慢性肾脏疾病的恶性肿瘤是ESKD患者住院和死亡的主要原因之一[2-4]。透析患者的药物代谢动力学(药动学)与慢性肾脏疾病(chronickidneydisease,CKD)的非透析患者和肾功能正常者均有明显不同[5],而肾移植患者术后的长期免疫抑制维持治疗也可能因药物相互作用影响抗肿瘤药物的选择[6]。因此，透析和肾日本临床肿瘤学会、日本医学肿瘤学会和日本肾脏病药物治疗学会共同制订的《抗肿瘤药物治疗期间肾损伤管理临床实践指南(2022)》(简称指南)第2章[7]比较系统地回答了透析和肾移植术后患者抗肿瘤药物治疗的诸多临床问加。在中国，根据2022年《中国腹膜透析管理现状白皮书》[8]提供的数据，截至2020年12月31日，全国血液净化病例信息登记系统在线登记的透析患者Janus等[10]一项纳入12家医院178例患者的“癌症与透析”研究显示，肿瘤药物需要在血液透析后给药；44%的患者发生药物毒性反应，其中34%由需骨髓毒性、神经毒性等。顺铂以2种形式存在于体内，即与组织和血浆蛋白结合在血液中的蛋白结合率更低，主要通过尿液排出。因此，基于血药浓度-时间曲线下面积(areaundertheconcentrationtimecurve,AUC)和肾小球滤过率 (glomerularfiltrationrate,GFR)的Calvert公式[11]被广泛用于卡铂将GFR设定为0或5~10来计算和设定剂量，并根据骨髓抑制等实验室检查结果尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)及其前体药物替吉奥(替加氟、吉美嘧啶、无相关药动学研究，证据水平不高。Nishikawa等[12]报告1例血液透析患者脑病好转。该作者认为5-FU的代谢产物α-氟-β-丙氨酸(a-fluoro-滨的代谢产物2′-脱氧-2′,2′-二氟尿苷(2′,2′-difluorodeoxy-1.2.3抗叶酸药物1.2.4抗微管药物1.2.5分子靶向药物1.3.1免疫调节剂者的体内蓄积。Eriksson等[15]一项沙利度胺在肾损伤和透析度胺在血液透析患者中应减少约1/5的剂量(即5mg/d),并应在血液透析后给度降低，服用来那度胺5mg、2次/d,AUC较预期增加了60%,而给予5mg/d的来双膦酸盐和抗核因子kB受体活化因子配体(recepto药物的数据尚不充分[18]。本指南根据Kunizawa等[19]一项队列研究结果，1.3.3其他辅助疗法经激肽-1受体拮抗剂用于预防性止吐治疗，这些药物在透析患者中无需减少剂肾移植患者肿瘤的发生率高、死亡率高[20-21]。免疫抑制剂的使用是主要危险因素之一，肿瘤发生风险因免疫抑制剂的种类和剂量不同而有所差异[22-23]。当肾移植患者发现肿瘤时，移植肾的保护和肿瘤治疗间的平衡是临床面临的主要难题。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂同时具有免疫抑制作用和抗肿瘤活性，接受mTOR抑制剂进行免疫抑制治疗的患者恶性肿瘤发生率较低[22]。因此，减少免疫抑制剂的剂量或转换为mTOR抑制剂是肾移植患者恶性肿瘤治疗的重要方法。建议根据患者肿瘤具规范》[24]同样指出，肾移植后的肿瘤患者应在遵循相关肿瘤治疗规范的同时2.1减少免疫抑制剂的剂量Tsai等[25]一项研究纳入了美国42例移植后淋巴增生性疾病(posttransplantlymphoproliferativedisorder,PTLD)的患者，其中30例单独接受了免疫抑制剂减量治疗，12例接受了免疫抑制剂减量结合手术的治疗。免疫抑制排斥，其余31例中有12例(39%)在免疫抑制剂减量期间出现了急性同种异体Hope等[26]一项研究纳入了澳大利亚55例诊断为癌症的肾移植患者，其中36例减少或停用了1种或1种以上免疫抑制剂，2例(6%)出现了急性排斥选择不同的免疫抑制剂减量方案[27]。2.2转换为mTOR抑制剂治疗[28],本指南对这些文献进行了回顾。有2项肝移植术后的回顾性比较研了21例患者108个月的观察和25例患者18个月的观察，结果显示所有患者均未发生因排斥反应或癌症的死亡[31-32]。仅用于抗肿瘤治疗[33]。mTOR抑制剂可用于肾移植患者的初始治疗或转换治多属于主动转换。相比传统免疫抑制剂，mTOR抑制剂的优势在于在发挥免疫抑制功效的基础上可降低感染和肿瘤发生的风险[34]。mTOR抑制剂可直接抑制抗肿瘤作用[35]。在肾移植患者中，mTOR抑制剂可作为与CNI联合使用的免疫抑制剂，也可在移植后由CNI或霉酚酸酯类转化为mTOR抑制剂治疗[34]。目前研究显示，在移植后一年内由CNI转换为mTOR抑制剂，可在降低CNI相关进一步的研究。此外，0lszewska等[36]一项系统评价显示，肾移植患者从CNI转换为mTOR抑制剂可降低非黑色素瘤皮肤癌发生风险并延迟肿瘤的发生。2.3药物相互作用引起的代谢拮抗也增加了药物相互作用的风险。许多抗肿瘤药和免疫抑制剂之间存在相互作经细胞色素P450(cytochromeP450,CYP)3A4代谢的诱导剂/抑制剂，这些药物的同时使用都会相互影响许多药物还是P-糖蛋白抑制剂，会影响P-糖蛋白底物的体内代谢过程。