皮肤科中Janus激酶抑制剂的应用：一项系统综述

皮肤科中Janus激酶抑制剂的应用：一项系统综述RonyShreberk-Hassidim,MD,YuvalRamot,MD,MSc,andAbrahamZlotogorski,MDJerusalem,Israel

主题负责人：程波；

审校：王松；

翻译：张伟刚

背景：在多种炎症性疾病的治疗中，Janus激酶（JAK）抑制剂正在成为一种有前景的新治疗方法。目的：本研究旨在对皮肤病中JAK抑制剂应用的现有资料进行系统综述。方法：对PubMed数据库和ClinicalT网站的相关研究进行系统综述。结果：根据我们的检索词，共有134篇匹配文献，其中包括78篇原创论著和12篇关于不良反应的报告，此外还搜索到18项相关临床试验。目前，在银屑病治疗中对JAK抑制剂的研究较为深入，发现其对患者有益，疗效与依那西普相若；在斑秃的研究中亦观察到令人满意的疗效；在白癜风、皮炎、移植物抗宿主病、皮肤T细胞淋巴瘤和红斑狼疮中则有一些前景良好的初步研究结果。报道的最常见的不良反应为感染，多数为鼻咽炎和上呼吸道感染。局限性：根据检索的结果进行meta分析并不可行。结论：本项系统综述显示，尽管JAK抑制剂在许多皮肤病中有希望成为未来的有效治疗手段，但考虑到这类药物正确剂量和安全性问题，离它们在皮肤科适应症中的应用仍有一定距离，因此仍需进一步的试验来弥补这些不足。关键词：斑秃；特应性皮炎；巴瑞克替尼；皮肤病学；移植物抗宿主病；JAK抑制剂；银屑病；卢索替尼；托法替尼；白癜风。内容提要越来越多的证据显示Janus激酶抑制剂可能有效治疗多种炎症性皮肤病。本项系统综述总结了多项在银屑病、斑秃和多种其他皮肤病中探究Janus激酶抑制剂应用的研究。Janus激酶抑制剂具有深刻影响皮肤病治疗的潜力，尽管这一点仍需更多关于其安全性和疗效的研究数据支持。介绍近年来，我们对炎症性和免疫性疾病发病机制的理解已取得长足的进步，因此发现了一些新的治疗靶标。Janus激酶（JAK）/信号转导及转录激活因子（STAT）通路是这些新发现的靶标之一，其对下游炎性细胞因子和不同生长因子的信号具有关键作用。JAKs属于细胞浆酪氨酸激酶家族，可在一些细胞内受体被相应特异性生长因子、生长激素、趋化因子、细胞因子等刺激后激活。他们在活化后，能够使STAT转录因子磷酸化，诱导STAT因子的细胞核转位，影响特定基因的表达。目前已知四种类型的JAKs，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，主要表达于造血细胞1，2。JAKs是多种炎症性疾病（如类风湿关节炎[RA]3、强直性脊柱炎4和炎症性肠病5）免疫发病过程的重要参与者，这一认识促成了JAK抑制剂作为治疗性免疫抑制剂的开发。目前，监管机构已批准两种JAK抑制剂的应用，此外仍有其他的同类型化合物仍在开发和测试之中。在2011年，一种JAK1/2抑制剂卢索替尼被美国食品与药物管理署（FDA）批准用于骨髓纤维化的治疗6，且在此后被其他国家批准用于同一适应症。托法替尼作为一种主要靶向JAK1/3的抑制剂7，则在近期被被多个国家批准用于RA的治疗8。皮肤病学领域对JAK抑制剂的兴趣被激发主要源于托法替尼和其他JAK抑制剂在银屑病中的大型临床试验。斑秃（AA）则是另一种JAK抑制剂治疗展现良好结果的疾病。其他已存在相关研究的具有皮肤表现的免疫性疾病包括白癜风、特应性皮炎（AD）、移植物抗宿主病（GVHD）和红斑狼疮（LE；表I）。由于JAK抑制剂在皮肤病学中的相关文献不断增多，有必要对当前它们在皮肤病患者中的应用进行全面的总结。因此，我们对JAK抑制剂在皮肤病中的应用进行系统综述，详述了它们的用法、疗效和不良反应（AEs）。方法我们对JAK抑制剂在皮肤病中应用的相关研究进行了系统综述。我们分别于2016年1月和2016年11月在Pubmed数据库针对JAK抑制剂和皮肤病学进行了两次电子文献检索，同时回顾了每篇相关文章的参考文献。此外，我们还于2016年10月对ClinicalT网站上注册的相关临床试验进行了搜索。系统搜索的方法流程可见于图1。结果我们于2016年1月进行的首次检索得到278条PubMed数据库结果，而10个月后于2016年11月进行的再次检索则得到439条结果，数量增加58%。其中，305条检索结果由于重复（使用不同类型的检索词时出现两次的文章）或并未关注JAK抑制剂和皮肤病学而被排除。最终，根据检索词获得134篇匹配文献，包括44篇综述、78篇原创论著（53篇临床研究和25篇体外或体内临床前研究）以及12篇关于AEs的报告（图1；补充表I；见）。除外一篇使用法语发表的综述文章，其他所有的研究均为英文文献。此外，至少有18项临床试验仍在进行中或尚未发表（补充表II；见）。银屑病和银屑病性关节炎（PsA）是原创性临床研究（占43%）和临床试验（占39%）中最常见的疾病，而在临床前研究中最多见的疾病则是皮炎（补充表I）。