第18章 自身免疫课件

第十八章自身免疫性疾病

(autoimmunitydisease,AID)第18章自身免疫一、概述1概念：自身免疫：是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。

清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定自身免疫疾病:是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态.：第18章自身免疫

常见的几种人类自身免疫性疾病自身免疫病自身抗原免疫应答Hashimoto氏甲状腺炎甲状腺素及细胞自身抗体Addison氏病 肾上腺细胞自身抗体I型糖尿病（IDDM）胰岛b细胞TDTH，自身抗体多发性硬化症(MS)神经髓鞘蛋白TDTH，CTL及自身抗体自身免疫性贫血红细胞膜表面蛋白自身抗体Goodpasture’s综合症肾及肺部基底膜自身抗体重症肌无力（MG）乙酰胆碱受体 自身抗体（阻断）Grave氏病甲状腺素受体自身抗体（刺激）自发性不育症精子自身抗体强直性脊椎炎（AS）脊椎关节CTL？硬皮病（Scleroderma）胞核，心，肺，胃肠道，肾自身抗体 类风湿性关节炎(RA)结缔组织，IgG自身抗体，免疫复合物系统性红斑狼疮DNA，核蛋白，红细胞，血小板 自身抗体，免疫复合物第18章自身免疫*可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞*自身抗体或应答T细胞→作用于自身组织细胞→造成损伤或功能障碍*病情转归与自身免疫应答强度密切相关*反复发作和慢性迁延*有遗传倾向2、基本特征第18章自身免疫1）器官特异性AID：如：糖尿病、多发性硬化症等2）全身性AID：如：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等3、自身免疫性疾病的分类第18章自身免疫二、自身免疫性疾病的致病相关因素

异常自身免疫应答的发生机制主要在于

“自身耐受的破坏”，机体产生自身抗体和（或）致敏淋巴细胞，损伤表达相应自身抗原的靶器官组织，导致疾病发生。

第18章自身免疫（一）抗原方面的因素1、隐蔽抗原的释放：精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白等手术、外伤、感染

---交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎2、自身抗原发生改变：生物、物理、化学（包括药物）等因素肺炎支原体感染红细胞抗原改变

甲基多巴类药物血细胞抗原中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶IgG变性

+

抗自身IgG抗体（类风湿因子）类风湿性关节第18章自身免疫慢性病毒感染造成的自身免疫第18章自身免疫3、分子模拟：微生物抗原自身抗原相似决定基（或交叉抗原）感染激活自身应答损伤第18章自身免疫溶血性链球菌肾小球基低膜、心肌内膜急性肾小球肾炎、风湿性心脏病柯萨奇病毒胰岛细胞糖尿病分子模拟第18章自身免疫Someautoimmunediseasesarecausedbycrossreactivitybetweenmicrobialandselfantigens第18章自身免疫（二）免疫系统方面的因素1、MHC-II类抗原表达异常

正常情况下,大多数组织器官仅表达

MHC-I类抗原,而不表达MHC-II类抗原。在某些因素

(如

IFN-Y)作用下,组织细胞表面可异常表达

MHCII类抗原,从而可能将自身抗原提呈给

Th细胞,启动自身免疫应答,导致自身免疫病。

例如：健康人不表达MHC-II类分子，而胰岛素依赖的糖尿病的胰岛β细胞异常高表达

MHCII类抗原。第18章自身免疫2、免疫忽视被打破免疫忽视：指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原的刺激不发生应答的现象。在胚胎期，针对低水平或低亲和力自身抗原的淋巴细胞克隆未被清除，使其成为潜在的自身反应性淋巴细胞。例如：病原体感染激活提呈自身抗原的DC

诱导MHC-II类抗原异常表达

诱导黏附分子表达增加DC抗原提呈能力激活自身反应性淋巴细胞第18章自身免疫3、Tr功能失调4、活化诱导的细胞凋亡发生障碍生理状态下，一次免疫应答结束时，大多数效应淋巴细胞发生凋亡。5、淋巴细胞多克隆激活

