生物制剂治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的疗效和安全性

率为1.0%~2.6%,占慢性鼻窦炎(CRS)患者比例为24%~31%[1]。在欧美国家间[2],仅美国每年的经济负担就高达220亿~600亿美元[3]。CRSwNP患者在影响患者个体健康和生活质量的同时，也造成了沉重的社会经济负担[4系基础上，生物制剂治疗日益引起关注[5-8]。生物制剂治疗是近20年来问世的针对2型炎症的新型治疗方式[9],产品于治疗哮喘或特应性皮炎等2型炎性疾病(表1),但尚无CRSwNP适应证。目中文名(商品名)英文名(商品名)获批适应证(年份)度普利尤单抗(达必妥)抗IL-4Rα中重度特应性皮炎(2020)中重度结节性痒疹(2023)奥马珠单抗(茁乐)过敏性哮喘(2017)慢性自发性荨麻疹(2022)美泊利单抗(新可来)嗜酸性肉芽肿性多血管炎(2023)(一)适应证经过长期鼻用糖皮质激素和过去2年内至少1个疗程(剂量0.5~1.0mg·kg-¹·d受除外),或经过手术治疗(如果有手术禁忌证或不愿手术除外),CRSwNP仍嗅觉(可包括味觉)障碍≥2分(0~3分);鼻塞≥2分(0~3分);流涕(包括涕倒流)、面部疼痛(或胀痛)、总症状视觉模拟量表(VAS)≥5分(0~10分);22项鼻腔鼻窦结局测试(SNOT-22)≥35分[13]。 A中的适应证还包括未手术患者，但需满足5个条件中的至少4个[14-15]。从250/μl降至150/μl,同时要求患者至少满足5个条件中的3个，方建议接受生物制剂治疗(表2)。其中在2型炎症的判断指标中，外周血Eos的重要性型炎症诊断标准的比例高达95%,表明各国家(地区)需根据各自疾病的内在型特征建立适宜的遴选标准[17]。表2生物制剂治疗CRSwNP的适应证¹组织Eos≥10hpf或外周血Eos≥150/μl或总IgE≥100IU/ml(二)疗效剂疗效显著且安全性良好[7],多项Meta分析研究进一步证实了上述结论[18-22]。以此为基础的4项事后归因分析和1项预先指定的探索性分析从不同角度细化分析了疗效(表3)。与此同时，近两年10余项真实世界研究显示出生物制剂治疗超过1600例患者的良好疗效(表4)。表3部分基于生物制剂临床注册研究的事后分析研究概况作者(年份)药物名称数据来源研究Gevaert等(2024)28奥马珠单抗POLYP1和POLYP2Peters等(2023)[29]度普利尤单抗SINUS-24和SINUS-52Meltzer等(2024)30]奥马珠单抗POLYP1和POLYP2Gurnell等(2024)3度普利尤单抗SINUS-24和SIN单抗治疗患者需全身糖皮质激素治疗的比例Mullol等(2024)32]美泊利单抗SYNAPSE治疗前99%患者嗅觉VAS7~10分，80%~85%U嗅觉VAS和SNOT-22改善显著表42022-2023年部分生物制剂治疗严重CRSwNP真实世界研究概要作者(年份)药物(中心，例数)(年)vanderLans等(2023)度普利尤单抗(单，228)治疗6个月时，NPS和SNOT-22显著下降，嗅棒中断治疗测试和哮喘控制测试显著升高，疗效稳定效不佳(35%Loperfido等(2023)(15%)和Eos增多症(8%)度普利尤单抗(多，170)0.5~1.0治疗6个月和12个月时，NPS和SNOT-22显著不良反应14%,Eos增多(21%)和关节痛(17%)等度普利尤单抗(多，130)1.5治疗6、12和18个月时，内镜NPS,SNOT-22、鼻中断治疗4%;不良反应25%;部症状VAS持续显著下降，嗅棒测试持续显多数患者出现一过性外周著升高血Eos升高，Eos增多症5%Albrecht等(2023)”度普利尤单抗(单，81)1.0治疗3个月时NPS、SNOT-22、鼻塞和嗅觉VAS不良反应27%,10%中断治显著下降，至1年时进一步下降，嗅棒测试疗；外周血Eos在治疗3个Giombi等(2024)国度普利尤单抗(单，53)1.0治疗12周时NPS,SNOT-22、鼻部症状VAS和Tsunemi等(2024)0度普利尤单抗(单，20)1.5治疗Paoletti等(2023)4度普利尤Lombardo等(2023)奥马珠单抗(单，13)0.3NPS.SNOT-22、鼻塞评分和患者主观评价等显-Netis等(2022)@度普利尤单抗(多，82)0.3治疗4-8周时，NPS、SNOT-22和Otaviano等(2022)度普利尤单抗(单，47)1.0治疗1个月时，NPS.SNOT-22、鼻塞和嗅觉未见不良反应；多数出现一过善至12个月Eos增多症，1个月内自愈Zheng等(2022)奥马珠单抗(单，22)0.5NPS、SNOT-22、鼻部症状症状VAS和鼻窦CT尤为重要。