新生儿科用药特点

一、新生儿临床药理特点临床药理的特殊问题孕妇、哺乳期儿童、新生儿老年人新生儿的特殊性新生儿处于发育过程中，动态变化01足月儿、早产儿，不一样02较大早产儿、小早产儿，不一样03不同胎龄、不同体重、不同日龄、不同疾病状态042500-2000g、1500-2000g051000-1500g、﹤1000g、500g06早产儿发育及用药问题早产儿数量明显上升我国早产儿发生率由5%上升至8.3%，每年166万美国早产儿发生率10-12%早产儿已成为新生儿领域最重要的问题在III级医院NICU，早产儿占70-80%小于1000克早产儿存活率已80-90%体重最轻存活的早产儿是243克一、药物的吸收口服：胃排空不规则，较慢，肠蠕动较少，胃肠血流不规则，影响口服的吸收肌肉：肌肉少，疾病时末梢灌注不良，肌注药物的吸收不稳定，不宜肌注静脉：抗菌药物应静脉给药外用：早产儿皮肤通透性更大二、药物的分布新生儿的细胞外液容积大，水溶性抗菌药物(如青霉素类、氨基糖苷类)分布容积较年长儿大。而药物的分布容积与血药高峰浓度呈反比肝脏代谢：药物代谢主要在肝内通过代谢能力差葡萄糖醛酸转移酶不足，使氯霉素代谢率低水解酶活性低，影响红霉素、氯霉素等酯结构药物在体内代谢细胞色素P450酶活性低，致药物半衰期较长三、药物的代谢肾功能发育不全，主要由肾小球滤过排出的药物（如青霉素、头孢菌素类）排出减少，血药浓度增高，半衰期延长出生后新生儿肾功能逐渐改善，因此不同日龄的新生儿药物动力学有差异，剂量及给药间期应随之调整0102四、药物的排泄发育药理学药物与机体的作用，与发育状况直接有关不同发育状态，药理作用不同代谢不一样：代谢能力差疗效不一样：有些药对小早产儿疗效不明显毒性不一样：早产儿不良反应多新生儿用药存在的问题与困难01临床药理试验很少在儿童进行，在新生儿更少02新生儿非常缺乏临床药理资料03但是，新生儿最需要临床药理数据04新生儿临床表现非常不典型05新生儿用药的疗效和不良事件不容易被发现一、复苏抢救用药01020304每次1:10,000溶液,0.1–0.3ml/kg,iv气管插管给药0.3–1.0ml/kg效果不好必要时重复一次肾上腺素复苏抢救药物钠络酮1mg/kg，iv,im或iT，必要时5min后再用主要用于母分娩前4小时内用过麻醉药者禁用于吸毒母亲的新生儿12复苏抢救药物根据血气分析BE值计算加等量5%GS，ivgtt，早产儿稀释3倍有效换气后才用5%碳酸氢钠常用生理盐水，10ml/kg，ivgtt扩容剂复苏抢救药物多巴胺013-8ug/kg.min，从小量开始特点：中小剂量扩血管，大剂量缩血管02多巴酚丁胺035-15ug/kg.min，从小量开始特