多发性骨髓瘤骨病的管理

多发性骨髓瘤骨病的管理主要内容多发性骨髓瘤骨病的严重危害多发性骨髓瘤骨病的病理机制和影响多发性骨髓瘤骨病的治疗选择骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一80%的多发性骨髓瘤（MM）患者出现骨病（MBD）MBD和肿瘤生长相互依存，形成骨质破坏和骨髓瘤进展的恶性循环即使MM完全缓解，相关溶骨性病变也不能复原JClinOncol.2011;29(14):1907-15.Blood.2007;110:1098-1104.股骨颈“凿除状”溶骨性病变MBD对MM患者的健康和生活造成严重影响20%：骨骼相关事件（SREs）死亡率170%-80%：骨痛250%-60%：骨折15%：高钙血症2%-3%：脊髓受压生活质量降低残疾，活动性差治疗费用增加CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.CancerGrowthMetastasis.2014;7:33-42.正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡骨衬细胞骨细胞破骨细胞前体成熟破骨细胞MSC/骨祖细胞成骨细胞破骨细胞-驱动因子嵌骨因子类骨质正常骨骨重建：旧骨吸收（破骨细胞活性，OCs）和新骨形成（成骨细胞活性，OBs）AnnuRevPathol.2011;6:121-45.MM患者：骨髓瘤浆细胞破坏骨重建的平衡JBoneMinerRes.2009;24(11):1783–8.破骨细胞成骨细胞正常：平衡骨髓瘤细胞刺激抑制骨吸收增加骨形成减少MM：失衡多发性骨髓瘤介导的骨破坏机制JBoneMinerRes.2009;24(11):1783–8.这些过程的净效应是导致在多发性骨髓瘤病灶骨质大量丢失，出现影像学可见的溶骨性病变（右侧X射线显示，箭头指向病变）。（1）骨髓瘤细胞分泌细胞因子阻断成骨细胞生成。（2）RANKL（蓝色三角）在成骨细胞和骨髓基质细胞表面表达升高；OPG（橙色圈）表达被抑制，且通过内化和降解作用，进一步改变破骨细胞生成的平衡。（3）骨髓瘤细胞表达高水平RANKL（4）高水平RANKL过度刺激髓系前体细胞分化为破骨细胞，破骨细胞降解骨质并释放因子（绿色三角形）刺激骨髓瘤生长。RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基OPG：护骨素骨代谢异常显著降低MM患者生存症状性MM患者血清ICTP浓度的预后相关性Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP≤正常值ICTP>正常值月总生存概率5年生存率：90%vs39%N=100ICTP：I型胶原交联羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物骨代谢标记物是MM患者的最强预后因素ICTP>参考值

11.75(2.78–49.50)β2M≥3.5mg/l 3.06(1.35–8.95)del(13q14)FISH+ 2.12(1.00–4.46)大剂量化疗 0.22(0.09–0.52)白蛋白<3.5g/100ml 2.50(1.16–5.40)0.10.5124816预后因素 HR(95%CI) HR(95%CI)Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP：I型胶原交联羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物骨病的诊断X线平片：诊断骨病的常规标准检查ECT检查：较普通X线检查敏感，但特异性不高；多数患者不推荐作为常规检查；CT检查：可以发现早期骨质破坏，同时可以发现溶骨病变，但不能区分陈旧病变是否存在骨髓瘤活动；MRI检查:MBD的治疗选择双膦酸盐（BPs）针对OC途径的治疗阻断OB分化负调控抗MM药物其他CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.双磷酸盐是目前MBD的标准治疗多发性骨髓瘤的骨骼相关事件（SRE）与双膦酸盐（BPs）在“‘BPs时代”以前，约75%MM患者发生SRE从1990开始，随着第一代和其后第二代BPs的出现，SRE发病率逐渐下降到25%CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.多家指南对双磷酸盐的合理使用给出建议JClinOncol.2013;31(18):2347-57.2013IMWG新推荐：所有MM患者都应进行BPs治疗JClinOncol.2013;31(18):2347-57.由于BPs的不良反应，临床需要更好的新药BPs的主要不良反应肾衰：30%①BPs能在肾微血管和足细胞线粒体损伤中与金属离子形成不溶性聚合物；②使肾小管细胞变性，导致刷状缘损失和肾小管Na+,K+-ATP酶表达紊乱颌骨坏死（ONJ）：8%发病机制仍然不确定CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.针对OC途径的治疗：新药尚不成熟制剂药物名称靶点试验阶段RANKL—中和抗体DenosumabOCPhaseIIIclinicaltrials(alreadyapprovedforothermalignancies)抗Baff中和抗体LY2127399OCPhaseIclinicaltrialinassociationwithbortezomibBAFF和APRIL诱捕受体AtaciceptOCPhaseI/IIclinicaltrialsCCR1抑制剂MLN3897OCPreclinicalstudiesSrc/Abl抑制剂DasatinibOCPhaseI/IIclinicaltrials(alreadyapprovedforothermalignancies)MEK抑制剂AS703026;AZD6244OCPhaseIIclinicaltrialsp38MAPK抑制剂LY2228820OCPhaseIclinicaltrialsDASH抑制剂PT-100OCPreclinicalstudies(PhaseII/IIIforothermalignancies)Hsp90抑制剂SNX-2112OCPreclinicalstudiesCancerTreatRev.2012;38(6):787-97.阻断OB分化负调控：处在临床（前）试验阶段制剂药物名称靶点试验阶段抗DKK1BHQ880OBPhaseIIclinicaltrialsTGF-b抑制剂SB431542;Ki26894OBPreclinicalstudiesActivinA诱捕受体ACE-011;RAP-011OCandOBPhaseIIclinicaltrials细胞疗法PDACsOCandOBPreclinicalstudiesCancerTreatRev.2012;38(6):787-97.抗多发性骨髓瘤的药物蛋白酶抑制剂：硼替佐米免疫调节剂：沙利度胺和来那度胺和其他药物相比，硼替佐米有多重作用途径BrJPharmacol.2014;171(16):3765-76.硼替佐米对多个骨代谢标记物显著改善参数基线Bor治疗4疗程Bor治疗8疗程P成骨细胞抑制剂DKK-1,ng/mL76.653.625.8↓.001破骨细胞调节剂sRANKL,pmol/LOPG,pmol/LsRANKL/OPG0.473.540.120.253.310.050.092.290.03↓<.001.151↓.01骨吸收标志物CTX,ng/mLTRACP-5b,U/L0.72.590.331.860.252.04↓.001↓.003骨形成标志物bALP,U/LOC,ng/mL17.37.4623.712.52619↑<.01↑<.01bALP,骨碱性磷酸酶；CTX,I型胶原交联C末端；DKK1,dickkopf-1；sRANKL,可溶性核因子κB受体活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b

