肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识 （2024年版）

肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识(2024年版)专家组在2020年首版基础上，汇总了蛋白质、核酸等分子标志物在肝胆肿成《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识(2024年版)》。本共识旨在进一步一、方法学本共识采用证据评价与推荐意见分级制定和评价(gradingofrecommendations,assessment,developmentandevaluation,GRADE)系统作为方法学，该方法学也是目前使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统[1]。基于GRADE系统，对于相关的循证医学证据的质量分为高、中、低和极低4个等级和3个推荐强度[强推荐(A级)、中等推荐(B级)和弱推荐(C级)]。同时针对作为结果[2]。此外，本共识针对专家关于临床实践的偏好进行了补充调研，诊疗指南(2024年版)》、中国临床肿瘤学会(CSCO)《原发性肝癌诊疗指南2022》、CSCO《胆道恶性肿瘤诊疗指南2023》[3-5]。1.异柠檬酸脱氢酶1/2基因(isocitratedehydrogenase,IDH1/2):IDH1/2突变在ICC中的发生频率约为10%～23%[6],IDH基因突变与ICC患者预administration,FDA)于2021年批准艾伏尼布用于携带IDH1突变的既往治疗期(medianprogression-freesurvival,mPFS)显著改善(2.7个月与1.4个组展现出良好的生存获益[8-9]。[10]。11%～45%的胆管癌患者中可检测到FGFR2基因融合[11]。FIGHT202缓解率(objectiveresponserate,ORR)为35.5%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为82.2%,mOS为21.1个月[12]。其他FGFR抑制剂如Fut约为5%[16]。ROAR研究中，43例BTC患者携带BRAFV600E突变，达拉非尼联合曲美替尼治疗ORR为51%,mPFS为9个月，mOS为14个月[16-17]。Subp合曲美替尼治疗，ORR为38%,总生存期(PFS)为11.4个月。其中4例CCA患者中有3例表现出部分缓解(partialresponse,PR)(PFS分别为12.8、9.1、29.4个月)[18]。基于上述临床研究结果，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用4.人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,展[19]。 (0/7),ECC29%(2/7),GBC31%(5/16)和壶腹癌40%(2/5)[21],产生1+或2+但FISH阴性)患者的ORR、DCR、mPFS和mOS分别为12.5%、75.0%、3.9个月和8.9个月[22]。泽尼达妥单抗是一个可以同时结合两个H者的ORR达41.3%,DCR为68.8%,中位缓解持续时间为12.9个月，mPFS为5.5珠单抗(证据级别：2,推荐等级：C),或者泽尼达妥单抗(证据级别：2,推ET融合阳性实体瘤患者，其中包括2例CCA患者，整体人群ORR为43.9%,中位缓解持续时间为24.5个月，mPFS为13.2个月[26]。基于此项研究，2022年瘤患者，其中包括4例CCA,整体人群ORR达到57%[27]。RET融合阳性的无法切除或转移性HCC患者，建议塞普替尼(证据级别：3,推占4%(2例),阳性实体瘤患者，其中胆管癌占2%(1例),mPFS达11.2个月，7%(4/54)的种中ORR可达57%～75%[29-30],建议NTRK基因融合阳性的HCC患者的后续为0.2%,其中GBC中发生率最高为0.5%(3/580)[31]。泽妥珠单抗是一种H床研究结果显示，在71例可评估患者中，整体ORR为34%,其中3例胆管癌有1例达PR,且仅在<5%患者中发现3级及以上不良事件[32]。目前已获得FDA3]。KRAS基因变异在CCA中发生率约为10%～30%[34],G12D是最常见突变据和证据，可积极参与相关的临床试验(如索托拉西布)(证据级别：3,推荐取得良好疗效(PR达9个月)[38]。一项入组了926例中国BTC患者的大型类型(2.6%),而且其中1例MET扩增的患者一线使用克唑替尼治疗后CR[39]。后使用克唑替尼治疗，1个月即观察到肿瘤缩小并持续缓解1年多[40]。NT/βcatenin信号通路突变(45%),并且表现为相互独立的分子亚型[41]。常见于晚期CCA,且相较KRAS单突变患者免疫治疗响应更好[44]。目前国内种新颖的治疗策略[47]。其他多种PI3K抑制剂，包括Buparlisib、Taselis抑制剂(PARPi)敏感[49]。一项临床研究结果显示携带BRCA1/2突变的患者 (7例ICC,1例HCC),在多种治疗失败后用PARPi奥拉帕利治疗，3例患者达到PR,2例患者疾病稳定(stabledisease,SD)达3～5个月[48]。