指南解读糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗共识

糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识随着生活质量的提升，糖尿病成为最常见的慢性病之一，糖尿病神经病理性疼痛是糖尿病病人最常见的慢性并发症之一，严重影响生活和工作,疼痛长时间得不到解决则会出现抑郁甚至死亡。日前，中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会针对这一问题，发表了最新诊疗共识。本文是对上述共识解读、要点总结，以期同行更快领会共识意见前言目录CONTENT流行病学06发病机制10临床表现15治疗33诊断及鉴别诊断21定义04定义01由糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经病理性疼痛。它最常见的表现形式为以肢体远端受累为主的对称性周围神经病理性疼痛，也可表现为单神经痛或臂丛、腰骶丛神经痛。糖尿病性周围神经病理性疼痛DPNP由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛。根据感觉神经系统受损的部位，神经病理性疼痛可分为周围神经病理性疼痛和中枢神经病理性疼痛。神经病理性疼痛定义2024/11/10流行病学021980年1994至1995年2007至2008年20岁以上患病率为1.0%。

1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.67%,其中20岁以上人群的糖尿病患病率为1.0%。患病率为2.5%1994至1995年进行了全国19省市21万人的糖尿病流行病学调查，25～64岁人群的糖尿病患病率为2.5%，糖耐量异常为3.2%。20岁以上患病率为9.7%2007至2008年，全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查，我国20岁以上成年人的糖尿病患病率为9.7%，糖尿病前期为15.5%。流行病学近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。2024/11/10约1/3的糖尿病病人和1/4的糖尿病前期者有对称性远端周围神经病。在糖尿病神经病变中，糖尿病周围神经病变占50%。糖尿病诊断后10年内，常有明显的临床神经病变，神经功能检查发现，60%～90%的病人有不同程度的神经病变，其中30%～40%的病人无症状。流行病学2024/11/10知晓程度低，就诊率低多个人群的流行病学研究显示，国外DPNP的患病率为10%～26%。目前国内尚无针对DPNP的流行病学调查，但值得注意的是相当部分的病人并不知晓或及时就医。我国糖尿病性周围神经病理性疼痛2024/11/10发病机制03030102疼痛上行传导功能增强急性血糖改变发生疼痛的机制疼痛下行抑制功能受损发病机制DPNP形成的机制错综复杂，包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等，并且多种机制相互影响。2024/11/10231疼痛上行传导功能增强DPNP损害的纤维主要为Aδ纤维以及C纤维。外周神经受损对DRG以及轴突细胞膜电压门控各通道的功能与表达容易产生影响，造成自发性异位放电以及痛性神经病变。DPNP期间周围神经向中枢第二、第三级神经元传递冲动增加。这种中枢传递的敏感化增加，改变了神经元对感觉传入的敏感度和感觉阈值范围从而造成疼痛。231疼痛下行抑制功能受损病程比较长的糖尿病痛性神经病变病人，丘脑和大脑精细感觉区域皮质之间所具有的联系功能下降，可见慢性疼痛能够使丘脑皮质之间的联系发生改变，使丘脑负反馈调节受到影响和破坏，所以当丘脑皮质之间功能发生紊乱时会表现出慢性疼痛。231急性血糖改变发生疼痛的机制目前尚存争议。高血糖被认为是DPNP的触动因素。神经元暴露在高糖状态2h即可产生明显的氧化应激反应，并启动细胞的程序化死亡即细胞凋亡。因为周围神经抗氧化能力弱，所以周围神经系统比中枢神经系统较易受损。此外，在血糖急剧降低后造成后续的血流动力学改变使得神经内膜缺血缺氧，小纤维明显受损，也可导致DPNP症状的发生。