点：扩血管，强心04复苏抢救药物二、抗感染药物正确判断感染性质感染来源：社区感染、院内感染感染部位：全身、肺部、尿路、中枢细菌种类：G-、G+01熟悉抗生素临床药理特性选药原则：经验治疗、根据药敏02基本原则一、抗生素01对GBS感染较好02每次5万u/kg03早产儿每次3万u/kg，ivgtt04根据日龄、病情每天2–4次青霉素抗生素—青霉素类氨苄西林每日100-200mg/kg，每8-12h1次，iv或快速静滴舒氨新、优立新(氨苄西林/舒巴坦钠)每日100-150mg/kg，每8-12h1次，iv或ivgtt抗生素—青霉素类氧哌嗪青霉素03iv或ivgtt<7天，每日50-100mg/kg，每8-12h1次0102>7天，每日100-200mg/kg，每6-8h1次抗生素—青霉素类抗生素—青霉素类阿莫西林（羟氨苄青霉素)每日50-100mg/kg，每8h1次，po头孢拉叮(头孢VI)头孢唑林(头孢V)每日50mg/kg，每12h1次iv或ivgtt第一代头孢抗生素—头孢类对表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、伤寒杆菌和卡他布兰汉氏菌均有良好的抗菌作用对金葡菌、肠球菌有较强的抗菌作用对革兰氏阳性球菌及部分阴性杆菌均有良好的抗菌活性头孢硫脒抗生素—头孢类头孢呋新：西力辛22%头孢克罗：希克劳40%第二代头孢抗生素—头孢类第三代头孢基本特点对G-作用较强，对G+有一定作用透过血脑屏障较好抗生素—头孢类>7天，每日75-100mg/kg，每8h1次<7天，每日50mg/kg,每12h1次iv或ivgtt，不作肌注，静注应缓慢头孢噻肟（凯福隆）抗生素—头孢类1头孢三嗪（罗氏芬、头孢曲松、菌必治）2每日50－100mg/kg，每日1次，ivgtt3不适用于患有高胆的新生儿4特点：半衰期长，中枢感染抗生素—头孢类头孢哌酮（先锋必）<7天，每日50mg/kg，>7天，每日50-100mg/kg，分2-3次，iv或ivgtt特点：胆道感染抗生素—头孢类01头孢他啶（复达欣，凯福定）03>7天，每日50-100mg/kg，每12h1次05特点：绿脓杆菌02<7天，每日50mg/kg，每12h1次04iv或ivgtt抗生素—头孢类ivgtt，需用NS溶解贰每次20-25mg/kg，每日2-3次壹特点：超广谱，院内感染，耐药菌叁亚胺培南（泰能）抗生素—碳青霉烯类01帕尼培南（克倍宁）03可用于中枢感染02抗菌作用与泰能相似抗生素—碳青霉烯类每次20-25mg/kg，每日2-3次ivgtt，需用NS溶解特点：院内感染，耐药菌，中枢感染美洛培南（美平）抗生素—碳青霉烯类碳青霉烯类品种比较

