妇科恶性肿瘤保留生育及内分泌功能的治疗

妇科(fùkē)恶性肿瘤保留生育及内分泌功能的治疗袁勇吉林省肿瘤医院共四十八页前言(qiányán)妇科恶性肿瘤占所有女性肿瘤的12%-15%，尽管多数发生于老年女性，但仍有21%发生于年轻未育女性，而抗肿瘤治疗经常会对其生育功能有影响。目前，随着手术、放化疗水平及分子生物学的不断进展，肿瘤患者的存活率逐渐上升，临床治疗目的已不限于延长生存期，提高患者的生活质量已成为妇科医师(yīshī)的主要任务因此对于年轻未育患者首先面临的问题是如何保留生育及内分泌功能。共四十八页妇科恶性肿瘤保留生育

及内分泌功能(gōngnéng)治疗的理论依据

1、宫颈癌

（1）宫颈癌生长速度相对较慢；（2）宫颈癌的直接浸润主要沿主韧带以横向水平为主，很少纵向浸润至宫体（3）向输卵管、卵巢方向转移极少——早期(zǎoqī)宫颈癌的卵巢转移率很低

Bloemers等[1]研究表明，早期鳞癌的卵巢转移率<1％，腺癌约8.2％。

卵巢分泌的性激素与子宫颈鳞癌的发生无明确关系。

因此，早期宫颈癌患者保留宫体，早期宫颈鳞癌患者术中可常规保留双侧卵巢，维持其生育及内分泌功能的人性化手术治疗具备理论依据。[1]BloemersMCWM，PortelanceL，LeglerC，etal.Preservationofovarianfunctionbyovariantranspositionpriortoconcurrentchemotherapyandpelvicradiationforcervicalcancer.Acasereportandreviewofthe

literature[J].EuropeanJournalofGynaecologicalOncology，2010，31（2）：194-197.共四十八页2、子宫内膜癌年轻子宫内膜癌患者的肿瘤多处于Ⅰ期且具有分化程度较高(G1～G2)、极少发生肌层浸润的特点，预后较好;此外，这些患者发生卵巢转移和输卵管转移的可能性较低，发生率分别约为5%和1.49%。这些特点都从一定程度上保证了保留(bǎoliú)生育功能的可行性和安全性。妇科(fùkē)恶性肿瘤保留生育

及内分泌功能治疗的理论依据

共四十八页3、卵巢癌早期卵巢上皮癌占上皮性恶性肿瘤的25%-30%恶性生殖细胞肿瘤多发生在育龄期及青少年,多为单侧性索间质类恶性肿瘤双侧性仅占5%-8%抗癌新药物的不断(bùduàn)出现和化疗方案的不断(bùduàn)完善使卵巢恶性肿瘤的疗效不断(bùduàn)提高。早期上皮性卵巢癌患者5年生存率达76%-89%。卵巢恶性生殖细胞肿瘤对化疗十分敏感,总的5年生存率已由20%-30%提高到目前的80%-90%。妇科恶性肿瘤保留生育

及内分泌功能(gōngnéng)治疗的理论依据

共四十八页宫颈癌

保留(bǎoliú)生育及内分泌功能治疗共四十八页宫颈癌保留生育功能治疗(zhìliáo)的发展现状

原位癌宫颈(ɡōnɡjǐnɡ)原位鳞癌、腺癌的患者在保证切缘干净的情况下可以进行锥切但是原位腺癌患者术后复发率为6％，术后要密切随诊。共四十八页浸润癌Ia1期：如果切缘干净且没有血管和淋巴管浸润、颈管内诊刮阴性，锥切可作为保留生育功能的治疗方法，淋巴转移率小于1％，复发率也极低。Ia2期：淋巴结转移率为5％，应行根治性子宫切除术及盆腔(pénqiāng)淋巴结清扫术。宫颈癌保留(bǎoliú)生育功能治疗的发展现状

