消化系统类癌临床研究现状

类癌

消化系统类癌临床研究现状概述：类癌的发现和研究已经有100余年的历史，于1907年Obemdorfer首先描述并命名本病。1.1什么是类癌类癌是一种特殊类型的肿瘤，起源于APUD系统中的肠嗜铬（Kultxchizsky）细胞,此种细胞来源于胚胎的神经嵴细胞。因为类癌细胞有嗜银性，又称为嗜银细胞瘤；因为类癌能产生许多肽类和胺类生物活性因子，故又称为神经内分泌肿瘤。01021.2病因与发病机制还不清楚。是否与遗传因素、环境因素有关？与消化道息肉、炎症有无关系?类癌分泌的血清素（5-羟色胺，5-HT），对周围血管和肺血管均有直接收缩作用，对支气管也有强烈收缩作用，对胃肠道节前迷走神经和神经细胞有刺激作用，使胃肠蠕动增强，分泌增多。类癌产生的生物活性因子所引起的一系列临床症状，称为类癌综合征。产生类癌综合征的主要物质是5-HT和缓激肽，组织胺也参与部分作用。5-HT经肝产生的代谢产物能使肺动脉瓣及心内膜下纤维化，可使右心瓣膜发生病变，肺动脉瓣和三尖瓣缩短增厚、僵硬、联合粘连，导致新功能不全。正常情况下，食物中摄入的色氨酸仅2%左右被用作5-TH的合成，98%进入烟酸及蛋白合成的代谢途径。但在类癌综合症的病人，60%的色氨酸可被瘤细胞摄取，经色甘酸羟化酶催化成5-羟色胺酸（5-HTP），再经多巴脱羧酶变成5-HT，部分储存于瘤细胞的分泌颗粒内，其余部分直接进入血液内。5-HT经肝、肺、脑中的单胺氧化酶MAO降解成5-羟吲哚乙酸(5-HIAA自尿内排出。起源于中肠系统的类癌病人血清中5-HT水平升高，而尿内5-HIAA排出增加，临床出现典型的类癌综合征。前肠系统类癌往往缺乏多巴脱羧酶，不能使5-HTP转变成5-HT，5-HTP就直接被释放进入血液内，因此病人血清内5-HTP水平升高，而5-HT不升高。病人尿中5-HTP及5-HT排出增加，而5-HIAA增加不明显，此即不典型类癌综合征。1.3病理特征典型的消化道类癌瘤体较小（直径在，多在1.5cm左右），常为黄色或灰色黏膜下结节样肿块，质硬，黏膜表面多完整，形态不一，呈结节状、息肉样或环状等形态。少数流体表面可形成溃疡，外观酷似腺癌，常侵入肌层和浆肌层。部分类癌为多源性。类癌细胞在显微镜下呈方形，柱状，多边形或圆形，细胞核均匀一致，很少有核分裂，细胞浆内含嗜酸性颗粒。直肠类癌切除标本电镜观察，消化道各部分类癌胞浆内颗粒形态与组织化学呈不同表现：小肠类癌细胞内含较多而多形态的颗粒，银染色反应阳性，故为亲银性；胃类癌细胞內颗粒圆形，银染色反应时必须加入外源性还原剂才呈阳性反应，故为嗜银性；直肠类癌细胞颗粒大、圆形、均匀一致，亲银、嗜银染色反应均阴性，故为无反应性。1.4发病情况类癌可发生于任何年龄，出生后10天-92岁均可发生，以40-60岁多见。类癌比较少见，占全部恶性肿瘤0.05%-0.2%，占胃肠道肿瘤0.4-1.8%。国外统计发病率为1.3/10万，国内类癌检出率为10.3/10万。1.5类癌发生部位90%以上类癌发生在消化系统，上至贲门下至肛门均可发生，以阑尾最多见，其次是直肠、末端回肠，少见于结肠、小肠、胃十二指肠、胆道、胰腺。除消化系统外，10%的类癌发生在呼吸系统、甲状腺、胸腺、子宫、卵巢、睾丸、皮肤等部位。类癌转移途径：直接侵润生长、淋巴转移、血行转移。最多见转移脏器是肝脏和淋巴结。其他少见转移部位：骨、肺、脑、卵巢、附睾、皮肤、骨髓、后腹膜、眼眶、肾上腺、脾、胰腺、肾、甲状腺、膀胱、前列腺、子宫颈、乳腺。1.6类癌分型Williams等学者根据类癌发生部位和细胞银染色反应，将类癌分为前肠、中肠、后肠三种类型。各型类癌的病变部位及特征如下。

各型类癌病变部位及特征--------------------------------------------------------------------------------------------类型病变部位亲银反应嗜银反应临床症状---------------------------------------------------------------------前肠型