Golan等[50]发现携带BRCA致病变异(体系或胚系)的CCA患者无论是一线还是后RR基因特别是BRAC1、BRCA2基因致病/疑似致病突变，可尝试PARPi治疗(证患者后线治疗0S为10.6个月，PFS为4.1个月，ORR为16.7%[58]。度95%)。期)、仑伐替尼+特瑞普利单抗(Ⅱ期)联合GEMOX等均是可供选择的方案。在中的应用价值(表1)。量mPFS2.7个月，mOS10.3个月佩米替尼¹²1107ORR35.5%,DCR82%,mOS21.1个月ORR42%,mPFS9.0个月，mOS21.7个月帕托珠单抗+曲妥珠单抗泽尼达妥单抗1241ORR51%,mPFS9个月，mOS14个月ORR23%,mPFS4个月，mOS10.9个月ORR36.4%,mPFS5.1个月，mOS7.1个月ORR41.3%,mPFS5.5个月恩曲替尼0泽妥珠单抗102索托拉西布、MRTX1133、3临床试验进行中卡博替尼13811PR达9个月(HCC)奥拉帕利I⁴5183PR,2SD达3~5个月1.PD-L1与免疫治疗：PD-L1常见于肿瘤细胞、巨噬细胞和树突状细胞表面，具有诱导免疫逃逸的功能。在非小细胞肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌等多种实体瘤中，PD-L1表达水平可作为免疫治疗的预测性生物标志物，具有伴随诊断和补充诊断的价值[59-61]。但PD-L1表达在HCC和BTC的研究数据相对有限，且不同研究中与PD-1/PD-L1治疗疗效的相关性仍然存在争议。在BTC中，一项研究结果提示PD-L1表达可作为帕博利珠单抗治疗晚期BTC的潜在预测性生物标志物，PD-L1高表达组[肿瘤细胞中阳性表达的比例(tumor-positivescore,TPS)≥50%]相对于低表达组(TPS1%～49%),接受帕博利珠单抗治疗后ORR和DCR更高[62]。在卡瑞利珠单抗联合GEMOX治疗晚期BTC患者的单臂II期临床试验中，PD-L1TPS≥1%的患者ORR为80%,而PD-L1TPS<1%的患者ORR为53.8% [63]。在HCC中，一些研究提示PD-L1肿瘤细胞≥1%的患者与免疫治疗更优的0S(CheckMate040[64]、IMbrave150[65])具有相关性，而在另一些研究TC免疫治疗生物标志物的研究中，125例(71%)患者检测出肿瘤PD-L1阳性，只有2例(1%)提示为MSI-H且表现出PD-L1低表达，其中1例接受帕博利珠单3%(n=22),ORR为40.9%[69]。NCCN指南中指出，对于不可切除和转移性CNCCN指南均推荐了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗(2B类)。在多塔利单抗队列患者ORR为38.7%,其中2例HCC患者，1例PR,1例PD[71]。NCCN指南离DNA(circulatingfreeDNA,cfDNA)MSI准确检测了87%(71/82)的组织MSI-H和99.5%的组织微卫星稳定(863/867),总体准确性为98.4%(934/949),阳性预测值为95%(71/75)。cfDNAMSI与组织PCR和NGS的一致性明显高于IHL02:2023(等同采用ISO15189:2022)认证的实验室中进行(专家共识度1抗(证据级别：2,推荐等级：A),二线治疗时亦可考虑多塔利单抗(证据级HCC中的发生率约为2%[74-76]。在 晚期实体肿瘤可能从PD-1抑制剂中获益[77]。而在BTC研究中，接受免疫检8)[78]。NCCN指南和CSCO指南推荐晚期不可手术的B珠单抗)。目前晚期BTC和HCC中评估免疫检查点抑制剂的临床试验相关TMB别：2,推荐等级：B),二线治疗可考虑帕博利珠单抗(证据级别：2,推荐等级：B)。TMB-H的无法切除或转移性HCC患者，一线/二线系统治疗时，建议考虑纳武利尤单抗+伊匹木单抗(证据级别：2,推荐等级：B)。ISH检测FGFR2,RET,NTRK,NRG1融合/重排，一代测序可用于IDH1/2,BRAF检测(专家共识度100%)。四、肝胆肿瘤的潜在新型分子标志物所有新型分子标志物的检测，仅为HCC和BTC的预后判断、靶向和/或免疫治疗提供临床参考。由于肝胆肿瘤基因异质性、个体差异性、免疫微环境等多种影响因素存在，迫切需要开展多中心、大规模临床研究，以明确以下分子标志物在临床实践中的应用价值(表2)。表2临床试验中HCC及BTC免疫治疗相关分IMbrave¹50阿替利珠PD-L1高表达(TPS≥50%)比低表达组(1%~ORR23%比6%,P=0.004DCR78%比35%,P=0.019ORR80%(4/5)比53.8%(14/26)ORR28%比12%与PFS和OS无相关性PD-L1TC或IC≥1%比TC或IC<1%与OS相关HR=0.52(0.32~0.87)与PFS(HR=0.65(0.41~1.03)和ORR(HR=2.69(1.00-7.20)无相关性PD-L1CPS>1与患者缓解率(P=0.021)和PFS更优(P=0.026)相关PD-L1TPS≥1%与患者缓解率(P=0.088)和PFS(P=0.096)更优无显著相关3.微小RNA(microRNAs,miRNA):miRNA是由21～25个核苷酸构成的非编信号通路，且在体外和体内促进ICC生长和转移[83]。目前一些Wnt/β-cate进展[84]。型、荒漠型[85]。2019年的研究报道通过多组学分析将HCC分为了3个亚型：免疫活性、免疫缺陷以及免疫抑制型[86]。