这种2.4抗肿瘤药物对移植肾功能的影响常以估算GFR(estimatedGFR,eGFR)评价，大多数患者eGFR约30~40ml/(min·1.73m²)并伴有蛋白尿，可被诊断为CKD。许多抗肿瘤药物如顺铂、血管内指南对相关文献进行了汇总，2例贝伐珠单抗治疗恶性肿瘤的肾移植患者在用药后出现了蛋白尿和移植肾功能下降[37-38],1例肾移植后采用贝伐珠单抗玻璃体内注射治疗黄斑变性导致血清肌酐升高[39];1篇文献对世界卫生组织药尤单抗、帕博利珠单抗和伊匹木单抗与肾移植排斥反应风险增加相关[40]。的特殊性和肾移植患者术后的长期免疫抑制维持治疗使得这些患者在需要抗肿免疫抑制剂剂量、换用mTOR抑制剂、避免药物相互作用等，治疗期间应密切监[J].AmJNephrol,2021,52(2):98-107.DOI:10.1159/000514550.patients:anationalstudyinChina[J].KidneyDis(Basel),2023,9(4):298-305.DOI:10.1159/000530069.53(1):32-40.DOI:10.1159/000520466.[4]BelloAK,OkpechiIG,OsmanMA,etal.Epidemiologyofhaemsisoutcomes[J].NatRevNephrol,2022,18(6):378-395.DOI:10.1038/s41581-022-00542-7.的影响[J].临床内科杂志，2019,36(7):502-504.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2019.07.023.WeiJY,WanLY,LuFP.Theeffectysisonphar-macokineticsandmedicationinerenaldisease[J].JClinInter学，2022,32(11):801-816.DOI:10.12048/j.issn.1674-229X.2022.11.001.GuangdongPharmaceuticalAssociation.Experttermmanagementofimmunosuppressantsinrenaltrans-plantrecipients[J].PharmToday,2022,32(11):801-816.DOI:10.12048/j.issn.1674-229X.2022.11.001.[7]NishiyamaH,InoueT,KoizumiY,etal.C1,2023,28(10):1298-1314中华肾脏病杂志，2022,38(12):1076-1104.DOI:10.3760/441217-20220418-00158.ProjectGroupof"WhitepaperontstatusofperitonealdialysismanagementinChina[J].ChinJNeahro1,2022,38(12):1076-1104.DO[9]LabakiC,RawadiEolHematol,2020,150:102947.DOI:10.1016/j.critrevonc.2020.10294[10]JanusN,Launay-VacherV,ThyssA,etal.Managementofanticancertreatmentinpatientsunder501-507.DOI:10.1093/annonc/mds34rospectiveevaluationofasimpleformulabasedonrenalJClinOncol,1989,7(11):1748-1756.DOI:10.1200/JC0.197[12]NishikawaY,FunakoshiT,Horimats5-fluorouracil-associatedhyperammonemia[J].Cancecol,2017,79(3):629-633.DOI:10.1007/s00280-017-3249-1.osageformulabasedonrenalfunctionbyaprospectivepharmacokineticstudy[J].GastricCa[14]VenookAP,Egorinkinetictrialofgemcitabineinpatientswithhepaticorre-naldys(14):2780-2787.DOI:10.1200/JC0.200780.[15]ErikssonT,HöglundP,TuressonI,etal.Pharmacokineticsofthffdialysis[J].JPharmPharmacol,2003,55(12):1701-1706.DOI:10.aWorkingGrouprecommendationsfyeloma-relatedrenalimpairment[J].JClinOncol,2016,34(13):1544-1557.DOI:10.1200/JC0.2015.65.0044.