硼替佐米±地塞米松治疗复发性MM患者对骨代谢标志的影响Cancer.2014;120(5):618-23.硼替佐米对MBD临床终点有改善试验干预临床终点Delforgeetal.(analysisofVISTAstudy)VMP:n=344;MP:n=338由于骨病恶化而疾病进展:VMP=3%;MP=11%

Zangarietal.Bortezomib:n=166/7名患者（P<0.02）观察到相比基线骨量/总量（通过定量CT评估）显著增加Bernoetal.Bortezomib:n=16相比基线变化，腰椎骨密度T值0.36（基线0.76），股骨颈骨T值0.25（基线1.31）Terposetal.Bortezomib+dexamethasone+zoledronicacid:n=27治疗8周后，腰椎骨密度显著增加（平均[SD]T值：2.59±1.32）（P＜0.001）Ozakietal.Bortezomib+dexamethasone:n=14两名患者溶骨性病变“显著改善”（通过多层螺旋CT扫描评估）CancerTreatRev.2012;38(8):968-80.硼替佐米对骨髓瘤患者骨健康的作用VTD巩固方案：显著减少骨吸收sRANKL/OPG在第一治疗阶段即显著降低CTX在治疗过程中持续降低sRANKL：破骨细胞调节因子；OPG：护骨素sRANKL/OPG升高：骨吸收增加CTX：Ⅰ型胶原交联C末端肽，骨吸收标记物前瞻性研究，42名进行了ASCT的MM患者，使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）巩固治疗4+4疗程，其间没有使用双磷酸盐。Leukemia.2014;28(4):928-34.硼替佐米治疗MM的VISTA研究：试验设计682名年龄≥65岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者随机、国际多中心、III期研究随机化VMP（n=344）疗程1-4万珂1.3mg/m2IV:第1,4,8,11,22,25,29,32天马法兰9mg/m2和泼尼松60mg/m2:第1–4天疗程5-9万珂1.3mg/m2IV:1,8,22,29天马法兰9mg/m2和泼尼松60mg/m2:第1–4天MP（n=338）疗程1-9