亚胺培南 美罗培南

帕尼培南 imipenem meropenempanipenem商品名泰能 美平克倍宁G＋

＋＋＋～＋＋＋＋～＋＋＋肠杆菌科＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋绿脓杆菌＋＋～＋＋＋＋＋＋＋＋厌氧菌＋＋＋＋＋＋＋＋对去氢肽酶不稳稳定稳定

中枢毒性＋＋

老大环内酯类：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素对需氧G+c、G-c、弯曲菌属和厌氧球菌有效对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等亦具良好作用适用于上述病原体所致的URTI、LRTI、SSTI等抗生素—大环内脂类螺旋霉素每日100mg/kg，分3次口服，共3周继以磺胺嘧啶每日50-100mg/kg分3～4次口服，乙胺嘧啶每日1mg/kg，分2次口服，3天后，改为隔日1mg/kg，同时服叶酸5mg，每周3次。三周后又改服螺旋霉素，如此轮流使用一年抗生素—大环内脂类01对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强，对支原体、衣原体的作用也明显增强02吸收趋完全，半减期长，不良反应明显减少03尚用于流感杆菌、卡他莫拉菌所致LRTI，免疫缺陷者分支杆菌、弓形体等感染新大环内酯类：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素抗生素—大环内脂类01抗菌谱窄，仅对G+c起作用，但对脑膜败血黄杆菌、艰难梭菌亦具活性02MRS感染，与磷霉素或利福平联合用于严重感染03肠球菌、草绿色链球菌所致心内膜炎04疗程中需监测血药浓度及耳、肾毒性万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁糖肽类阿米卡星01喹诺酮最好不用!!!02其他抗生素抗病毒药物巨细胞病毒（CMV）感染常用更昔洛韦（ganciclovir,GCV），诱导治疗每天10mg/kg，q12h，静脉滴注（维持1小时），2-3周后改为维持治疗，每天5mg/kg，qd，每周用5天，维持时间视病情而定，一般1-3个月01单纯疱疹病毒（HSV）感染03可用阿昔洛韦(acyclovir,ACV)，05每8小时1次，静脉滴注，疗程2-3周02对播散型或单纯疱疹性脑炎04每天20-30mg/kg(早产儿20mg/kg)，抗病毒药物目前抗真菌药主要有3类：1二性霉素B2仍是常用药物3首剂每天0.1mg/kg+5%GS缓慢静脉滴注（4小时），避光4每天1次，如无不良反应，每天增加0.1-0.2mg/kg5增加至每天6疗程4周左右，总剂量<30mg/kg7不良反应有肾功能损害、消化道反应、血细胞减少8抗真菌药常用氟康唑（大扶康），广普01治疗念珠菌和隐球菌感染，对曲菌作用较差02能透过血脑屏障03剂量足月儿每天6mg/kg，缓慢静脉滴注（2小时）04三唑类抗真菌药5-氟胞嘧啶02三类药单独使用均易发生耐药，二药合用能透过血脑屏障，剂量每天40-60mg/kg，每6-8小时1次，静脉滴注或口服01抗真菌药青霉素敏感性很高疗程2–3周<7天，q12h，ivgtt8－30天，q8h，ivgtt>30天，q4-6h，ivgtt不必用大剂量，用药时间更重要先天性梅毒的治疗三、呼吸系统药物010203040506肺表面活性物质01PulmonarySurfactant,PS021959年发现NRDS为PS缺乏所致031980年PS首次临床应用在发达国家已成为RDS的常规治疗04国内有两种PS新药正在审批05新生儿医学的一次革命性突破06天然型PS：NaturalPS人羊水、猪肺、小牛肺天然型PS含蛋白质疗效比人工合成PS好PS药物从小牛肺灌洗液中提取美国罗彻斯特大学研制美国布法罗ONY公司生产又名CLSE（CalfLungSurfactantExtract）0304050102InfasurfBovineLungExtractionSurfactant01020304从牛肺灌洗液中提取加拿大安大略大学Possmayer研制加拿大Biochemicals公司生产BLES01从牛肺灌洗液中提取031987年开始试用于临床02德国研制、生产041990年批准上市AlveofactCurosurf（固尔苏）从猪肺匀浆中提取01瑞典卡罗琳斯卡医院Curstedt等研制02意大利Chiesi制药公司生产031985年试用于临床041990年上市0501020304从猪肺匀浆中提取复旦大学儿科医院研制上海医科大学红旗制药厂生产正在审批中肺活通01改进的天然型PS:ModifiedPS02天然PS+适当比例的PS主要成分03如DPPC和PG，使天然PS更加有效PS药物牛肺PS+DPPC、三棕榈精、棕榈酸日本岩手医科大学藤原哲郎(Fujiwara)研制日本东京田边制药公司生产世界上第一个用于临床的PS1987年上市SurfactantTA成分与SurfactantTA相同日本研制美国雅培（Abbott)制药公司生产1987年美国FDA批准临床试用1991年上市Survanta02010304Artificial(synthetic)PS按一定比例配制而成人工合成的磷脂或加其它代用品特点：不含PS蛋白质人工（合成）型PSPS药物Pulmactant又名ALEC（ArtificialLungExpandingCompound)DPPC+PG=7：3比例配制英国剑桥大学Morley研制英国Britannia制药公司生产已批准上市21又名ExosurfNeonatal葛兰素维康公司生产DPPC+16烷醇、14丁酚醛=13.5：1.5：1美国旧金山加州大学Clements研制1989年美国FDA批准临床试用435Exosurf01synthetic“natural”PS02合成磷脂+基因工程生产的PS蛋白质03所有成分达到人工化04新一代PS药物合成的“天然”型PSPS药物美国加州Scripps研究所研制1根据SP-B分子结构，合成类似SP-B的多肽2赖氨酸Lysin(K)、亮氨酸Leucine(L)序链KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK共21个氨基酸残基3KL4–SurfactantKL4+DPPC+PG+棕榈酸剂量每次133~200mg/kg已在临床试用KL4占总量的3%KL4对RDS动物模型有较好疗效KL4-Surfactant表主要PS药品简介

