6.7拟胆碱药课件

拟胆碱药

cholinomimeticdrugs作用与Ach相似6.7拟胆碱药直接作用（受体）胆碱受体激动药间接作用抗AchE药M、N激动药Ach

M激动药毛果芸香碱N激动药烟碱

易逆性新斯的明

难逆性有机磷酸酯6.7拟胆碱药第6章胆碱受体激动药cholinoceptoragonists（直接作用的拟胆碱药）direct-actingcholinomimeticdrugs6.7拟胆碱药第一节M胆碱受体激动药一、胆碱酯类(cholineesters)M、N受体均兴奋，但以M受体为主二、生物碱类(alkaloids)主要兴奋M胆碱受体6.7拟胆碱药具有季胺基团，亲水性强，脂溶性差，不宜口服不易透过血脑屏障一、胆碱酯类6.7拟胆碱药乙酰胆碱

(acetylcholine,Ach)化学性质不稳定，遇水易分解在体内可被AchE迅速水解作用选择性差，无药用价值,仅作为药理学研究的工具药。6.7拟胆碱药血管扩张：小剂量，使全身血管扩张，包括肺血管和冠状血管机制：内皮M3-REDRF

BP反射性心率心抑制：

较大剂量，使心率传导心肌收缩力心房不应期〔药理作用〕1、M样作用6.7拟胆碱药佛契哥特RobertF.Furchgott国立纽约大学（SUNY）

伊格纳罗

LouisJ.Ignarro慕拉德

FeridMurad发现一氧化氮是心血管系统的一种信号分子荣获1998年诺贝尔生理学或医学奖6.7拟胆碱药平滑肌:（+）支气管支气管痉挛（+）胃肠道胃肠蠕动（+）泌尿道膀胱排空眼：（+）瞳孔括约肌瞳孔缩小（+）睫状肌调节痉挛腺体：分泌增加M样作用6.7拟胆碱药2.N样作用剂量较大

全部交感、副交感、运动神经兴奋

肾上腺髓质分泌肾上腺素

胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+）

腺体

骨骼肌（+）肌肉收缩心血管（+）BP表现6.7拟胆碱药具有叔胺基团脂溶性强，可通过多种给药途径吸收肾排泄，酸化尿液可加快清除二、生物碱类药物共性6.7拟胆碱药

（一）毛果芸香碱(pilocarpinepilocarpine)（匹罗卡品）

选择性激动mAchR，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。6.7拟胆碱药1)

缩瞳：瞳孔括约肌（+）

缩瞳

2)降低眼内压：前房角间隙扩大

3)调节痉挛：睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加

1.眼：看近物清楚，看远物模糊6.7拟胆碱药6.7拟胆碱药6.7拟胆碱药6.7拟胆碱药2.腺体：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显6.7拟胆碱药〔临床应用〕1.青光眼

闭角型效果好，开角型也可用2.虹膜炎与扩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连3.颈部放疗后的口腔干燥4.阿托品中毒的抢救眼内压↑、头痛、视力减退、失明阿托品6.7拟胆碱药闭角型青光眼

(急性或慢性充血性青光眼)

前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高

毛果芸香碱迅速降低眼内压6.7拟胆碱药开角型青光眼

(慢性单纯性青光眼)

小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。扩张巩膜静脉窦周围的小血管及收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降6.7拟胆碱药隧道视觉正常视觉6.7拟胆碱药（二）毒蕈碱(muscarine)经典M胆碱受体激动药毒蕈碱中毒症状流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等治疗：每隔30min，肌内注射1～2mg阿托品6.7拟胆碱药第三节N受体激动药