发生在胃、十二阴性阳性少有，或有不典型类癌指肠、空肠、胰综合征腺、呼吸系统中肠型发生在回肠、阑阳性阳性常有类癌综合征尾、横结肠及升结肠后肠型发生在降结肠、阴性可疑少有类癌综合征直肠阳性--------------------------------------------------------------------------------------------亲银反应：用硝酸银染色类癌细胞后，胞浆颗粒呈现棕黑色（银反应颗粒），称为亲银反应阳性。01嗜银反应：类癌细胞在银染色反应时，需加入还原剂才会出现银反应颗粒，称为嗜银反应阳性。02说明：临床表现2.1局部症状：①右下腹痛：阑尾类癌可引起其管腔阻塞而致炎症，出现右下腹痛；②肠梗阻症状：小肠类癌及其转移所致；③腹部肿块：类癌侵犯周围组织或转移所致；④消化道出血、贫血；呼吸道系统症状：⑤消化系统类癌转移致肺或支气管所致。2.2类癌综合征中肠型类癌常有类癌综合征。前肠型类癌、后肠型类癌少有类癌综合征出现，如果有肝转移，则常有类癌综合征。类癌综合征的临床表现如下；皮肤阵发性潮红（63%-94%），一般历时5-10min，起始于面、颈、胸，后扩展至其他部位，呈深红、青紫与苍白的特征性三色变化。病久后，持时长久；胃肠症状（68%-84%）：腹痛、腹泻，肠梗阻，多伴有皮肤潮红；肺部（8%-25%）：皮肤潮红同时伴哮喘样呼吸困难，严重者引起慢性哮喘性支气管炎、肺气肿；（4）心血管（11%-53%）：晚期引起心脏瓣膜和肺动脉瓣病变，以右心瓣膜病变居多，严重时出现心衰；肝肿大、触痛和结节；（6）关节炎、关节肿胀；（7）肾：水肿、蛋白尿；（8）中枢神经系统：神经精神症状；（9）孕妇：可出现早产、死胎或生产多发性先天性畸形儿；诊断及鉴别诊断3.1诊断术前诊断往往困难。凡有下列情况应考虑类癌可能：①右腹部肿块、长期体重下降、有腹泻病史者，应疑有小肠类癌；②出现不能解释的间断性腹泻、阵发性潮红、哮喘或精神症状者，提示类癌综合征存在，如伴肝肿大，更应考虑本病可能；③慢性低位性肠梗阻伴便血、病程长、一般情况好者；④出现肺部肿块，并且长期生存、伴有阵发性皮肤潮红、哮喘者。临床出现以上4种情况之一者，应该考虑类癌可能存在。因为类癌缺乏特殊征象，因此诊断较困难。而且因为少见，警惕性不高，临床往往被忽视，或误诊为阑尾炎、克隆病、肠癌等。当出现类癌综合征时，诊断容易。类癌患者血清5-HT含量增加，多为83-510umol/24h（正常值11-51umol/24h）；尿中5-HIAA排出增多，常超过78.5umol/24h，一般为156.9-3138umol/24h（正常值小于47.1umol/24h）；尿中5-HT排出亦增多（正常值小于200ug/24h），这些检测对诊断有意义。检测时需要禁食3天5-羟色胺类食物（香蕉、西红柿），以避免结果假阳性，一些药物包括愈创木酚甘油醚、美索巴莫、吩噻嗪等，也会干扰测试结果。正确取活检是类癌确诊的重要手段。注意：类癌常常同时或者相继并有其他肿瘤！类癌的诊断，还需选择一下检查：消化道内镜及活检；选择性血管造影对肠道类癌有帮助；腹部B超或CT检查有无肝转移；直肠指诊和直肠镜检查。直肠腔内B超2鉴别诊断3.2.1阑尾类癌与阑尾炎、克隆病鉴别：阑尾类癌多以阑尾炎表现，容易误诊为阑尾炎，术前诊断困难，多手术时被证实。在行阑尾切除术时，如果发现阑尾的炎症不典型，或者阑尾局部膨大、增厚，应考虑阑尾类癌可能，及时送病理检查，阑尾周围脓肿也应该取阑尾标本送检。消化道钡餐造影和5-HT、5-HIAA测定等可以鉴别。小肠类癌应与小肠其他肿瘤鉴别：小肠类癌术前确诊率极低，而且常常合并胃肠道恶性肿瘤。小肠钡餐造影，小肠镜检查，腹部B超、CT和5-HT、5-HIAA测定可做鉴别。结肠类癌应与结肠息肉、结肠癌鉴别：内径下结肠类癌呈现微黄或灰白色半球隆起无蒂息肉状，光滑、中央可见畸形凹陷，可有溃疡，与结肠癌不易区别。