商品名来源推荐剂量剂型产地

SurfTA牛肺120冻干粉日本

Survanta牛肺100混悬剂美国

Exosurf合成80冻干粉美国

Infasurf牛肺100冻干粉美国

Alveofact牛肺v50-100混悬剂德国

Curosurf猪肺100混悬剂瑞典肺活通猪肺100冻干粉上海新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）急性呼吸窘迫综合症（ARDS）胎粪吸入性肺炎、重症感染性肺炎体外循环后肺损伤PS的适应症成本效益问题指征的掌握问题指征：体重<1000g，胎龄<28周预防NRDS：生后即给1次，100mg给药时机DCBAEPS治疗方法给药时机治疗NRDS：立即给药早期给药一旦出现呼吸困难、呻吟PS治疗方法01每种PS药品研制者各有推荐剂量02多数报道每次100mg/kg2、剂量早年报道仅给1次，但疗效不理想现主张按需给药FiO2>0.4或MAP>8cmH2O应重复给药多数病例需给1~3次间隔时间：一般10~12小时3、给药次数、间隔时间01.干粉剂：用前加生理盐水2~3ml摇匀02.混悬剂：用前解冻摇匀03.在暖箱中预热，易使PS颗粒分散04.将PS吸入注射器内4、给药方法给药方法用PS前先给患儿充分吸痰将PS经气管插管注入肺内体位：仰卧位感染过敏反应：PS蛋白质呼吸暂停：Exosurf对肺血流动力学的影响：PDA、肺出血对脑血流动力学的影响：颅内出血长期不良反应010302040506PS不良反应产前激素羊膜腔注射PS在B超引导下行羊膜腔穿刺注入PS，1支，120mgPS通过羊水进入胎儿呼吸道，分布均匀新的尝试，还有争议，需进一步研究产前预防NRDS的预防出生后预防沐舒坦时间来不及，但可促进肺发育激素时间来不及，不良反应大，不能用NRDS的预防生后即给，100mg，给1次指征的掌握问题指征：体重<1000g，胎龄<28周成本效益问题01030204给PS预防出生后预防监测血浓度，保持在5–15ug/ml负荷量5-6mg/kg，20min内ivgtt，不良反应：烦躁、心动过速、惊厥、胃肠道出血高血糖、神经系统12h后维持量1.5-2mg/kg.次，6-8h1次氨茶碱呼吸暂停用药有效血药浓度一般5~50mg/L，比较稳定，负荷量：20mg/kg（咖啡因10mg/kg）疗效好，半衰期长，不良反应少不良反应较少维持量：每次5mg/kg，每天1次，IV枸橼酸咖啡因（Caffeinecitrate）脂溶性高，透过血脑屏障快呼吸暂停用药呼吸暂停用药咖啡因与氨茶碱的药理作用比较咖啡因氨茶碱对呼吸的刺激作用+++++对心脏的作用++++对平滑肌的松驰作用++++对骨骼肌的刺激作用+++++利尿作用++++呼吸暂停用药

项

目咖啡因氨茶碱治疗作用血浓度（mg

/L）

5-255-13副作用血浓度（mg/L）>50>13半率期（小时）10030负荷量（mg/kg

）105维持量（mg/kg）

2.5,qd2,q6-8h到达稳态血浓度时间（天）14

5监测血药浓度不经常经常药物相互作用无无四、心血管用药动脉导管开放（PDA）0102030405PDA对早产儿的病理生理影响非常大发病率与胎龄负相关早产儿：20％<1750g：45％<1000g：80％消炎痛(吲哚美辛）01静脉滴注、口服、栓剂灌肠02静脉用药效果最好03副作用有肾功能损害、尿量减少、出血倾向、血钠降低、血钾升高，停药后可恢复04一、关闭PDA药物出现任何临床体征（杂音），未心衰时01首剂0.2mg/kg，12hr、36hr后给第2、3剂03日龄>7d或BW>1250g0.2mg/kg.次05生后2～4d02日龄<7d且BW<1250g0.1mg/kg.次04注射用1mg/支，但国内没有06关闭PDA药物首剂10mg/kg，第2、3剂每次5mg/kg，01间隔24小时各给一次，静脉滴注02美林10mg/kg，qdx3天03布洛芬对肾脏的副作用较消炎痛少04国外有注射用10mg/支，但国内没有05布洛芬关闭PDA药物消炎痛布洛芬PDA关闭率％6670少尿发生率％187生后3～7d尿量少(P<0.001)血Cr高(P=0.04)肾、胃肠血流无

