血栓炎症：冠心病抗栓治疗的新靶点

【摘要】炎症与血栓形成是冠心病等动脉粥样硬化性心血管疾病发病中关键的如血小板-白细胞聚集体、中性粒细胞胞外陷阱等，可以作为抗栓治疗干预的靶【关键词】冠心病；血栓形成；炎症；抗栓治疗管健康与疾病报告2022》,我国冠心病推算现患人数已逾1100万，死亡率超过125/10万，于城乡居民疾病死因构成比中居首位[1],且冠心病死亡率仍呈持治疗，患者仍有再发心肌梗死、卒中等不良事件的风险[2]。够独立于血脂而驱动血栓事件[3]。越来越多的证据显示，炎症与血栓形成之栓稳定性[4],展现出炎症与血栓之间双向促进的效应。此外，在治疗方面，一的整体，提出了“血栓-炎症”的概念[6]。该病理生理过程在感染、免疫IL)-1β,IL-6等]和趋化因子(如血小板因子4,前血小板碱性蛋白等)[1促进白细胞在血栓形成部位的黏附、迁移[14-15],在循环中形成血小板-白protein,HMGB1),作用于Toll样受体2和4,及晚期糖基化终末产物受体阱[17-19]。0/CD40L互作[23]也可促进血小板-白细胞聚集体产生。在冠心病患者中，血及预后评估有一定价值[24]。此外，在脓毒症[25]、卒中[26]、肺动脉高压[27]、新型冠状病毒感染[28]等疾病，以及冠状动脉旁路移植[29]、风加工IL-1β和IL-18前体[31]。活化的IL-1β作用于内皮细胞，引起一系列细胞因子、趋化因子的释放，促进白细胞募集、黏附[32],增加血管通透性，促使动脉粥样硬化斑块进展并向易损斑块转变[33-34]。活性IL-1β还可能敲除小鼠NLRP3基因或给予IL-1β抑制剂能够阻断这一过程[35]。NLRP3作R3水平与病变严重程度相关，能独立预测主要心血管不良事件[36];动物试验中，抑制NLPR3的治疗能够改善心肌功能障碍和重构[37]。二、凝血因子参与血栓-炎症凝血系统与免疫系统间的相互作用也是血栓-炎症发生的重要机制。织因子缺陷小鼠表现出较普通小鼠更轻的血管重塑[38];在心肌梗死小鼠模型中也观察到，抑制组织因子可以降低白细胞浸润，减少梗死面积[39]。目前的研究证据显示，组织因子在促凝外的促炎效应与蛋白酶激活受体(p血液和血管壁几乎所有细胞类型中均可见表达，其中PAR-1、3、4与凝血酶相互作用后被激活，以PAR-1为靶点的抗血小板药物沃拉帕沙已被美国食品药品监督管理局批准应用于血栓事件的预防[40]。不同于其他PAR家族成员，PAR-2被组织因子-VI因子复合体或因子X激活。在损伤因素的刺激下，组织因子-巨噬细胞表面的PAR-2激活后上调巨噬细胞中IL-6、肿瘤坏死因子α等促过程可能依赖下游的叉头框蛋白0转录因子[41]和核因子(nuclearfactor,NF)-KB信号通路[42];而平滑肌细胞表面的PAR-2激活增强趋化因子的5]。还有研究报道XII因子能够裂解低密度脂蛋白受体相关蛋白1[46],该蛋集[52],并为中性粒细胞和单核细胞提供黏附位点[53]。dylargininedeiminase,PAD)4对组蛋白的瓜氨酸化修饰[55],PAD4破坏DIL-1α间接促进内皮细胞分泌组织因子2、Toll样受体4诱导血小板活化、聚集以及凝血酶生成[60],还能干扰血栓调节蛋白依赖性的蛋白C激活[61]。此外，中性粒细胞胞外陷阱的双链DNA胞胞外陷阱负荷与ST段回落时间呈负相关，与梗死面积呈正相关[65]。除中通过颗粒中的主要碱性蛋白激活血小板，对粥样斑块的形成有促进作用[66]。互作用，其大量存在于心肌梗死患者的血栓中[67]。LL-37作用统[69]。有研究显示，新型冠状病毒感染患者的血浆LL-37水物质的活性导致高凝状态[70]。等位基因频率>2%[71]。该概念近年来作为心血管患冠心病的风险与发生死亡等不良结局的风险显著高于无1摄取胞外腺苷，减轻血管炎症[78];利伐沙班抑制凝血因子X对PAR-2的血风险增加[80],特异性靶向血栓-炎症过程的治疗手段可能为这一问题带来加用卡纳单抗治疗降低了心血管事件的发生率[81];对CANTOS人群的进一步心血管获益[82]。损伤[83],而在冠状动脉旁路移植术前接受Inclacumab治疗的研究却未显著提高疗效，但对长期出血事件也无不利影响[的药物还有重组人波形蛋白[85],PSGL-1拟糖物[86]和抗PSGL-1单克隆[88],为抗栓药物载体的选择提供了依据。 了内皮损伤并减少了血栓事件发生[94]。影响中性粒细胞胞外陷阱组成成分中的浓度，经治疗有效地提升了斑块稳定性，延缓了动脉粥样硬化的进展[95]。导的中性粒细胞活化和中性粒细胞胞外陷阱形成[96],这提示重组人活化蛋白C可能在抗动脉粥样硬化、抑制血栓形成方面有潜在疗预后具有优越性：在COLCOT研究中，使用秋水仙碱治疗急性心肌梗死患者显著降低了其缺血事件的风险[97];而在LoDoCo和LoDoCo2研究中，稳定性冠心少，且较安慰剂没有增加感染的风险[98-99]。MACT的先导性研究也证实，状态[100]。症与血栓的密切联系，以血栓-炎症相关细胞或分子为特异性靶点的治疗手段可thandDiseasesinChina.InterpretationoftheAnnualReportonCard4(1):58-80.DOI:10.1097/CD9.0000000000000119.ldl:remnants,lipoprotein(a),andinflammation[J].Clin67(1):143-153.DOI:10.1093/clinchem/hvaa252.[3]HafianeA,DaskalopoulouSS.TargetinI:10.1016/j.phrs.2022.106157.nsetoinfectionorinflammation,andtherolesofplateletinteractions[J].IntJMolSci,2024,25(5):3025.DOI:10.3390/ijms25053025.[5]HuseynovA,Reinlperspective[J].IntJMolSci,2023,24(7):6280.DOI:10.3390/ijms2linicalandtherapeutici16-26.DOI:10.1016/j.atheroscleunravelingnewtherapeutictargets[J].FrontImmunol,2022,13:1039843.DOI:10.3389/fimmu.2022.1039843.2016,28(6):536-545.DOI:10.1016/j.smim.2016.10.005.hrombHaemost,2015,114(3):449-458.DOI:10.1160/TH14-12-1067.[10]DuerschmiedD,BodeC,Ahrens[J].ThrombHaemost,2014,112(4):678-691.DOI:10.1160/TH14-02-0[11]BergmeierW,PiffathCL,GoergeT,etal.TheroleofplateletadhesionreceptorGPIbalphaf 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