Barroso等[23]的系统性综述分析了生物制剂治疗对嗅觉的改善作用，认为度普利尤单抗对嗅觉改善的作用最快(1周内)且持久(52周),约60%的失嗅患者治疗24周后嗅觉改善。奥马珠单抗、美泊利单抗和贝纳利珠单抗对嗅觉也有改善作用。LaMantia等[24]对比度普利尤单抗和糖皮质激素(鼻率高达87%,近一半患者(48%)嗅觉恢复正常；而糖皮质激素治疗的嗅觉改善率仅有5%,且没有患者嗅觉恢复正常。Barroso等[25]的多中心回顾性研究分间没有显著性差异。Cantone等[26]报告使用鼻用糖皮质激素治疗的53例患治疗(1个月和3个月)还可显著改善各项睡眠评价指标[27]。(三)疗效评估不同的临床决策结果[34]。2023年EPOS/EUFOREA更新文件中提出，可采用治疗6个月和1年时根据患者对治疗的反应分级进行疗效评价(表5)。如果患者或加用手术治疗或口服糖皮质激素[12]。2024年EPOS/EUFOREA文件中对上述标(表5)。若治疗6个月时反应好，则继续治疗；否则需再次评估，并考虑是否停止治疗、更换生物制剂，或进行挽救性手术[47]。0tten等[48]报告奥表5EPOS/EUFOREA评估生物机制治疗CRSwNP的疗效口服糖皮质激素减少鼻息肉缩小(>1分)口服糖皮质激素或挽救性手术减少(不需要口服糖皮质激素或手术)生活质量改善[SNOT-22<40或MCID达9(手术)~12(药物)]嗅觉改善(半客观检测显示嗅觉减退)合并症减轻(相应T2疾病的特殊检测值达MCID)注：EPOS为欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书；EUFOREA为欧洲过敏科学和呼吸疾病科研和教育论坛；CRSwNP为慢性鼻窦炎伴鼻息肉；疗1年后停药，疗效可持续最少24周[49]。而真实世界研究中有疗程达2年 喘控制不佳一般出现在停药后6~12个月[50]。改善鼻息肉评分(nasalpolyp 抗治疗。Maza-Solano等[55]对比手术、单抗，以及术后单抗治疗3种方式个月)和长期(2年)疗效最为显著。Chen等[56]对比手术和生物制剂治疗疗效的生物标志物[57]。Meier等[58]未发现外周血Eos数量、总E(IgE)、Eos阳离子蛋白和IL-5等生物标志物可预测疗效。Yu等[59]发现IgE可通过CD23上调Eos表达趋化因子C-C基元受体3(C-C等[60]报告CRSwNP合并哮喘患者接受术后继续生物制剂治疗至少6个月，疗Brkic等[62]报告外周血血小板/淋巴细胞比值(>131.2)可预测度普利尤单(一)总体评价不良反应而中断治疗的占比都低于3%[66]。而Lee等[67]报告的58例度普Dorling等[66]报告87例和51例分别接受度普利尤和美泊利单抗治疗的患者3.9%)、全身非特异症状(13.3%)和注射部位相关不良反应(10.8%),其他不良反应包括眼科不良反应(6.4%)、骨骼肌肉不良反应(6.4%)、神经科不良反应(5.8%)和鼻窦不良反应(5.3%)等。多数不良反应较轻微，严重不良反应占肤不良反应(13.9%)、全身非特异症状(13.3%)和注射部位相关不良反应(10.8%),其他不良反应包括眼科不良反应(6.4%)、骨骼肌肉不良反应(6.4%)、神经科不良反应(5.8%)和鼻窦不良反应(5.3%)等。多数不良反应较轻微，严(二)外周血Eos增多外周血Eos数量(占比)的正常值为(0.35~0.50)×109/L(3%~5%)。世界卫生组织制订的外周血Eos增多(eosinophilia)正常值上限(0.5×109/L或500/mm³),其程度可分为轻度(高于正常值上限至1.5×109/L)、中度[(1.5~5.0)×109/L]和重度(>5.0×109/L)[72-74]。ereosinophilia,HE),诊断标准为Eos>1.5×10°/L[74-75]。 尤单抗治疗的4666例患者中，Eos增多相关TEAEs的发生率为0~4.1%,仅7例有临床症状。CRSwNP患者的Eos升高在治疗16周时出关[35,61,76,78]。高(表4),发生率较随机对照研究多见[74]。多项研究聚焦度普利尤单抗治后1个月，治疗3个月时达峰值，随后逐渐下降，到12个月时降至基线值。