临床表现04症状体征急性DPNP的临床表现慢性DPNP的临床表现1对称性肢体远端疼痛下肢重于上肢，远端重于近端，夜间痛甚2重度疼痛，痛觉超敏常伴有感觉异常、体重下降、重度抑郁，神经系统体征不明显。3疼痛持续>6个月夜间痛甚，包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛。。临床表现2024/11/10（一）症状体征症状以双侧对称性肢体远端疼痛为主要特征，下肢重于上肢，远端重于近端，夜间痛甚。病程初期以双足远端受累多见，后逐渐向近端发展至小腿和手部。常见的疼痛包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛。自发性疼痛可表现为持续灼痛，间断刺痛、撕裂痛、电击痛、感觉迟钝等。（二）急性DPNP的临床表现多继发于血糖水平的突变，包括突然改善与恶化。表现为重度疼痛，痛觉超敏明显，影响日常活动。常伴有感觉异常、体重下降、重度抑郁，神经系统体征不明显。电生理检查正常或轻微异常。急性DPNP较为少见，预后较好，有自限性，病程多小于6个月，1年内常可完全缓解。（三）慢性DPNP的临床表现多见于糖尿病病程数年后，疼痛持续>6个月，夜间痛甚，包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛。慢性DPNP应用镇痛剂效果较差，后期常发生镇痛剂依赖或镇痛剂耐受，影响生活质量。急、慢性DPNP临床表现2024/11/10诊断及鉴别诊断05诊断标准周围性神经病理性疼痛诊断标准为：①疼痛位于明确的神经解剖范围；②病史提示周围感觉系统存在相关损害或疾病；③至少1项辅助检查证实疼痛符合神经解剖范围；④至少1项辅助检查证实存在相关的损害或疾病。肯定的神经病理性疼痛:03排除其他导致痛性周围神经病理性疼痛04存在周围神经病变02有糖尿病或处于糖尿病前期01Option01Option02Option03Option04诊断标准2024/11/10（一）诊断标准1.有糖尿病或处于糖尿病前期空腹血糖糖耐量试验糖化血红蛋白2024/11/10

临床表现、神经系统查体及神经电生理检查证实存在周围神经病变。糖尿病周围神经病变，可以大致分为大纤维神经病变和小纤维神经病变。大纤维神经病变包括Aα-和Aβ-纤维，受损的主要临床表现包括麻、木、肌肉深部疼痛、无力、伴有平衡障碍的共济失调。小纤维神经包括Aδ纤维和C纤维，受损的临床表现主要表现为烧灼样、刀割样、电击样疼痛、痛觉过敏和超敏。（一）诊断标准2.存在周围神经病变2024/11/10（一）诊断标准大纤维神经病变查体可发现腱反射减低、音叉振动觉减弱、手足肌肉萎缩小纤维神经受损的体格检查包括冷热温度觉和痛觉的减退，正常的肌力、反射和神经传导，影响自主神经功能会出现排汗异常、皮肤干燥等。2024/11/10肯定的神经病理性疼痛符合上述①~④项标准很可能的神经病理性疼痛符合上述第①、②、③或④项标准可能的神经病理性疼痛：符合上述第①和②项标准但缺乏辅助检查的证据1疼痛位于明确的神经解剖范围2病史提示周围感觉系统存在相关损害或疾病4至少1项辅助检查证实疼痛符合神经解剖范围（一）诊断标准至少1项辅助检查证实存在相关损害或疾病32024/11/10（二）辅助检查神经传导检查神经传导测定在DPNP的诊断中具有重要作用。DPNP病人早期感觉神经传导可正常或仅有轻微改变，神经传导速度的改变与DPNP的发生和严重程度无相关性。病程后期大纤维受累时，随病程增加，神经传导速度逐渐下降，波幅减低。如果测定主要表现为感觉神经动作电位波幅降低,以下肢远端更为明显,传导速度相对正常,也可有轻度减慢，符合长度依赖性轴索性周围神经病的特点。2024/11/10（二）辅助检查针极肌电图针极肌电图检查可见异常自发电位,运动单位电位时限增宽、波幅增高。小纤维病变往往伴有自主神经功能的损害，皮肤交感反应测定有助于发现交感神经通路的异常，表现为潜伏期延长，波幅降低或引不出波形。定量感觉测定可以定量评估深感觉和痛温觉的异常，对于痛觉纤维的评估有助于小纤维神经病变的判断，在肌电图正常、临床表现主要为小纤维神经病的病人，可以进行皮肤活体组织检查，通过显微镜下神经末梢密度检测有助于诊断。痛觉诱发电位也可以评估痛觉通路的异常，目前主要用于临床研究。及针极肌电图，；2024/11/10（二）辅助检查辅助量表推荐使用数字评分量表评估疼痛的严重程度，如简单的视觉模拟评分（0=不痛，10=最严重的疼痛）。