[1]GordonGuyatt,AndrewDs:1.introduction-GRADEevidencbles[J].JClinEpidemiol,2011,64(4):383-394.DOI:10.1016/i.2010.04.026.ies[J].NursRes,2018,67(5):404-410.DOI:10.1097/NNR.0000000000000[6]RazumilavaN,GoresGJ(9935):2168-2179.DOI:10.1016/S0140-6736(13)61903-0.[7]JiaoYC,PawlikTM,AndersRA,etpaticcholangiocarcinomas[J].NatGenet,2013,45(12):147tant,chemotherapy-refractorycholangiocarcinoma(ClarIentre,randomised,doubLancetOncol,2020,21(6):796-807.DOI:10.1016/S1470-2045(20)30157-cacyresultsofivosidenibforpatientswithadvancedcholangiocarcinomawithIDH1mutati[J].JAMAOncol,2021,7(11):1669-1677.DOI:10.1016/S1470-2045(20)301fnext-generationsequencingforclinicalmanagement[J[18]SalamaAKS,LiSL,MacraeERDOI:10.1200/JC0.20.00762.[19]YardenY,PinesG.TheERBBtssystemsbiology[J].NatRevCancer,2012,12(8):553-563.DOI:10.1038/nrc3309.[20]GaldyS,LamarcaAiarytractmalignancies;systematicreviewandmetialtherapeutictarget?[J].CancerMe[21]JavleM,BoradrHER2-positive,metastaticbiliacentre,open-label,phase2a,multiplebasketstudy[J].LancetOncol,2021,22(9):1290-1300.DOI:10.1016/S1470-2045(21)00336-3.iliarytractcancer:HERBtrial[J].FutureOncol,202[23]WeisserNE,SanchesM,Escobar-CabreraE,etal.Ananti-HER28/s41467-023-37029-3.[24]HardingJJ,FanJ,OhDY,etunresectable,locallyadvancedormetastaticbiliarytractcancer(Hncol,2023,24(7):772-782.DOI:10.1016/S1470-2045(23)00242-5.NatRevCancer,2014,14(3):173-186.DOI:10.1038/nrc3680.[26]SubbiahV,WolfJ,KondaB,etal.Tumour-agnosticsafetyofselpercatinibinpatientswithRETfusion-positivemoursotherthanlungorthyroidtumours(LIBRETTO-open-label,baskettrial[J].LanceOI:10.1016/s1470-2045(22)00541-1.phase1/2ARROWtrial[J].NatMed,2022,28(8):1640-16[28]0'HaireS,FranchiniF,KangYJ,etal.SystematicreviewofNTRK1/2/3fusionprevalencepan-cancerandacrosssolidtRep,2023,13(1):4116.DOI:10.1038/s41598-023-31055-3.DOI:10.1038/s41571-018-0113-0.withadvancedormetastaticNTRKfusion-positivesolidtumours:inte(2):271-282.DOI:10.1016/s1470-2045(19)30691-6.[31]JonnaS,FeldmanRA,SwensenJ,etal.Detectionsionsinsolidtumo0I:10.1158/1078-0432.Ccr-19-0160.[32]SchramAM,GotoK,KimDW,e1):105.DOI:10.1200/JC0.2022.417,169(7):1327-1341.e23.DOI:10.1016/j.ce[34]LamarcaA,BarriusoJ,McNamaraMG,etal.Moleculaerapies:readyfor"primetime"inbiliarytractcancer[J].JHe2020,73(1):170-185.DOI:10.1016/j.jhep.2ntupdatesandfuturedirectionsintheeraofprecisionmedi 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