对乙酰氨基酚的工艺设计课件

生化1309班第五组对乙酰氨基酚原料药工艺设计2021/3/101一、设计任务二、产品介绍与前景展望三、生产工艺路线的设计四、小试优化与中试放大确定工艺路线五、工艺流程图及最佳工艺条件六、主要原料及产品的性质、规格、用途八、回收套用与“三废”处理方法目录2021/3/102一、设计任务：年产1000吨对乙酰氨基酚原料药工艺设计二、产品介绍及前景展望：解热镇痛药是临床上常用的一类药物，有的已人工合成100多年，至今仍被广泛使用(如阿司匹林)。此类药物种类繁多，有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们能使体温降至正常水平，并可解除某些躯体疼痛。其解热原理是作用于下丘脑的体温调节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗，而使升高的体温恢复正常。

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扑热息痛于本世纪40年代开始在临床上广泛使用，现已收入各国药典。尤其是自60年代，发现非那西丁(Phenacetin)对肾小球及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐形成了以扑热息痛代替非那西丁的局面。

截止到2004年，我国的扑热息痛中间体－对氨基苯酚的产量已达到3万吨以上。前景展望2021/3/1041、常采用两步法即先制备得中间体对氨基苯酚PAP，中间体再经过乙酰化得APAP即扑热息痛。2、合成步骤为起始原料→PAP→APAP。3、各合成路线的差异主要在两步法的第一步，即由起始原料→PAP三、生产工艺路线的设计2021/3/105（1）苯酚亚硝化法路线

苯酚在低温下（冷却至-5℃）与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚，再经硫化钠还原得到对氨基苯酚。

该工艺路线目前研究比较成熟，收率为80%-85%，但还原步骤中硫化钠作为还原剂成本较高。对亚硝基苯酚，可经氧化为对硝基苯酚，但收率不高。1.以苯酚为起始原料的合成路线2021/3/106（2）苯酚硝化法路线

在低温冷却下由苯酚直接硝化得对硝基苯酚，再经铁粉还原得到PAP中间体。

该合成路线中，硝化步骤用硝酸和硫酸的混酸作为硝化剂，同时反应产生二氧化氮气体，故而对反应设备要求相对高，释放有毒气体和混酸造成的污染，也有一定的处理困难。2021/3/107（3）苯酚偶氮法路线苯酚与苯胺重氮盐在碱性条件下偶联生成偶氮化合物。偶氮化合物酸化的对羟基偶联苯，钯/碳为催化剂在甲醇溶液中氢解得PAP。

该方法原料易得，收率较高，达95%-98%，所用的苯胺可以在氢解后回收套用。缺点是，中间体对羟基苯胺须在甲醇中氢解，催化剂钯/碳较为昂贵，故而从成本考虑不理想。2021/3/108

硝基苯是廉价易得的化工原料，所以原料来源和成本较低。硝基苯可用铝屑还原、电解或催化氢化等方法直接制成PAP，经乙酰化得产品。（1）金属还原法路线

该法是在稀硫酸中，用铝粉将硝基苯一步还原为PAP。目前辽宁抚厩友谊化工厂已用该法进行工业化生产，国外也有工业化生产装置。生产成本低，设备简单，生产周期短。但铝粉耗量大，副产物为Al(OH)3,过滤是个问题。2.以硝基苯为起始原料的合成路线2021/3/109（2）电解还原法路线

该法在80-90℃下，以20%-30%硫酸作介质，加入少量表面活性剂，通过电解使置于阴极上的硝基苯还原生成PAP。

该法操作简单、流程短、产品纯度高、克服了环境污染问题，国内一些研究单位展开了技术研究，由于技术难度高，生产控制要求严格，电耗大，目前我国尚未实现工业化。2021/3/1010（3）催化氢化法路线

该法用铂-碳为催化剂，在10%-20%的硫酸水溶液中进行反应，同时加入阳离子表面活性剂（如十二烷基三甲基氯化铵）作为分散剂，以硅藻土、硅胶、沸石分子筛、活性炭等为载体，也可用钯、铑、铱和钌等其他铂族金属作催化剂。另外，也可将铂与钯、铑、铱、钌及金并用，有无载体都可。反应条件为:70-110℃，0.1-1Mpa。2021/3/1011