多数Eos升高(53%)为治疗早期(6个月内)一过性升高，其次(34%)为治疗早期持续性升高，治疗后期(6个月以上)出现的Eos升高少见(13%)[74]。以上(≥3×109/L)者罕见(5.0%~9.5%),一般不影响治疗(表6)。作者(年份)药物(中心，例数)疗程外周血Eos变化情况预测外周血Eos变化Rampi等(2023)79]度普利尤单抗(单，60)2年外周血Eos≥1.5×109%L者22%;外周血度普利尤单抗(多，334)1年外周血Eos≥1.5×10°%L者2度普利尤单抗(单，74)1年外周血Eos>1.5×109%L者3效和不良反应没有影响度普利尤单抗(单，68)6个月治疗6个月时，外周血Eos升高>0测出现持续HE,Eos>3×10%L是危险因素，而<1.5×10/L是保护因素Vinciguerra等(2022)⁸]度普利尤单抗(单，21)6个月外周血Eos≥1.5×10°%者19%;外周血Eos≥3×1097L者9.5%外周血Eos治疗前基线值或治疗2个月时的检测值具有预测出现HE的价值(表6)[78-80]。对于治疗前外周血Eos基线值≥1.0×10⁹/L(或0.5×10⁹/L)疗频率至每个月1次，直至Eos下降，然后每3个月复查1次[74,78,80]。Caminati等[76]在综述度普利尤单抗治疗导致Eos增多的基础上，提出临床血Eos≥5.0×109/L,应停止度普利尤单抗治疗[76]。必要时专科会诊和药物(口服糖皮质激素)治疗[74,80]。epekimab和抗IL-25的布罗达单抗(Brodalumab)等，目前已显现对哮喘的治疗价值[84],抗IL-33的PF-06817024已开展治疗CRSwNP的一期临床研究 前治疗CRSwNP生物制剂每疗程的花费高达10000~40000美元[89],高昂的价NP治疗将稳步进入生物制剂治疗时代[7]。[1]ChenS,ZhouA,EmmanuelB,etal.Systenasalpolyposis[J].CurrMedResOpin,2020,36(11):1897-1911.DOI:10.1080/03007995.2020.1815682.AsthmaClinImmunol,2024,20(1):17.DOI:10.1186/s13223-024-0087CurrAllergyAsthmaRep,2020,20(6):16.DOI:10.1007/s11882-020-0olyps[J].ExpertRevClinImmunol,2023,19(11):1419-14[5]RenL,ZhangN,ZhangL,etal.Biologicsronicrhinosinusitiswithnasalpolyps-stateoftheart[J].WorldAllergyOrganJ,2019,12(8):100050.DOI:10.1016/j.waojou.2019.10005polyps[J].CurrOpinAllergyClinImmunol,2019,19(4):365-372.DOI:10.1097/ACI.0000000000000540.头颈外科杂志，2021,56(10):1023-杂志，2023,58(3):193-199.DOI:10.3760/115330-20220831-00csunique[J].BiotechnolHealthc,2004,1(4):24-29.[10]ChowTG,OppenheimerJ,JoshiSR.Areviewofadversertobiologicsusedinallergy-immunologypractiImmunolPract,2022,10(12):3075-3086.DOI:10.1016/j.jaip.2022.09.[11]MandlHK,MillerJE,BeswickDM.CurrentandnovelbiologictherapiesforpatientswithasthmaandNorthAm,2024,57(2):225-242.DOI:10.1016/j.otc.2023.08.006.[12]FokkensWJ,ViskensAS,BackerVnasalpolyps2023[J].Rhinology,2023,61(3):194-202.DO/Rhin22.489.[13]BachertC,HanJK,WagenmannM,etal.EUFOingonuncontrolledseverechronicrhinosinus 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