GOG研究：通过锥切证实为鳞癌Ia2期的患者，行广泛子宫切除术后提示淋巴结转移率为0，术后复发和死亡率也很低；提出有生育要求的患者可以进行锥切术。共四十八页

根治性宫颈切除术1994年Dargent首先提出根治性宫颈切除术。目前已经被广泛(guǎngfàn)采用，手术包括经阴道根治性宫颈切除术+腹腔镜下盆腔淋巴结清扫术（laparoscopicradicalvaginaltrachelectomy，LRVT)宫颈癌保留生育功能治疗(zhìliáo)的发展现状

适应证：①年轻患者要求生育；②没有生育功能被破坏的临床证据；③Ia2期或Ib1期的患者；④病变小于2cm；⑤阴道镜检查提示病变浸润局限宫颈；⑥腹腔镜下淋巴结清扫病理证实没有淋巴结转移；⑦无血管及淋巴管浸润。

共四十八页临床(línchuánɡ)资料以上结果令人鼓舞,表明(biǎomíng)大多数早期宫颈癌患者行根治性宫颈切除术后，能够自然受孕。总数妊娠（次）足月产流产72[1]PlanteM50未报道未报道355[2]BossEA16149%51%53[3]王建六、沈铿1154.5%45.5%[1]PlanteM,RenaudMC,HoskinsIA,etal1Vaginalradicaltrachelectomy:avaluablefertility-preservingoptioninthemanagementofearly-stagecervicalcancer1Aseriesof50pregnanciesandreviewoftheliterature1GynecolOncol2005,98:3-101.[2]BossEA,vanGoldeRJ,BeerendonkCC,etal1Pregnancyafterradicaltrachelectomy:arealoption?GynecolOnco,l2005,99(3Suppl1):S152-1561.[3]王建六,沈铿等.早期宫颈癌保留生育功能治疗后肿瘤和妊娠结局的多中心研究.中国妇产科临床杂志,2013,14:4-7.共四十八页临床(línchuánɡ)资料但是需要强调的是，在术前选择适合的患者，在经过腹腔镜下淋巴结清扫(qīngsǎo)后由于淋巴结阳性有11%的患者需要放弃LVRT，因此术前要与患者和家属进行充分的沟通，得到理解。LRVT术后妊娠的流产、早产及胎膜早破发生率较高，估计与宫颈缝合环扎失败有关。Schlaerth报道了术后妊娠的晚期流产率为50%。因此，建议孕18-28周时每2周检查一次，决定是否再次环扎。共四十八页宫颈癌保留(bǎoliú)内分泌功能1988年McCall首先报道了宫颈癌患者卵巢的原位保留,引起了妇科肿瘤医师(yīshī)对宫颈癌卵巢转移率及卵巢保留问题的关注。一般认为Ⅱb期以前的宫颈浸润性鳞癌发生卵巢转移机会几乎为0，Ⅱb－Ⅲb期也仅为0.6-1.3%，而腺癌有较高的卵巢转移率Ⅰb期为1.7-3.2％，Ⅱa期可高达33.3%，建议慎重考虑宫颈腺癌卵巢的保留及保留的方法。共四十八页宫颈癌保留(bǎoliú)内分泌功能保留卵巢功能的治疗对于年龄>50岁的Ⅱb期以前的浸润性癌患者，根治性子宫切除加上盆腔淋巴结清扫是常规术式。手术(shǒushù)治疗给这些患者提供了保留卵巢功能的机会。?????????????保留方式：①卵巢原位保留②卵巢移位保留③卵巢移植④卵巢埋藏

共四十八页宫颈癌保留内分泌功能(gōngnéng)临床资料分析易学兰[1]等对98例接受保留卵巢的根治性子宫切除术的早期宫颈癌患者进行半年以上的术后随访，测定(cèdìng)性激素（FSH、E2）水平。

临床特征

分组

FSH(IU/L)

E2(pmol/L)

年龄

<40(n=61)

31.6±5.3

65.1±7.6

>40(n=37)

51.2±7.5

33.1±5.2

分期

Ⅰa(n=59)

31.2±3.5

65.1±7.9

Ⅰb(n=28)

