第34章 胰岛素及口服降血糖药课件

第34章胰岛素及口服降血糖药胰岛素与口服降血糖药

第34章胰岛素及口服降血糖药

目标与内容一了解胰岛素分泌和胰岛素受体的作用；二掌握胰岛素临床应用及主要不良反应；三掌握口服降血糖药分类及临床应用；四掌握胰岛素及口服降血糖药临床护理要点第34章胰岛素及口服降血糖药一、概述1型(胰岛素依赖型糖尿病,Insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)2型(非胰岛素依赖型糖尿病,non-insulindependentdiabetesmellitus,NIDDM)第34章胰岛素及口服降血糖药糖尿病诊断新标准空腹血糖（FPG）正常范围：3.9～6.0mmol/L（70～108mg/dl）1999年10月我国糖尿病学会采纳1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）或2.空腹血浆葡萄糖（FPG）水平≥7.0mmol/L（126mg/dl）或3.OGTT试验中，2hPG水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）概述概述临床表现及预后：

1.代谢紊乱综合症：胰岛素

高血糖

多饮,多尿,多食,体重减少2.急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷,酮症酸中毒3.慢性并发症：1）动脉粥样硬化症：心,脑,肾,肢体,视网膜2）神经病变：3）其他合并症：肺结核,细菌性/皮肤真菌感染等概述糖尿病治疗药物的分类(一)胰岛素insulin(二)口服降糖药

1.胰岛素增敏剂：

罗格列酮roblglitazone，吡格列酮pioglitazone；2.磺酰尿类:

甲苯磺丁脲tolbutamine，氯磺丙脲chlorpropamide；3.双胍类:

苯乙福明phenformin,

二甲双胍metformin;4.

-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖acarbose一、胰岛素Insulin【来源及分泌调节】B细胞:

胰岛中心部分,分泌胰岛素；A细胞:围绕于B细胞外层,分泌胰高血糖素;D细胞:分布于A细胞层内,分泌生长抑素;PP细胞:少；周边分布；分泌胰多肽第34章胰岛素及口服降血糖药胰岛素Insulin【化学性质】1.分子量为56kD的酸性蛋白质，A,B两条多肽链组成，通过两个二硫键相连。A链有21个氨基酸残基,B链有30个氨基酸残基2.药用:提取自猪,牛胰腺，异性蛋白具抗原性。3.加锌或加碱性鱼精蛋白

溶解度降低且稳定

延缓吸收

中或长效制剂；4.室温或4℃冷藏保存；冷冻可致活性下降。5.蛋白酶,乙醇,强酸,强碱可致变性。第34章胰岛素及口服降血糖药【体内过程】1.易被消化酶破坏

口服无效

须注射给药。2.代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时(速效胰岛素：正规胰岛素赖脯人胰岛素)3.加锌或加碱性鱼精蛋白

中效及长效制剂

注射部位发生沉淀。4.中长效制剂均为混悬剂,不可静注5.主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解第34章胰岛素及口服降血糖药【作用】1.对代谢的影响：1)糖代谢：

血糖

葡萄糖无氧酵解和有氧氧化

，糖原合成

血糖去路

糖原分解和糖异生

血糖来源

2)脂肪代谢：促进合成,抑制分解

游离脂肪酸和酮体生成减少。3)蛋白质代谢：促进核酸、蛋白质的合成，与生长激素有协同作用。4)钾离子转运:激活Na+-K+-ATP酶,促K+内流,增高细胞内K+浓度。2.促生长作用：在胎儿发生期，刺激细胞增殖3.其他作用：加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流量第34章胰岛素及口服降血糖药【作用机制】作用机制假说胰岛素诱导第二信使形成与INsRα-亚单位结合，激活β-亚单位的自身磷酸化，激活β-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运与细胞膜上胰岛素受体

亚单位结合1.促进靶细胞膜的转运；2.改变有关酶的活性；3.促进大分子物质的合成。第34章胰岛素及口服降血糖药-S-S--S-S-胰岛素胰岛素受体αβαβ

ATP蛋白质ADP磷酸化蛋白质转运葡萄糖载体葡萄糖胰岛素作用模式生物效应第34章胰岛素及口服降血糖药【临床应用】1.糖尿病：1）胰岛素依赖型(Ⅰ型）糖尿病：2）重度非胰岛素依赖型(Ⅱ型）糖尿病:

饮食控制或口服降血糖药无效者。3）轻中度糖尿病并发感染,高热,甲亢,消耗性疾病,或有妊娠,分娩,手术,创伤等。4）糖尿病酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷：2.细胞内缺钾：葡萄糖，胰岛素和氯化钾合用(GIK或极化液)

防治心肌梗塞时的心律失常。第34章胰岛素及口服降血糖药【不良反应】1.低血糖症：胰岛素过量、未按时进餐或运动过多所致。速效制剂:交感神经兴奋症状(饥饿感,出汗,心跳加快,震颤)；中长效制剂:

中枢神经系统症状(头痛,精神情绪改变,运动障碍)。血糖<40mg/dl时可致昏迷,惊厥,休克,甚至严重脑损伤及死亡。乙醇：

抑制糖异生

肝糖输出

受体阻断剂

阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，掩盖症状；2.反应性高血糖：低血糖

代偿性调节

生长激素,肾上腺素,胰高血糖素及糖皮质激素分泌过多

高血糖。第34章胰岛素及口服降血糖药3.过敏反应：4.胰岛素抵抗性（耐受性）：1）急性耐受性：并发感染,创伤,手术,或其它应激状态时，

生长激素,肾上腺素,胰高血糖素及糖皮质激素

2）慢性耐受性：

200IU/日且无并发症者。（1）体内生成了胰岛素抗体；（2）体内拮抗胰岛素的物质增多；（3）胰岛素受体数目和亲和力减少等。5.注射部位脂肪萎缩：第34章胰岛素及口服降血糖药【药物相互作用】1.利尿药:

噻嗪类,速尿,氯苯甲噻嗪—抑制内源性胰岛素分泌；2.糖皮质激素，肾上腺素等：升高血糖，拮抗胰岛素作用；3.甾体激素避孕药:影响胰岛功能4.