烟碱（nicotine）

兴奋神经节和神经肌肉接头的N受体，产生广泛、复杂的效应临床价值有限，仅具有毒理学意义6.7拟胆碱药第7章抗胆碱酯酶药

AnticholinesteraseDrugs

6.7拟胆碱药部位特点乙酰胆碱酯酶神经末梢特异性高AchE运动终板作用强假性胆碱酯酶胶质细胞特异性低肝肾、血浆等一、胆碱酯酶

（cholinesterase，ChE）水解Ach水解琥珀胆碱6.7拟胆碱药AchE活性中心

AchE

Ach胆碱+乙酸整个过程80微秒1分子AchE每分钟水解6×105个Ach阴离子部位Glu-COO-(anionicsite)酯解部位

Ser-OH/His-咪唑环(esteraticsite)结构特点6.7拟胆碱药AcetateAc-serinehydrolysedAcetyl-grouptransferredtoserine-OHAcetylcholinebindsEsteraticsiteAnionicsite6.7拟胆碱药二、抗胆碱酯酶药根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：

易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类与AchE结合，抑制AchE，使Ach堆积，表现拟胆碱作用6.7拟胆碱药（一）新斯的明

（neostigmine)6.7拟胆碱药6.7拟胆碱药体内过程特点季铵类p.o生物利用度低较少进入BBB6.7拟胆碱药对骨骼肌兴奋作用最强

抑制AchEAch破坏促进运动神经释放Ach

直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R

骨骼肌>胃肠道、膀胱平滑肌>心血管、腺体、眼、支气管平滑肌药理作用治疗明显食管弛缓和扩张，肠道弛缓6.7拟胆碱药临床应用抗nAch抗体nAch受体＋Ach血清中终板nAch受体数目减少眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难（1）重症肌无力（myastheniagravis）6.7拟胆碱药（2）术后腹气胀、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速（4）对抗非去极化型肌松药筒箭毒碱中毒临床应用兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2-3mg,合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注心率↓兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促进排气、排尿6.7拟胆碱药不良反应

较少可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤

禁忌证:机械性肠梗阻、泌尿道梗阻胆碱能危象Ach堆积→终板持久去极化→进行性肌无力阿托品解磷定6.7拟胆碱药1.吡斯的明（pyridostigine）

慢而持久，重症肌无力，也用于术后腹气胀、尿潴留（二）其他易逆性抗AchE药6.7拟胆碱药毒扁豆碱 Physostigmine

(依色林eserine)局部用于眼用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱不同：

机制不同作用快、强、久

吸收作用：机制与新斯的明相似（无兴奋受体作用）与新斯的明不同：叔胺：

P.O、注射易吸收易透过BBB(中枢作用)

易透过角膜6.7拟胆碱药依酚氯胺edrophonium特点抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强显效快，维持时间短

用途诊断重症肌无力鉴别重症肌无力治疗过程中的用量6.7拟胆碱药安贝氯铵ambenoniumchloride

特点双季铵类化合物作用与新斯的明相似，但较持久

用途重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者

6.7拟胆碱药加兰他敏galanthamine

特点作用与neostigmine类似，但较持久效价约为physostigmine的1/10用途

重症肌无力脊髓灰白质炎后遗症竞争性肌松药中毒阿尔茨海默病6.7拟胆碱药地美溴铵demecarium

特点作用时间较长

用途无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者

6.7拟胆碱药三、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类包括：(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等6.7拟胆碱药胃肠道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收[中毒途径][中毒机制]

有机磷酸酯类—P与AchE上酯解部位的—OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。6.7拟胆碱药【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。

（1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加；呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；心率减慢、Bp下降。

（2）N样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。1．急性毒性

6.7拟胆碱药（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹慢性中毒：神经衰弱和其他。[中毒类型]

轻度中毒：只有M样症状。中度中毒：M、N样症状并重度中毒：M、N样症状，并有中枢症状。6.7拟胆碱药【解救原则】

1.清除毒物:清洗皮肤；洗胃；导泻。2.应用特效解毒药（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。（2）必须与胆碱酯酶复活药合用（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。6.7拟胆碱药附┃胆碱酯酶复活药

碘解磷定（派姆PAM）氯磷定（PAM-Cl）肟类化合物6.7拟胆碱药氯磷定（PAM—Cl）水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉。【药理作用】

1.氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AchE游离（复活）。

2.直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。

[使用原则]及早、足量、反复用药.6.7拟胆碱药6.7拟胆碱药

1.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。

2.迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、