33.5±3.6

61.2±7.1

Ⅱa(n=11)

34.3±4.3

60.4±7.5

病理

鳞癌(n=82)

33.8±8.9

61.3±7.6

腺癌(n=16)

33.4±8.7

62.1±7.1

卵巢移位手术

移位(n=65)

34.2±8.1

33.7±7.6

原位(n=33)

33.1±8.0

33.6±7.5

术后放疗

是(n=54)

75.1±6.2

42.8±7.1

否(n=45)

29.6±4.8

112.3±9.8结果：>40岁患者发生术后卵巢功能衰竭和<40岁者发生的OR值为3.589；

术后放疗患者和术后未放疗患者发生的OR值为4.354。

结论：早期宫颈癌保留卵巢手术的年轻患者术后有一定的卵巢功能衰竭发生的机会，这跟患者

年龄和是否术后放疗有关。共四十八页子宫内膜癌

保留生育及内分泌功能(gōngnéng)治疗共四十八页子宫内膜癌保留生育(shēngyù)功能治疗的发展现状

子宫内膜癌多数发生在50-59岁之间，但是仍有10%的妇女在40岁之前发生子宫内膜癌目前的治疗以全子宫、双附件、盆腔淋巴结切除术为主，术后根据情况予以放疗，结果会导致生育功能丧失。对于早期高分化内膜腺癌应用激素治疗已经有报道。尽管成功率有限，但多数作者认为大剂量孕激素治疗适于高分化I期的患者，治疗期间应间断进行诊刮、磁共振及超声检测。病情缓解(huǎnjiě)后尽快施行助孕技术[1]。[1]GUNDERSONCC,FADERAN,CARSONKA,etal.Oncologicandreproductiveoutcomeswithprogestintherapyinwomenwithendometrialhyperplasiaandgrade1adenocarcinoma:asystemreview［J］.GynecolOncol,2012:Epubaheadofprint.共四十八页临床(línchuánɡ)资料因此作者建议,对严格选择(xuǎnzé)的年轻内膜癌患者采取孕激素保守治疗是可行的,但因其复发率较高,应严密随访。总数保守治疗方法结果12[1]OTA甲羟孕酮600mg/d,用药时间>3个月5例有效，1例复发，4例妊娠12[2]Niwa甲羟孕酮400~600mg/d,连续使用6~10个月,每4周诊刮1次,随诊30个月以上。所有患者在治疗期间内获缓解,7例接受助孕技术,5例足月分娩;8例复发,4例切除子宫;无远处转移和死亡。20[3]王华英复旦大学肿瘤医院

口服

醋酸甲地孕酮

160mg/d每12周进行1次疗效评估；无效者改行手术治疗，完全缓解者巩固1个疗程后进入随访阶段。17例(85.0%)患者完全缓解，所有均存活。4例复发，1例再次行孕激素治疗后缓解，另外3例患者接受手术治疗。6例计划妊娠患者2例自然受孕，其中1例患者已顺产一健康女婴。16[4]钟梅PR阳性者口服160mg/d醋酸甲地孕酮，若治疗效果不佳，排除疾病进展后短期联用30mg他莫昔芬；PR阴性者联用60mg枸橼酸托瑞米芬治疗获缓解11例(69%)复发1例(9%)自然妊娠3例，成功分娩2例[1]OtaT,YoshidaM,KimuraM,eta.lClinicopathologicstudyof

uterineendometrialcarcinomainyoungwomenaged40yearsand

younger[J].IntJGynecolCancer,2005,15(4):657[2]NiwaK,TagamiK,LianZ,etal1Outcomeoffertility-preservingtreatmentinyoungwomenwithendometrialcarcinomas1BJOG,2005,112:317-3201[3]王华英等.年轻早期高分化子宫内膜样腺癌或子宫内膜不典型增生保留生育功能的Ⅱ期临床研究.中国癌症杂志,2013,22:424-429.[4]钟梅等.16例早期子宫内膜癌患者保留生育功能的疗效观察.临床肿瘤学杂志.2014,19:164-167.共四十八页临床(línchuánɡ)资料目前,对孕激素治疗(zhìliáo)药物的种类、剂量及治疗(zhìliáo)时间尚不统一；病情缓解后是否继续治疗(zhìliáo)、分娩后是否预防性切除子宫等尚有争议。孕激素保守治疗患者的妊娠率较低,这可能与孕激素治疗有关,以助孕技术提高妊娠率的安全性还有待进一步研究。共四十八页子宫(zǐgōng)内膜癌保留内分泌功能