银屑病我们共检索到34项关于银屑病和PsA中JAK抑制剂疗效的研究，包括4项临床前研究、23项原创临床研究和7项临床试验（表II；见），其中79%的研究中评估的药物为托法替尼。托法替尼对PsA样本中的滑膜炎症过程具有调控作用9，此外在一种银屑病体外模型中，其能够降低JAK1和JAK3的表达10。SAR-20347是一种JAK1和TYK2抑制剂，而R-348则是一种JAK3抑制剂，两者均可在银屑病小鼠模型中改善皮损状况，同时降低促炎细胞因子的水平11，12。一项一期临床试验评估了斑块型银屑病中口服托法替尼的剂量，使用的剂量范围为5-50毫克（2次/日）或60毫克（1次/日）。同安慰剂相比，几乎所有剂量（除外5毫克[2次/日]）均可导致银屑病皮损的改善13。在两项大型3期临床试验中，以5毫克（2次/日）和10毫克（2次/日）剂量服用16周后，治疗组在银屑病面积和严重程度指数评分降低75%（PASI75）和医师综合评估（PGA）评分两项指标上均优于安慰剂组14。其中，达到PASI75的患者比例在10mg（2次/日）剂量组中高于5毫克（2次/日）剂量组（大约分别为60%和40%），且两种剂量的托法替尼均可迅速缓解瘙痒感，在用药后1日即开始起效15。使用托法替尼24周后停药可导致达到PASI75的患者比例降低超过70%，但多数患者在重新用药后可再次达到PASI7516。在其中的一项3期临床试验中，将托法替尼的疗效同50毫克（2次/周）剂量的依那西普进行了对比，发现PASI75反应率在5毫克和10毫克托法替尼治疗组分别为39.5%（n=330）和63.6%（n=332），而在依那西普治疗组则为58.8%（n=336），且各组中PGA评分“完全缓解”或“几乎完全缓解”的比例相当17。仅有一项随机对照试验（RCT）纳入PsA患者，发现其对5或10毫克（2次/日）剂量的托法替尼具有良好的临床反应18。现有的研究亦对在银屑病患者中局部外用托法替尼的疗效进行了评估，但出现矛盾的结果。有研究报道，同对照基质相比，2%托法替尼软膏表现出更高的治疗反应率19。然而在一项患者自身对照RCT中，0.02%、0.2%和2%浓度的托法替尼溶液治疗组同对侧对照基质治疗组相比，并未出现差异20。随后一项研究显示，2%托法替尼软膏在治疗八周后可诱导显著优于对照基质的病情改善，但此治疗效应在用药12周后反而并不显著21。一些研究对JAK1/2抑制剂卢索替尼和巴瑞克替尼在银屑病患者中的疗效进行了评估。研究发现，相比于安慰剂，2到10毫克（1次/日）剂量（除外2毫克这一剂量）的巴瑞克替尼在PASI评分方面能够带来更为显著的平均变化21。而局部外用卢索替尼（1.5%乳膏[2次/日]或1%乳膏[1次/日]）在使皮损评分降低超过50%这一指标上的表现，显著优于其0.5%浓度组、钙泊三醇治疗组、倍他米松治疗组或对照乳制基质组22；另有一项使用类似局部用药浓度的研究亦报道称其治疗可减轻皮损炎症23。在中度到重度斑块型银屑病中，目前研究最多的JAK抑制剂为托法替尼。研究发现，10毫克（2次/日）剂量的托法替尼能够诱导和依那西普相当的极佳的临床反应率，但仍需进一步的随机对照试验对比JAK抑制剂和现有银屑病治疗手段的疗效。斑秃我们共检索到17项评估AA中JAK抑制剂的研究应用，包括1项临床前研究，14项原创临床研究和2项临床试验（表III，见）。其中的10项研究（58%）中使用的药物为托法替尼，5项研究（29%）中使用的药物为卢索替尼。在小鼠模型中，外用托法替尼或卢索替尼均可通过启动毛发生长期诱导显著的毛发再生。除其抗炎效应外，进一步的研究还发现JAK抑制剂能够促进毛囊干细胞的活化24，这些研究结果可能解释JAK抑制剂治疗在AA患者中的作用机制和积极疗效。另有研究报道局部或系统使用卢索替尼、巴瑞克替尼和托法替尼均可在AA小鼠模型中诱导毛发再生25，26。一项纳入66名AA患者的开放式2期临床试验对5毫克（2次/日）剂量的托法替尼的疗效进行了评估，发现32%的患者表现出≥50%的AA严重程度改善率，而在停药后平均8.5周时会出现病情复发27。而在另一项纳入90名接受5毫克（2次/日）剂量托法替尼治疗的AA患者的研究中，则有42%的患者表现出＞50%的病情改善28。在这两项研究中，JAK抑制剂对多发性斑秃的改善效果显著优于全秃或普秃。此外，有研究报道在13名接受5毫克（2次/日）剂量托法替尼治疗的青少年患者中，其中9名患者表现出明显的毛发再生29。在一项开放研究中，12名患者接受了20毫克（2次/日）剂量卢索替尼的治疗，其中的9名患者在治疗3到6月后表现出明显的毛发再生（平均再生率92%）30。另有一项报道称局部外用卢索替尼能够诱导眉毛的完全再生，但仅可诱导10%的头部毛发再生31。