马法兰9mg/m2和泼尼松60mg/m2:第1–4天两组皆为9x6周疗程（共54周）主要研究终点：TTP次要研究终点：CR,ORR,至缓解时间,DOR,至下次治疗时间（TNT）,OS,QoLSanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-66.VMP组ALP浓度显著增加：成骨细胞活化最大ALP增加百分率中位值（%）**P=0.029治疗期间治疗组最大ALP增加百分率碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化的标记物EurJHaematol.2011;86(5):372-84.ALP浓度增加与缓解深度密切相关最大ALP增加百分率中位值（%）**P<0.01CRvsPR**P<0.05CRvsNR****所有患者不同缓解程度的最大ALP增加百分率EurJHaematol.2011;86(5):372-84.碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化的标记物VMP组DKK-1浓度显著降低：成骨细胞分化恢复治疗1疗程的第4天和基线相比，中位血清DKK-1浓度的变化中位血清DKK-1浓度的变化（pg/mL）-694.4*1273.3-1110.92089.6VMPMP所有患者缓解患者*P=0.0069vs.MPDickkopf-1(DKK-1)：成骨细胞分化抑制剂EurJHaematol.2011;86(5):372-84.VMP组部分患者影像学检查显示出骨愈合基线和治疗后，骨骼X-线和CT检查VMP：6/11愈合（CR：3；PR：1；SD：2）MP：0/6愈合EurJHaematol.2011;86(5):372-84.VISTA研究的结论这些结果提示，硼替佐米对多发性骨髓瘤的骨代谢和骨愈合有积极作用EurJHaematol.2011;86(5):372-84.免疫调节剂对骨代谢获益作用有限作者药物/剂量患者数骨吸收标记物骨形成标记物Terposetal.2005沙利度胺200mg/d地塞米松40mg/d唑来膦酸4mg/月35CTX和TRACP-5b在3和6个月显著降低，sRANKL和sRANKL/OPG在6个月显著降低骨形成标记物bALP,OPG,OPN没有变化Tosietal.2006沙利度胺100-200mg/d地塞米松40mg/d唑来膦酸i.v.4mg/28d40在第4个月PR患者vs无缓解患者，尿NTX

(p=0.000)和血清骨胶原交联(p=0.000)显著降低敏感（p=0.000）和难治性（p=0.04）患者骨钙素，敏感（p=0.007）和难治性（p=0.006）患者BAP，显著减少Terposetal.(2014)来那度胺25mgp.o/d地塞米松106治疗6个疗程缓解患者，DKK-1(p=0.035)显著降低，CTX轻度降低

；没缓解患者DKK-1和CTX(p=0.04)，TRACP-5b(p=0.046)显著增加缓解患者和没缓解患者的降钙素和bALP没有显著变化Terposetal.(2014)既往神经病变>2级用RD既往神经病变<2级用VRD硼替佐米1mg/m2iv来那度胺15mg/p.o/day地塞米松40mg/p.o99RD治疗6个月，缓解和未缓解患者的Dkk-1(p=0.01)边缘增加，CTX(p,0.01)显著降低VRD治疗3和6个疗程，无论是否缓解，sRANKL/OPG,DKK-1和CTX显著降低RD治疗骨形成标记物没有变化；VRD治疗3和6个疗程，无论是否缓解，bALP和骨钙素显著增加沙利度胺或来那度胺对新诊断或复发/难治性MM患者的骨代谢作用的主要研究ExpertOpinBiolTher.2014:1-18.MBD治疗的其他选择椎体后凸成形术：有症状的椎体压缩性骨折低剂量放射治疗：可用于缓解无法控制的疼痛，或即将发生病理性骨折、脊髓压迫骨科会诊：长骨骨折、脊髓压迫、脊柱不稳JClinOncol.2013;31(18):2347-57.总结MBD严重影响患者生存和健康MBD是骨髓瘤细胞导致的破骨细胞和成骨细胞失衡双磷酸盐是目前的标准治疗针对破骨细胞和成骨细胞途径的新药还在研究中抗MM的药物，硼替佐米对MBD显示出明确获益MBD对MM患者的健康和生活造成严重影响20%：骨骼相关事件（SREs）死亡率170%-80%：骨痛250%-60%：骨折15%：高钙血症2%-3%：脊髓受压生活质量降低残疾，活动性差治疗费用增加CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.CancerGrowthMetastasis.2014;7:33-42.正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡骨衬细胞骨细胞破骨细胞前体成熟破骨细胞MSC/骨祖细胞成骨细胞破骨细胞-驱动因子嵌骨因子类骨质正常骨骨重建：旧骨吸收（破骨细胞活性，OCs）和新骨形成（成骨细胞活性，OBs）AnnuRevPathol.2011;6:121-45.VMP组ALP浓度显著增加：成骨细胞活化最大ALP增加百分率中位值（%）**P=0.029治疗期间治疗组最大ALP增加百分率碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化的标记物EurJHaematol.2011;86(5):372-84.VMP组部分患者影像学检查显示出骨愈合基线和治疗后，骨骼X-线和CT检查VMP：6/11愈合（CR：3；PR：1；SD：2）MP：0/6愈合EurJHaematol.2011;86(5):372-84.免疫调节剂对骨代谢获益作用有限作者药物/剂量患者数骨吸收标记物骨形成标记物Terposetal.2005沙利度胺200mg/d地塞米松40mg