BL的多克隆激活可产生自身抗体，与相应抗原结合后可造成免疫损伤。

EB病毒、LPS、HIVgP120

等是的超抗原，可直接非特

异性地激活多克隆T、B细胞。

例如：EB病毒感染(见于传染性单核细胞增多症)后,患者体

内可出现多种抗体,其中仅少部分是特异性抗病毒抗体,

其他则是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴细胞和红细胞等的

自身抗体。第18章自身免疫6、表位扩展（eoitopespreading）抗原表位优势表位隐蔽表位初始接触时激活免疫应答后续免疫应答中激活免疫应答免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加，T细胞先后对数种表位产生级联应答。（P195图18-3）决定基扩展是自身免疫病迁延并不断加重的原因AgTL优势表位隐蔽表位隐蔽表位第18章自身免疫（三）生理因素

1、年龄

AID发病率随年龄增长而升高,这可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老可导致免疫系统功能紊乱,从而有利于AID的发生.

2、性激素

多实验研究与临床资料提示,AID可能与性激素有关。

例如:某些AID在女性和雌性实验动物的发病率较高,女性和男性患者之比,在类风湿性关节炎为4：1,SLE为10：1.另外,AID的发病率与体内激素水平的波动相关。

第18章自身免疫（四）遗传因素

1、AID

发病的家族性倾向

AID常有家系发病的现象。单卵双生子和双卵双生子的发病模式以及某些与性染色体相关的AID均提示,其发病与遗传因素密切相关。

2、MHC与AID易感性关联

对大样本各种AID病人进行HLA型别分析,发现携带某些HLA等位基因或单元型的个体患特定AID的频率远高于正常人群。。

第18章自身免疫

HLA基因与自身免疫病相关性举例

自身免疫病 HLA基因 相关系数 强直性脊柱炎 B27 87.4 全身性红斑狼疮DR3 5.8 I型糖尿病 DR3/DR4 10

类风湿性关节炎 DR4 5

桥本氏病 DR5 3 第18章自身免疫三、自身免疫病组织的损伤机制（一）自身抗体介导的损伤（II型超敏反应发生机制）

1、带自身抗原的靶细胞损伤激活补体调理作用

ADCC

第18章自身免疫2、抗细胞表面受体的自身抗体介导的细胞功能障碍模拟配体作用：自身抗体与受体结合，可模拟相应配体作用刺激靶细胞功能亢进。如：毒性弥漫性甲状腺肿患者血清中有

抗促甲状腺激素受体的自身抗体自身抗体+促甲状腺激素受体模拟促甲状腺激素作用

刺激甲状腺细胞分泌过量的甲状腺激素甲状腺功能亢进第18章自身免疫第18章自身免疫

抗胰岛素受体的自身抗体组织表面胰岛素受体

竞争性抑制胰岛素与胰岛素受体的结合糖尿病

竞争性阻断效应：如某些胰岛素耐受性糖尿病患者体内有抗胰岛素受体的自身抗体,自身抗体与天然配体竞争和受体的结合或改变受体的结构抑制受体功能第18章自身免疫

重症肌无力的患者有抗乙酰胆碱受体的自身抗体，

自身抗体竞争性抑制

乙酰胆碱与乙酰胆碱受体的结合并促使受体内化、降解

降低骨骼肌细胞对乙酰胆碱的反应性

肌无力介导受体的内化和降解：第18章自身免疫Figure11-14重症肌无力发生机制第18章自身免疫（二）自身抗原-抗体复合物介导的组织损伤

---III型超敏反应例如；系统性红斑狼疮（SLE）类风湿性关节炎（RA）等

第18章自身免疫

细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)刺激机体产生抗核抗体，形成IC，沉积于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。系统性红斑狼疮第18章自身免疫第18章自身免疫NormalsalivaryglandSjogren’sSyndromesalivarygland

Sjogren’sSyndromeSystemicLupusErythematosus第18章自身免疫SLE患者血清中的抗中心粒抗体第18章自身免疫免疫复合物在

SLE患者皮下沉积第18章自身免疫ImmunologicaldamageinthekidneyNormalglomerulusGoodpasture’ssyndrome

(linearstaining)IgAnephropathy

(mesangialareastaining)PoststreptococcalGN

(lumpybumpystaining)第18章自身免疫

RA患者膝关节滑膜皱折第18章自身免疫

RA