其他经过验证的量表和问卷包括神经病理性疼痛症状量表DPNPI、改良后的简明疼痛量表(BPI-SF)、神经病理性疼痛问卷、LANSS疼痛量表、McGill疼痛问卷等。除此之外，还可以使用生活质量量表和医院焦虑抑郁量表(HADS)来评估疼痛对病人生活质量和情绪的影响。简明疼痛量表视觉模拟评分2024/11/10010402050306主要累及大纤维神经的病人单克隆丙种球蛋白病甲状腺功能减退神经肌肉病维生素B12和叶酸缺乏副肿瘤综合征以及放疗药物副作用所致（三）鉴别诊断急、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病2024/11/10010402050306主要累及小纤维神经和无髓纤维神经的病人，需要排除代谢等原因引起的疾病甲状腺功能减退急性间歇性卟啉病急性中毒：酒精中毒、重金属、工业碳氢化合物中毒炎症或感染、结缔组织病、血管炎病毒感染：人类免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎病毒等。（三）鉴别诊断尿毒症

2024/11/10治疗06概述主要药物治疗原则临床中就可以选用不同镇痛机制的药物。缓解糖尿病性周围神经病理性疼痛，药物治疗是最基本的。三环类抗抑郁药物、5-HT和NE双通道再摄取抑制药物、抗惊厥药物、局部用药、盐酸曲马多和吗啡类镇痛药物等。在选择药物治疗时应遵循几项原则：个体化用药、联合治疗、充足的疗程、有效的血糖管理等（一）概述2024/11/10（二）药物治疗此类药物主要的作用机制为抑制5-HT和NE的再摄取。大量随机对照试验肯定了SNRI类尤其是度洛西汀的治疗效果。常见不良反应及注意事项：此类药物禁止与单胺氧化酶抑制剂或者和5-羟色胺强化剂联用，因为会出现危及生命的中枢五羟色胺综合征。其他常见不良反应有胃肠道不适，多汗和增加出血风险。SNRIs类药物三环类抗抑郁药本类药物属于非选择性单胺摄取抑制剂。大量随机对照试验和Meta分析肯定了三环类抗抑郁药特别是阿米替林在治疗DPNP的效果。2024/11/10抗惊厥药加巴喷丁和普瑞巴林可以结合钙离子通道的α-2-δ亚单位，减少钙离子内流。大量高质量的随机对照试验肯定了加巴喷丁和普瑞巴林的治疗效果。普瑞巴林在药物代谢动力学方面相比加巴喷丁有明显优势。阿片类药物证据表明，阿片类药物对治疗糖尿病周围神经病变性疼痛有显著疗效。常见不良反应及注意事项：阿片类物质应用最主要的担忧在于药物滥用及呼吸抑制作用。局部用药局部用药：辣椒碱、利多卡因贴剂。（二）药物治疗2024/11/10（二）药物治疗（1）SNRIs类药物：此类药物主要的作用机制为抑制5-HT和NE的再摄取。度洛西汀在改善病人睡眠和生活质量方面有显著帮助。2004年，美国FDA批准了度洛西汀用于治疗DPNP。在一项中国的临床试验中显示，60mg度洛西汀对治疗DPNP的安全性和有效性的结果和国外相似。此类药物中，与安慰剂相比，文拉法辛也对治疗DPNP有显著疗效。度洛西汀：初始治疗推荐剂量30~60mg/d，最大推荐剂量60mg/d。文拉法辛：初始治疗推荐剂量37.5mg/d，最大推荐剂量75~225mg/d常见不良反应及注意事项：此类药物禁止与单胺氧化酶抑制剂或者和5-羟色胺强化剂联用，因为会出现危及生命的中枢五羟色胺综合征。其他常见不良反应有胃肠道不适，多汗和增加出血风险[45]。2024/11/10（二）药物治疗（2）三环类抗抑郁药：本类药物属于非选择性单胺摄取抑制剂。大量随机对照试验和Meta分析肯定了三环类抗抑郁药特别是阿米替林在治疗DPNP的效果。然而，特别在老年病人中，因为药物胆碱能的副作用常常会限制其使用。所以在老年病人中，应从小剂量开始，视病情酌情用量。阿米替林：初始治疗推荐剂量10~25mg/d，最大推荐剂量25~150mg/d常见不良反应及注意事项：最值得注意的副作用为心律失常，所以在初次使用此类药物前应充分评估病人心血管情况。对于有心脏疾病或者高度怀疑心脏疾病的病人应谨慎使用。2024/11/10（二）药物治疗（3）抗惊厥药：加巴喷丁和普瑞巴林可以结合钙离子通道的α-2-δ亚单位，减少钙离子内流。普瑞巴林在药物代谢动力学方面相比加巴喷丁有明显优势。托吡酯：一项大型的安慰剂对照研究评估了托吡酯作为药物治疗DPNP的疗效。结果显示相比较安慰剂，托吡酯显示有缓解DPNP的效果。普瑞巴林：初始治疗推荐剂量25~75mg，1~3