-受体阻断剂:

阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，且可掩盖心率加快等早期低血糖症状，可致严重低血糖，5.保泰松:

加强胰岛素作用。6.乙醇:

抑制糖异生，减少肝脏的葡萄糖输出

应用胰岛素的糖尿病人大量饮酒

严重低血糖，甚至死亡

戒酒。第34章胰岛素及口服降血糖药二、口服降血糖药（一）胰岛素增敏剂噻唑烷酮类化合物常用药物：曲格列酮(troglitazone)罗格列酮(rosiglitazone)吡格列酮(pioglitazone)第34章胰岛素及口服降血糖药药理作用1.改善胰岛素抵抗：增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性2.改善糖及脂肪的异常代谢，降低血糖3.预防2型糖尿病的血管并发症4.改善胰岛B细胞功能降血糖作用机制：竞争性激活过氧化物酶增殖体受体

（PPAR

）应用：只适用于胰岛功能尚存的2型糖尿病及胰岛素受体敏感性降低患者可单用或与双胍类合用。第34章胰岛素及口服降血糖药（二）

磺酰脲类【化学】共同的结构是苯磺酰脲，只是两端侧链不同。【分类】甲苯磺丁脲(tolbutamide,D-860,甲糖宁）氯磺丙脲（chlorpropamide,P-607）格列本脲（glibenclamide,优降糖）格列喹酮（gliqridone,糖适平）格列吡嗪（glipizide,美吡达）格列波脲（glibormuride,克糖利）格列美脲（glimepiride）格列齐特（gliclazide,甲磺吡脲,达美康)第二代磺酰脲类第三代磺酰脲类第34章胰岛素及口服降血糖药【药理作用及作用机制】1.降血糖作用：对胰岛功能尚存的糖尿病人有降血糖作用对严重的糖尿病人疗效亦不佳。

机制：1）刺激胰岛B细胞释放胰岛素，反复用药可使B细胞增生。2）增强靶细胞受体对胰岛素的敏感性第34章胰岛素及口服降血糖药β细胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲类+-ATP-—ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜电位↓胰岛素第34章胰岛素及口服降血糖药【药理作用及作用机制】2.对水排泄的影响：氯磺丙脲

促进抗利尿激素分泌

抗利尿作用

用于尿崩症。但可产生稀释性低血钠症，对糖尿病人不利。甲磺丁脲和优降糖均无此作用。3对凝血功能的影响：格列齐特、格列波脲

减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶活力作用。第34章胰岛素及口服降血糖药【体内过程】1.口服吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高。2.多数药物在肝内氧化成羟基化合物,经尿排泄。3.甲苯磺丁脲作用最弱，维持时间最短，氯磺丙脲t1/2较长，连续服用5~6天血药浓度达高峰，每日只需给药一次，增量应慎重。第34章胰岛素及口服降血糖药【临床应用】1.糖尿病：1)胰岛功能尚存的轻、中度糖尿病:与胰岛素、双胍类或葡萄糖苷酶抑制剂有相加作用。一般不主张加用磺酰脲类的其它制剂。

2)对胰岛素产生耐受性的病人：2.尿崩症：氯磺丙脲

可促进抗利尿素的分泌，用量0.1-0.3g/日可使尿量明显减少。第34章胰岛素及口服降血糖药【不良反应】

本类药物比较安全，不良反应发生率约4%。1.常见不良反应:

胃肠道不适，恶心，腹痛，腹泻。中枢神经症状:如精神错乱，眩晕，嗜睡，共济失调，白细胞和血小板减少胆汁郁积性黄疸及肝损害。大剂量氯磺丙脲更易发生甲状腺功能减退，在动物大剂量可引起畸胎，孕妇禁用。2.低血糖反应：老年患者不宜用氯磺丙脲，新型磺酰脲类较少引起低血糖。第34章胰岛素及口服降血糖药【药物相互作用】1.与高血浆蛋白结合率药物合用

竞争蛋白结合位点（如保泰松，水杨酸钠，吲哚美辛，双香豆素，磺胺类，青霉素等）

游离药物浓度上升

低血糖反应。2.氯丙嗪，糖皮质激素，噻嗪类利尿药，口服避孕药均可降低磺酰脲类的降血糖作用。第34章胰岛素及口服降血糖药（三）双胍类常用药物：二甲双胍（metformin,DMBG,甲福明,降糖片)苯乙双胍（phenformn，DBI,苯乙福明,降糖灵)(国内少用：丁双胍,buformin）。第34章胰岛素及口服降血糖药【药理作用及机制】不刺激B细胞,不增加胰岛素分泌降血糖作用机制1.减少葡萄糖在肠道的吸收，减少肝内糖异生2.促进组织摄取葡萄糖，增加肌肉组织中糖的无氧酵解，3.改善胰岛素与受体结合，增强胰岛素作用4.拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰岛素物质的作用5.抑制VitB12在肠道的吸收，亦可减轻体重第34章胰岛素及口服降血糖药【体内过程】口服易吸收，起效快，作用维持短；血浆蛋白结合率低；大部分在体内代谢，肾排泄。【应用】1.轻症非胰岛素依赖性糖尿病，尤适用于肥胖者我国仍可使用苯乙双胍，但每日剂量不得超过75mg。