此外，有学者报道一名并发伴脂代谢紊乱和体温升高的的慢性非典型嗜中性皮病（CANDLE）综合症的患者在接受巴瑞克替尼治疗9月后，头部毛发出现完全再生26。迄今为止，仅有少量病例报告和4项开放研究报道了JAK抑制剂在重度和顽固型AA中的疗效，这些研究的结果说明JAK抑制剂（尤其是托法替尼）在这类疾病中似乎是有效的，其停药后的高复发率提示多数患者需要接受维持治疗。我们认为，JAK抑制剂在AA中的疗效和安全性仍然应当在RCTs中进行观察，尤其是考虑到AA这一疾病的本质时，包括其病程中可发生自发性缓解这一特征32，33。其他皮肤科疾病JAK抑制剂的疗效亦正在一些其他炎症性或免疫性慢性皮肤病中进行评估（表IV，见）。共有7项临床前研究评估了JAK抑制剂对皮炎和慢性皮肤炎症的影响，发现其具有抗炎效应，可改善皮肤病表现34-39。此外，两项病例报告对JAK抑制剂在白癜风中的应用进行了描述，称5毫克（1次/日）剂量的托法替尼40和20毫克（2次/日）剂量的卢索替尼41均可在治疗数周后诱导色素再生。然而在停药后，患者病情出现复发。除银屑病外，仅在特应性皮炎中有一项已发表的JAK抑制剂相关RCT研究42。这项2期临床试验对比了局部外用2%托法替尼和对照基质的疗效，发现托法替尼组患者的湿疹面积和严重程度显著降低。共有五项研究在GVHD小鼠模型中应用JAK抑制剂治疗，观察到其对急性GVHD病程和小鼠生存率有积极影响，且保留了移植物的抗肿瘤效应43-47。在另外四项不同的研究中，共计106名对激素治疗抵抗的急性或慢性GVHD患者中接受了5到10毫克（1次/日或2次/日）剂量的卢索替尼治疗，其中＞80%的患者的生存率和复发率得到改善48-51。在一些病例报告中，研究者发现JAK抑制剂治疗对慢性黏膜和皮肤念珠菌病、皮肌炎、婴儿期发病的干扰素基因激动剂相关血管病和LE等疾病患者有益。然而在一项系统性LE相关的RCT研究期中分析中，发现患者接受选择性JAK1抑制剂GSK2586184治疗无明显疗效，使得研究中止52。在皮肤T细胞淋巴瘤和蕈样肉芽肿中，仅有6项临床前研究对不同JAK抑制剂的作用进行了实验性观察53-58，发现它们可通过降低STAT3和STAT5活性抑制恶性肿瘤细胞的生长。不良反应共有12项研究关注的是JAK抑制剂使用后的不良反应（而非其疗效）。这些研究包括一项系统综述、4项RCT研究和7篇病例报告。我们将JAK抑制剂的副作用分为皮肤表现和非皮肤表现两组（表V）。非皮肤不良反应。JAK抑制剂的非皮肤副作用数据来源于RCT研究（表II）报告的不良反应。一名接受托法替尼治疗的银屑病患者曾出现肺隐球菌病59。而在一篇综合了5项托法替尼RCT研究的系统综述中则未发现复发性结核病例60。此外，巨细胞病毒和EB病毒的病毒载量变化同托法替尼治疗之间无任何临床显著相关性61。作为一项银屑病中托法替尼治疗RCT研究的一部分，研究者评估了托法替尼对患者血液学指标的影响，发现血红蛋白水平、红细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数均以剂量依赖的方式出现下降，但在治疗停止后可恢复62。一例接受托法替尼治疗的银屑病患者出现远端对称性多发性神经病63。接受托法替尼治疗的RA或银屑病患者的妊娠结局与一般人群和接受生物制剂治疗的患者相若64。此外，有研究还对接受托法替尼或安慰剂治疗的银屑病患者的心血管疾病风险因素和结局进行了对比评估，发现尽管血脂的实验室检查水平在托法替尼组升高，但总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比值在两组间无差异，而血压水平亦未受影响，且主要不良心血管事件的发生风险在治疗组并未出现上升65。皮肤不良反应。皮肤感染，包括泛发型传染性软疣66和单纯疱疹病毒的重激活67，可见于接受卢索替尼治疗的患者中。一例患者在接受卢索替尼治疗后出现药疹68，而重症药疹的发生仅见于2名接受GSK2586184治疗的系统性LE患者中52，69。除外一例骨髓纤维化患者在接受卢索替尼治疗后出现暴发性鳞状细胞癌70，尚无其他患者在接受JAK抑制剂治疗后发生恶性肿瘤的报道。讨论JAK抑制剂正在成为皮肤病学领域中一种令人振奋的新治疗手段，这点已被皮肤科中这类药物应用数据的持续上升所印证。在本文中，我们对探讨这一家族抑制剂在皮肤科中应用潜力的现有文献进行了系统综述。由于RCTs的缺乏和相关其他研究标准化的欠缺，尚无法对这一领域的研究进行meta分析。根据多项RCT研究的综合评估，我们发现JAK抑制剂在银屑病和PsA患者中已取得满意的治疗效果。而在另一种疾病AA中，JAK抑制剂的治疗研究亦有一些令人鼓舞的发现，但仍需更多的临床试验来确证其在AA中取得的极有应用前景的疗效。在其他的研究疾病中，JAK抑制剂可使皮肤病情迅速改善（一些疾病中甚至仅需几周），尤其是在慢性系统性炎症性疾病中如GVHD和皮肌炎。