一般采用有机酸和稀硫酸、醇等为反应溶剂，加入表面活性剂和相转移催化剂来增加硝基苯在溶剂中的溶解度。加入水溶性有机溶剂来减少水油两相的混溶，从而使反应的选择性增大。反应后用固体吸附剂来吸附未溶解的硝基苯。

该法流程短，设备也不难解决，催化剂能够重复使用，催化剂较为贵重，但总体上的生产成本经济合理，已经用于工业化生产。2021/3/10123.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线

该路线制备简捷，技术成熟，适合工业化生产，但收率低，产品质量不稳定，铁屑-盐酸还原步骤产生大量的铁泥，在“三废”处理上存在许多问题，而且相较于硝基苯，对硝基苯酚的价格较昂贵，国外许多国家已经淘汰此法。2021/3/1013（二）PAP合成APAP

相比较于PAP的合成，由PAP合成APAP路线较为固定均为乙酰化，即由对氨基酚与醋酸或醋酐在加热下脱水，反应生成扑热息痛。2021/3/1014

综合对比各条工艺路线，并且结合实际的设计任务，决定选择以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚，然后酰化得到对乙酰氨基酚（APAP）。四小试优化与中试放大确定工艺路线2021/3/1015（一）扑热息痛工艺流程框图：1.以对硝基苯为原料制备对氨基苯酚的工艺流程框图五、工艺流程图及最佳工艺条件：冷却结晶滤液过滤离心过滤对氨基苯酚冷却沉淀压滤还原催化剂对硝基苯氢气10%稀硫酸2021/3/10162.对乙酰氨基酚的制备工艺流程框图（1）酰化

（2）精制对乙酰氨基酚粗品冰醋酸对氨基苯酚酰化50%以上的冰醋酸结晶离心干燥对乙酰氨基酚粗品离心干燥对乙酰氨基酚精品冷却结晶溶解抽滤脱色母液套用2021/3/1017

以硝基苯为原料,加氢合成对氨基苯酚,在不分离出对氨基苯酚的情况下,乙酰化直接合成了扑热息痛,获得的最佳工艺条件为:①加氢反应温度为90℃；②加氢液硫酸浓度为10%；

③加氢液的水油比5∶1；

④最佳催化剂用量为硝基苯重量的1%；⑤乙酰化试剂乙酐与乙酸最佳比为2∶1；

⑥乙酰化最佳温度为100℃。最佳工艺条件2021/3/1018（一）原料及产品物性：1.硝基苯

无色或微黄色具苦杏仁味的油状液体，分子式C6H5NO2。分子量123.11，相对密度1.205，熔点5.7℃，沸点210.9℃，闪点87.78℃，自燃点482.22℃，蒸气密度4.25，蒸气压0.13kPa。难溶于水;，易溶于乙醇、乙醚、苯和油，遇明火、高热会燃烧、爆炸，与硝酸反应剧烈。2.对氨基苯酚

分子量109.13，外观白色或淡黄色结晶，相对密度1.290，熔点184～186℃，沸点284℃。六、主要原料及产品的性质、规格、用途2021/3/10193.对乙酰氨基苯酚

又名醋氨酚，简称APAP，药物名扑热息痛。它是一种白色或类白色的结晶或结晶粉末，无臭，味微苦，分子量151.16，相对密度1.293，熔点169～170．5℃。溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯，易溶于热水，几乎不溶于冷水和石油醚。4.10%的稀硫酸密度为1.07g/ml，冰醋酸的密度为1.049g/ml。

（二）生产规模及工作制度：

年产1000吨纯度为99%的扑热息痛，全年工作日300天，24小时生产。2021/3/10201.主要三废：

以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚的方法主要三废为废水，该法以铁粉为还原剂，生产过程中会产生大量含酚、胺的铁泥和污水，污染较严重。扑热息痛制药废水主要含对乙酰氨基苯酚、对氨基苯酚、偶氮化合物、醋酸等。八、回收套用与“三废”处理方法2021/3/10212.废水治理方法：

目前处理扑热息痛制药废水处理方法有混凝沉淀、膜过滤、厌氧生化处理、好氧生化处理等方式组合的工艺，本次设计采用厌氧——两级好氧为主的工艺处理扑热息痛制药废水。工艺流程图如下：