脑血流无显著

VanOvermeireB,etal.NEngJMed,2000;373:67401体循环血流：02主动脉瓣狭窄、主动脉缩窄、主动脉弓离断、03左心室发育不良、肺动脉闭锁04肺循环血流：05肺动脉狭窄、肺动脉闭锁伴室间隔完整、三尖瓣闭锁06TOF、Ebstein畸形、TAPVD、TGA、动脉单干二、保持动脉导管开放药物前列腺素E1（保达新）青紫者用药30min内PaO2改善最明显05mcg/kg/min，以最低剂量维持血管舒张药，血小板聚集抑制剂非青紫者常在1.5～3hr改善明显不良反应：惊厥、抖动、T、低钙、呼吸暂停、PLT、BP；出血倾向者慎用010305020406二、保持动脉导管开放药物三、持续肺动脉高(PPHN)气体药物：吸入一氧化氮（NO）扩张肺血管，疗效非常显著药代动力学？不良反应？五、镇静止惊药负荷量20mg/kg,肌注01如未能止痉,加用5mg/kg02直至总负荷量30mg/kg0324h后维持量每天5mg/kg04国内没有静脉制剂，但肌肉注射都静脉使用051、鲁米那（苯巴比妥）剂量、注射速度02安全性，012、安定六、脱水利尿剂脑水肿，小剂量，多次，不良反应甘露醇01肺水肿、脑水肿、肾功能衰竭小剂量，每次0.5mg/kg注意不良反应：耳毒性速尿02脱水利尿剂七、血液系统药物治疗早产儿贫血指针：减少输血，不能避免输血用还是不用？200ug/kg，每周三次，皮下注射，疗程4周1、促红细胞生成素（EPO）八、治疗黄疸的药物白蛋白联结未结合胆红素01静脉丙种球蛋白用于免疫性溶血性黄疸02酶诱导剂03黄疸的药物治疗23145胆红素ETCO胆绿素COCOHb血红素HbHO血红素加氧酶（HO）抑制剂黄疸的药物治疗HO抑制剂锌中卜林（SnMP）疗效好，毒性低足月儿15~18mg/dl时用SnMP≥19mg/dl时光疗治疗组（80例）：均不需光疗对照组（86例）：19/86（22%）须光疗010302040506黄疸的药物治疗九、消化系统药物红霉素吗叮林西沙比利不良反应，效果不确定西米替叮01030204一、胃食管反流01围产期糖皮质激素的02合理使用早期：缺血缺氧性脑病（HIE）、休克、重症感染、全身炎性反应综合症（SIRS）、反复低血糖中晚期：支气管肺发育不良症（BPD）、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）一、新生儿期激素使用现况应用最多的是地塞米松、氢化可的松01疗程从短的单剂治疗到长达42天不等02初始剂量从0.15-1mg/kg/day不等03新生儿期激素使用现况高血压01高血糖02尿糖03胃肠出血、穿孔04心肌肥厚05下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用06二、激素的近期不良反应倍他米松、地塞米松用2次即可次数增多，疗效不增加，不良反应增多0102产前使用激素（一）产前使用激素新生儿期激素治疗01对中枢神经系统的不良反应02对脑发育的影响03对精神运动发育的影响04对行为及神经系统检查结果的影响05对脑发育的影响Stark等研究220名出生体重501-1000g的新生儿（111名产后24小时内使用激素）

0.15mg/kg×3天→0.1mg/kg×3天→0.05mg/kg×2天→0.02mg/kg×2天矫正胎龄36周时，激素治疗组体重身长头围都明显小于对照组StarkAR,CarloW,TysonJE,etalfortheNICHDNeonatalResearchNetwork.Adverseeffectsofearlydexamethasonetreatmentinextremely-low-birth-weightinfants.NEnglJMed.2001;344:95–101对脑发育的影响Murphy等研究18名早产儿（胎龄23到31周），其中7名接受地塞米松治疗，及14名健康足月儿在其胎龄38-41周时行MRI，发现激素治疗组脑容量明显减少，比非治疗早产儿减少22%。脑皮层灰质容量相比非治疗早产儿组减少35%表明激素治疗会影响脑发育，特别是脑皮层灰质Murphy,BrendanP.etal.ImpairedCerebralCorticalGrayMatterGrowthAfterTreatmentWithDexamethasoneforNeonatalCLD.Pediatrics.2001;107(2):217-221

对精神运动发育的影响Doyle等就新生儿使用激素进行系统综述，发现5个研究报道激素使用对运动发育的随访结果运动功能障碍发生率：激素治疗组（37.9%），对照组11.3%，有统计学意义5个研究中1个是产后4天内应用激素的，其余都为中晚期应用（产后14天后），如果除去早期应用激素，则结果没有统计学意义DoyleLW.DavisPG.Postnatalcorticosteroidsinpreterminfants:systematicreviewofeffectsonmortalityandmotorfunction.J.Paediatr.ChildHealth2000;36:101-107Doyle等对20个多中心的随机对照试验进行分析，总共纳入了1721例新生儿发现激素治疗组脑瘫发生率亦明显升高RR为1.45，早期激素使用使脑瘫发生率更高RR为1.7，DoyleLW,Pediatrics.2005;115(3):655-661对精神运动发育的影响Shinwell等研究248名新生儿（其中132名产后12小时内地塞米松治疗，0.25mg/kg，q12h×3天）共有190名新生儿存活，对其中159名，治疗组80名，对照组79名随访24-71周（平均53周）发现治疗组脑瘫发生率明显增高ShinwellES,KarplusM,ReichD,etal.Earlypostnataldexamethasonetreatmentandincreasedincidenceofcerebralpalsy.ArchDisChildFetalNeonatalE