[17]DaoK,LuY,PeerCJ,etal.Pharmacokringhighcut-offdialnalfailure[J].CancerChemotherPharmacol,2017,79(1):215-218.Deoporosismedicationsinpatients9-658.DOI:10.7326/M16-2752.spatientswithosteoporosis:acohortstudy[J].SciRep,2020,10(1):2496.DOI:10.1038/s41598-020-59143-8.cerrisksamongNordickidneytra-basedstudy[J].TransplInt,2020,33(12):1700-1[21]SrisuwarnP,Sutharattanceofdenovopost-transplantmalignanciesinthaiadultkidneynsplantrecipients:asingle-center,population-controlled,retrospectivecohortstudyatthehighestvolumekidneynThailand[J].TransplInt,2024,37:11614.DOI:10.3389/ti.2024.116[22]KrislJC,DoanVP.Chemotherapyandtransplantation:theroleofimmunosuppressioninmalignancyandareview[J].NatRevNephrol,2018,14(8):508-520.[24]中华医学会器官移植学分会.肾移植远期并发症诊疗技术规范(2019版)[J].器官移植，2019,10(6):661-666,671.DOI:10.3969/j.issn.1674-ocia-tion.Technicalspecificationsfordiagnosisandtreatmentoflong-termcomplicationsofrenaltransplantation(2019version)[J].OrgTransplant,2019,10(6):661-666,671.DOI:10.3969/j.issn.167[25]TsaiDE,HardyCL,Tomaszewpressionasinitialtherapyforposttransplantlym-phoproliferativedisorder:analysisofprognosticof42adultpatients[J].Transplantation,2001,71(8):1076-1088.Dressionafterhaematologidneytransplantrecipients[J].TransplInt,2015,28(11):1332-1335.DOI:10.1111/tri.12638.[27]0tleyCC,BergD,UlrichC,etal.Resionfortransplant-associatedskincancerey[J].BrJDermatol,2006,154(3):395-400.DOI:10.1111/j.1365-21t,2016,2016:4369574.DOI:10.1155/2016/4369574.[29]Gomez-CamareroJ,SalcedoM,RinconD,etal.Useofeverolimusasarescueimmunosuppressivetherapyinlivertransplantpatientithneoplasms[J].Transplantation,2007,84(6):786-791.DOI:[30]ThimonierE,Guillaud0,Walterusdramaticallyimprovestheprognosisofdenovomalignanciesafter2014,28(12):1339-1348.DOI:10.1111/ctr.12430.[31]GonzálezE,AndrésA,PolancoNerafterrenaltransplantation[J].Transplant-2333.DOI:10.1016/j.transproceed.2009.06.040.[32]ChiurchiuC,CarrenoCA,SchiavelliR,etversiontoeverolimusinrenantationmalignancies[J].TransplantProc,2I:10.1016/j.transproceed.2009.11.017.tyofChineseMedicalAssociation.TheconsensusonclinicalpracticeTransplant,2017,38(7):430-435.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1785.fmTORinhibitioninkidneytransp23(14):7707.DOI:10.3390/ij