须取活检鉴别。类癌综合征应与系统性组织嗜碱细胞增多症鉴别：后者皮肤潮红历时20-30分钟或更长，常伴瘙痒和色素荨麻疹，骨髓涂片可查到嗜银细胞异常增生。02直肠类癌应与直肠腺瘤或腺癌鉴别：直肠镜检查并取活检可确诊。013.2.5类癌良、恶性及是否转移的鉴别：①类癌大小：直径＜1cm者90%~100%是良性，＞1~2cm者30%~50%转移，＞2cm者80%~100%转移；②侵润程度：侵润肌层者90%转移；③类癌部位：阑尾类癌几乎全是良性，即使侵润至浆膜转移亦少﹙＜2%﹚。小肠类癌转移率30%，结肠类癌转移率为38%。胃、十二指肠类癌的转移率比小肠结肠低。胃和结肠类癌比其他部位类癌多恶性。治疗4.1手术治疗手术切除类癌原发病灶是最有效的方法，早期手术效果更好。疑有转移者，应作扩大根治术。小肠类癌恶变率高，应积极做根治术。无转移的阑尾类癌（少有转移）和小的（直径＜2.0cm）无症状的直肠类癌可以作局部切除（阑尾切除术；直肠癌局部切除术）。No.1胃、十二指肠类癌，直径<1cm者，可做局部切除。直径>1cm者，应作部分胃切除和网膜切除，十二指肠第二、三段类癌，须作胰、十二指肠切除（此手术死亡率高，应慎重掌握）。No.2当有肝脏转移灶时，最好的姑息治疗是肝叶切除或转移瘤切除，不能手术切除时可做肝动脉插管栓塞或灌注治疗。类癌心瓣膜病变可以通过修补手术获得显著疗效。01类癌手术并发症较多，包括麻醉意外、手术探查肿瘤时发生类癌危象、手术操作对肿瘤挤压常引发严重低血压。因此，术前需投入大剂量抗血清素药物，备用血管活性药物，要避免使用儿茶酚胺类药物，慎用硫喷妥钠作诱导麻醉。02内科治疗内科治疗主要针对类癌释放的血管活性物质以及对症和支持治疗。血清素合成抑制剂：5-氟色氨酸：抑制色氨酸羟化酶的活性，阻断血清素合成。副作用少。600mg/d分三次口服。6-8周时显效（尿内5-HT明显减少）。4.2.2血清素拮抗剂：①甲基麦角酰胺：6~24mg/d分3次口服（药物说明书：每日<6mg）。急性发作时1~4mg静脉注射，或10~20mg加于100~200ml生理盐水中于1~2h内静脉滴注。能够较好控制潮红、哮喘和腹泻。注意：心血管病、消化性溃疡、肝肾损害患者及孕妇忌用。副作用：低血压、晕厥、倦怠、抗药性，长期用可并发腹膜后、心瓣膜和其他组织纤维化性损害及水潴留。赛庚啶：6~30mg，分2~3次口服，缓解急性症状用50~75mg加于100~200ml生理盐水中静脉滴注。疗效及副作用与甲基麦角酰胺相似，但不会引起纤维化性损害。4.2.3激肽释放酶抑制剂：①抑肽酶：抑制激肽释放酶，作用最快最强，可使血中缓激肽迅速破坏，低血压缓解。2.5~12.5万u静脉注射。250万u/24h内。②6氨基己酸：对抗激肽释放酶，先用5g静脉滴注，继以1g/h维持；③苯氧苄胺：强效α-肾上腺素受体阻断药，使周围血管扩张，可对抗5-HT的缩血管作用。严重心血管病禁忌或者慎用。10mg，口服每日2次。4.2.4其他药物：①抗阻胺类；②皮质类固醇：强的松15-40mg/d对伴有类癌综合征的中肠型类癌有明显效果，对其他类癌无效；③甲哌氯丙嗪：10mg，日3-4次。控制潮红。④甲基多巴：防止5-羟色胺酸转变成5-HT的酶抑制药物，250~500mg/6~8h，口服，缓解腹泻。⑤善得定（奥曲肽）：250mg皮下注射，每日2~3次。可使瘤体缩小、皮肤潮红及腹泻迅速控制，血清素迅速下降，具有较好的姑息疗效。4.2.5化学治疗：阿霉素或5-Fu，各有20%左右的有效率。链脲霉素与5-Fu的联合应用，可取的33%有效率。中数有效维持期为7个月。Α-干扰素治疗，可缓解类癌综合征症状。300万u~600万u，肌注。有效率47%，中数有效维持期34个月。中医中药：西黄丸：清热解毒，和营消肿，3g，2/日。支持和对症治疗：需要富于营养和卡热的食物，补充蛋白质、足量维生素，避免可诱发皮肤潮红和腹泻的食物：牛奶制品、蛋类、柑橘等。类癌预后类癌预后较癌好，生长缓慢，一般10~15年，可长达40年。影响预后的相关