一般认为子宫内膜样癌为激素依赖性肿瘤，卵巢转移率为12%，因此原则上在手术时应切除双侧卵巢。随着内膜样癌年轻化的趋势(qūshì)，目前已有人开始尝试为这些年轻患者保留卵巢的手术治疗选择标准：1.年龄≤40岁；2.子宫内膜样癌；3.Ia期G1或G2；4.腹腔细胞学阴性；5.术中卵巢活检病理阴性；6.无可疑淋巴结转移；7.患者迫切要求；8.有随诊条件。在选择保留卵巢时，应在术中切下子宫后切开标本，选择子宫病变轻的一侧卵巢保留。共四十八页临床(línchuánɡ)资料[1]张宇等.临床(línchuánɡ)拟诊I期的年轻子宫内膜癌患者保留卵巢的探讨.中华妇幼临床医学杂志.2010,12:387-390.[2]刘继红等.年轻子宫内膜癌患者保留卵巢功能的可行性分析.海南医学.2013,10:2848-2850研究项目研究对象结果结论中山大学附属医院[1]2000~2009年收治74例拟诊I期子宫内膜癌患者年轻患者术后不同病理类型、腹水细胞学阳性与否、有无淋巴结转移进行比较，附件转移发生率无显著意义；而不同分化程度及有无肌层浸润比较，有显著意义（P<0.05）。高分化、无肌层浸润，可考虑在分期手术基础上，选择子宫病变轻的一侧卵巢保留。中山大学肿瘤防治中心[2]1998~2008年收治235例子宫内膜癌患者54例年轻患者中保留单侧或双侧卵巢者共20例，随访5年，17例获得随访，未见复发及转移(P>0.05)，5年生存率为100%。病理类型、子宫病灶大小(>2cm)、深肌层浸润、CA125水平是发生卵巢转移的高危险因素(P<0.05)保留单侧或双侧卵巢并未增加年轻患者复发转移的风险（P>0.05）。年轻子宫内膜样腺癌患者在进行彻底手术病理分期，确定无卵巢转移高危因素后，可以选择保留卵巢功能，并应对保留卵巢患者严密随访。共四十八页子宫(zǐgōng)肉瘤

保留生育及内分泌功能治疗共四十八页全子宫(zǐgōng)双附件切除术共四十八页对于希望保留生育功能的年轻妇女，Nam[1]等认为，如肿瘤较小，低度恶性，并由肌瘤恶变(èbiàn)而来，可以考虑保留子宫。年轻子宫肉瘤患者能否保留卵巢的问题一直受到关注。目前认为，保留卵巢应仅限于临床期别早的平滑肌肉瘤，特别是由肌瘤恶变而来的年轻患者。子宫内膜间质肉瘤因其表达雌激素受体，卵巢甾体类激素可以刺激肿瘤的生长，应常规切除卵巢，但仍具争议。

[1]NamJH,ParkJY.Updateontreatmentofuterinesarcoma[J].CurrOpin.ObstetGynecol2010;22(1):36-421子宫(zǐgōng)肉瘤保留生育及内分泌功能共四十八页子宫平滑肌肉瘤（leimyosarcoma,LMS）

保留生育(shēngyù)功能手术子宫平滑肌肉瘤年轻未生育患者知情同意肌瘤核除术后宫腔镜、盆腹腔CT/MR、胸片，各项检查(jiǎnchá)正常有报道，8例平滑肌肉瘤保留生育功能手术，随访42个月，3例活产，1例死于复发。

GyencolOncol1998,70:348-350共四十八页子宫内膜间质肉瘤患者(huànzhě)25岁高分化子宫内膜间质肉瘤合并低分化子宫腺肉瘤病灶切除术，保留子宫及卵巢术后化疗3疗程：VP-16100mg5dDDP75mg5d米非司酮20mg/d40个月后足月分娩

LeiYan,FertilSteril,2010，93：269e1-e3.