文献中报道的药物种类和剂量与FDA批准用于治疗骨髓纤维化（卢索替尼）和RA（托法替尼）的类似，很可能是由于其他剂量的研究数据缺乏所致。在皮肤T细胞淋巴瘤和蕈样肉芽肿患者中进行的初步研究亦得到良好的结果（如前所述），可促成未来临床试验中JAK抑制剂对这些疾病疗效的进一步探索。JAK抑制剂治疗的相关副作用是在其应用时必须考量的阻碍。这一点尤其在考虑使用高剂量JAK抑制剂进行治疗时非常重要，因其并未被在其他的适应症中被批准使用，相关的安全性数据依然十分有限。由于这些安全性方面的担忧，FDA于去年拒绝了Pfizer（纽约，NY）提出的一项在银屑病中应用托法替尼治疗的补充新药申请。对托法替尼治疗的长期安全性数据获取，以及在更多的临床试验中测试这类药物，将有助于积累潜在不良反应的数据量，帮助皮肤科医师在考虑是否应用这类药物时做出决策。总而言之，迄今为止的JAK抑制剂相关研究显示其有望作为新的治疗方法用于多种皮肤疾病的治疗。尽管对于其安全性的担忧及其高昂的价格可能会限制这类药物的应用，但是基于目前得到的良好研究结果和仍在进行中的诸多临床试验，我们认为JAK抑制剂很可能在未来成为皮肤科医师可倚仗的治疗手段的重要部分。参考文献1.SeaveyMM,DobrzanskiP.ThemanyfacesofJanuskinase.BiochemPharmacol.2012;83:1136-1145.2.KisselevaT,BhattacharyaS,BraunsteinJ,SchindlerC.SignalingthroughtheJAK/STATpathway,recentadvancesandfuturechallenges.Gene.2002;285:1-24.3.WalkerJ,AhernM,ColemanM,etal.CharacterisationofadendriticcellsubsetinsynovialtissuewhichstronglyexpressesJak/STATtranscriptionfactorsfrompatientswithrheumatoidarthritis.AnnRheumDis.2007;66:992-999.4.ChenC,ZhangX,WangY.AnalysisofJAK2andSTAT3polymorphismsinpatientswithankylosingspondylitisinChineseHanpopulation.ClinImmunol.2010;136:442-446.5.AndersonCA,MasseyDC,BarrettJC,etal.InvestigationofCrohn’sdiseaserisklociinulcerativecolitisfurtherdefinestheirmolecularrelationship.Gastroenterology.2009;136:523-529.6.MenetCJ,RompaeyL,GeneyR.AdvancesinthediscoveryofselectiveJAKinhibitors.ProgMedChem.2013;52:153-223.7.GhoreschiK,JessonMI,LiX,etal.Modulationofinnateandadaptiveimmuneresponsesbytofacitinib(CP-690,550).JImmunol.2011;186:4234-4243.8.GhoreschiK,GadinaM.Jakpot!Newsmallmoleculesinautoimmuneandinflammatorydiseases.ExpDermatol.2014;23:7-11.9.GaoW,McGarryT,OrrC,etal.Tofacitinibregulatessynovialinflammationinpsoriaticarthritis,inhibitingSTATactivationandinductionofnegativefeedbackinhibitors.AnnRheumDis.2015;75:311-315.10.deMedeirosAKA,SpeeckaertR,DesmetE,VanGeleM,DeSchepperS,LambertJ.JAK3asanemergingtargetfortopicaltreatmentofinflammatoryskindiseases.PloSOne.2016;11:e0164080.11.WorksMG,YinF,YinCC,etal.InhibitionofTYK2andJAK1amelioratesimiquimod-inducedpsoriasis-likedermatitisbyinhibitingIL-22andtheIL-23/IL-17axis.JImmunol.2014;193:3278-3287.12.ChangBY,ZhaoF,HeX,etal.JAK3inhibitionsignificantlyattenuatespsoriasiformskininflammationinCD18mutantPL/Jmice.JImmunol.2009;183:2183-2192.13.BoyMG,WangC,WilkinsonBE,etal.Double-blind,placebo-controlled,dose-escalationstudytoevaluatethepharmacologiceffectofCP-690,550inpatientswithpsoriasis.JInvestDermatol.2009;129:2299-2302.14.PappK,MenterM,AbeM,etal.Tofacitinib,anoralJanuskinaseinhibitor,forthetreatmentofchronicplaquepsoriasis:resultsfromtworandomized,placebo-controlled,phaseIIItrials.BrJDermatol.2015;173:949-961.15.FeldmanSR,Thac?iD,GooderhamM,etal.Tofacitinibimprovespruritusandhealth-relatedqualityoflifeupto52weeks:resultsfrom2randomizedphaseIIItrialsinpatientswithmoderatetosevereplaquepsoriasis.JAmAcadDermatol.2016;75:1162-1170.e3.16.BissonnetteR,IversenL,SofenH,etal.Tofacitinibwithdrawalandretreatmentinmoderate-to-severechronicplaquepso-riasis:arandomizedcontrolledtrial.BrJDermatol.2015;172:1395-1406.17.BachelezH,vandeKerkhofPC,StrohalR,etal.Tofacitinibversusetanerceptorplaceboinmoderate-to-severechronicplaquepsoriasis:aphase3randomisednon-inferioritytrial.Lancet.2015;386:552-561.18.AsahinaA,EtohT,IgarashiA,etal.Oraltofacitinibefficacy,safetyandtolerabilityinJapanesepatientswithmoderatetosevereplaquepsoriasisandpsoriaticarthritis:aran-domized,double-blind,phase3study.JDermatol.2016;43:869-880.19.PortsW,KhanS,LanS,etal.Arandomizedphase2aefficacyandsafetytrialofthetopicalJanuskinaseinhibitortofacitinibinthetreatmentofchronicplaquepsoriasis.BrJDermatol.2013;169:137-145.20.PortsWC,FeldmanSR,GuptaP,TanH,JohnsonTR,BissonnetteR.Randomizedpilotclinicaltrialoftofacitinibsolutionforplaquepsoriasis:challengesoftheintra-subjectstudydesign.JDrugsDermatol.2015;14:777-784.21.PappKA,BissonnetteR,GooderhamM,etal.TreatmentofplaquepsoriasiswithanointmentformulationoftheJanuskinaseinhibitor,tofacitinib:aphase2brandomizedclinicaltrial.BMCDermatol.2016;16:15.22.PunwaniN,ScherleP,FloresR,etal.PreliminaryclinicalactivityofatopicalJAK1/2inhibitorinthetreatmentofpsoriasis.JAmAcadDermatol.2012;67:658-664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