子宫内膜间质肉瘤

（endometrialstromalsarcoma,ESS）

保留生育功能(gōngnéng)手术共四十八页早期平滑肌肉瘤、绝经前患者可考虑保留(bǎoliú)卵巢子宫(zǐgōng)平滑肌肉瘤(LMS)共四十八页子宫内膜间质肉瘤(ròuliú)(ESS)

保留卵巢国内外争议目前，国内学者认为，子宫内膜间质肉瘤对激素敏感,双附件切除术已经成为(chéngwéi)标准手术的组成部分，因为雌激素可能是ESS的激动剂，具有刺激肿瘤生长的作用和增加肿瘤复发的风险[1]。但Chu等研究表明，保留卵巢是否会增加复发风险尚未达成一致,切除双附件是否增加生存优势也未得到验证,因此,对年轻、未绝经妇女常规切除双附件可能会导致过度治疗[2]。

[1]李桂兰等.子宫肉瘤治疗新进展.国际妇产科学杂志.2013,6:262-265[2]ChuMC,MorG,LimC,etal.Low-gradeendometrialstromalsarcoma:hormonalaspects.GynecolOncol,2003,90:170-176.

共四十八页卵巢癌

保留生育(shēngyù)及内分泌功能治疗共四十八页上皮性肿瘤(zhǒngliú)育龄：17.4%生殖细胞恶性肿瘤：可见于20～30岁，罕见<20岁：70%的卵巢肿瘤为生殖细胞来源其中1/3为恶性(èxìng)，75%无性细胞瘤发生于10-30岁，10%-15%为双侧颗粒细胞瘤：青春期前患者占5%；其它分布于各年龄段；双侧病变仅占2%。支持细胞间质细胞肿瘤：罕见，常见于20-40岁，<40岁占75%，双侧性<1%.卵巢恶性肿瘤年龄分布卵巢癌保留生育及内分泌功能治疗

共四十八页FIGO推荐：

①应按规范(guīfàn)进行分期手术评估②术中证实为单侧卵巢受累且包膜完整③对侧卵巢检查正常(不需行剖检术)

符合以上条件可考虑保守手术！卵巢癌（上皮性）卵巢癌保留生育及内分泌功能(gōngnéng)治疗

共四十八页某些明显为早期和/或低危肿瘤（生殖细胞肿瘤、低度恶性潜能病变、早期浸润性上皮肿瘤或性索间质肿瘤）患者，如希望保留生育功能，可以考虑患侧附件切除，保留子宫和对侧卵巢。全面手术(shǒushù)分期仍需进行，以排除可能存在的隐匿性高期别疾病。NCCN共四十八页NCCN

2005年——渴望保留生育功能的I期患者

2009年中国版----经全面分期术后适用于所有分化程度(chéngdù)的肿瘤局限于一侧卵巢的临床I期患者卵巢癌保留(bǎoliú)生育及内分泌功能治疗

共四十八页①渴望（强烈要求！不仅仅是“要求”）生育的年轻患者②IA期（全面手术分期(fēnqī)明确： 局限于一侧；包膜完整；腹冲液阴性； 对侧卵巢外观正常或活检阴性； “高危区域”(子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜、腹膜后淋巴结>探查或活检均阴性）③细胞分化好(G1)④有密切随访条件

完成生育后根据情况再行子宫和对侧附件切除术

基本一致的谨慎(jǐnshèn)意见共四十八页存在(cúnzài)的疑问I期G1、G2肯定(kěndìng)安全吗？>I期G1、G2，患者强烈要求？除分期、分化程度外，组织学亚型？“保留生育功能的手术”范围？对侧楔切？腔镜手术？术后如何监测？是否化疗？完成生育后或多次尝试未生育根据情况再行子宫和对侧附件切除术？是否可以超促排卵？…………共四十八页卵巢(luǎncháo)生殖细胞恶性肿瘤（OGCT）5年存活率：<30岁、31～40岁、>40岁：96.8%、95.4%、74.5% I-II期：97.6%III-IV期：85.5% 未成熟畸胎瘤：94.3%无性(wúxìnɡ)细胞瘤：99.5%

内胚窦瘤：85.4%

只切除患侧附件，几乎不受期别限制除内胚窦瘤外，Ia期术后随访>Ia期及内胚窦瘤，术后化疗：BEP、PVB共四十八页GermCellTumorsNCCN未强调做分期(fēnqī)手术！共四十八页卵巢(luǎncháo)性索间质肿瘤颗粒细胞肿瘤占70%～80% 5年生存率：Ⅰ期：>90%、Ⅱ期55～74%

Ⅲ-Ⅳ期22～50%患侧附件切除，须做分期(fēnqī)手术I期术后可不化疗可远期（20年后）复发完成生育后是否行根治术尚有争议共四十八页Sexcord-stromalTumorsNCCN强调做分期(fēnqī)手术！共四十八页再次强调-----大部分强调做分期手术！要有原则，更需充分知情(zhīqíng)同意！卵巢(luǎncháo)性索间质肿瘤共四十八页卵巢上皮癌临床(línchuánɡ)资料法国妇科肿瘤协会一项多中心研究,分析卵巢上皮性癌患者采取保留生育功能手术的临床结局和生育情况。入组标准:同一病理学家诊断,患者年龄(niánlíng)≤40岁,行保留生育功能手术,有明确的手术病理分期,Ic期以上的患者行铂类化疗,随诊1年以上。因此,该中心建议,Ia期以上的卵巢上皮性癌患者不宜行保留生育功能手术。N(34例)复发（11例）妊娠IaIcIIa3031

Ia≥Ic

74

9例11次共四十八页卵巢上皮癌临床(línchuánɡ)资料

浙江大学医学院附属妇产科医院2000年--2005年

入组标准：①组织病理学诊断为上皮性卵巢癌;②年轻、渴望保留生育功能;③已接受了保留(bǎoliú)子宫和一侧卵巢或部分卵巢的保留(bǎoliú)生育功能的手术。共13例，随访到8例。结论:Ia期,G1上皮性卵巢癌患者保留生育功能的治疗是安全的,但是Ic期患者应谨慎。N(13例)IaIcIIIa无瘤生存带瘤生存妊娠(次)751715共四十八页卵巢(luǎncháo)上皮癌临床资料

但有学者将手术指证扩大(kuòdà)至G3、IC期Raspagliesi：保守手术

Ia

2例、Ic2例和Ⅲc6例，无一例复发Schilder： 52例Ia、Ic(Gl-G3)患者行保守手术， 5年、10年生存率分别为98％、93％，与接受根治术者相当Olivier：

复发于保留卵巢：≥Ic：11%

>Ic期5例保守者：3例复发，2例死亡Morice：

在所有高于Ia接受保守手术患者中，8／10例发生了复发，

Ic全部复发因此，对于Ia期卵巢上皮癌保留内分泌功能是可行的,但是高于Ia期尚无定论。共四十八页卵巢生殖细胞恶性肿瘤临床(línchuánɡ)资料因此认为,保留生育功能的手术联合术后化疗,晚期肿瘤患者(huànzhě)同样也可保留生殖功能。总数64例[1]Tangir16例[2]EL-Lamie

共妊娠29例Ic、IIc、IIIa各2例，IV期1例，因外院术后转入未分期9例1例IIIA期未成熟畸胎瘤患者出现局部复发和远处转移外,其他患者均无复发迹象。13例恢复正常月经,3例怀孕结果I20例II8例III1例[1]