第16章 生存分析课件

第十六章苏州大学卫生统计学教研室随访资料的分析第16章生存分析前言为什么要引入生存分析方法？临床上有许多随访资料,如有两组肺癌病人,病情、性别、年龄等因素齐同，一组并病人用单纯手术治疗，另一组用手术+放疗，随访5年，怎样综合评定治疗效果？第16章生存分析表16-1甲（手术组）、乙（手术+放疗）两组治疗方案肺癌病人临床随访结果第16章生存分析什么是生存时间资料？所以疾病预后的好坏,出现这种结局所需要的时间。慢性疾病，如恶性肿瘤、糖尿病、高血压、心血管等疾病疗效的分析，单纯的治愈率不能敏感地反映出治疗的效果。有一类资料含有结局和时间两方面的信息，它源于寿命统计，通过随访收集，特称为生存时间资料（survivaldata）。生存时间资料的分析方法简称为生存分析。第16章生存分析某临床医生将22例肺癌患者随机分成两组，分别采用化疗和放化疗联合治疗，从缓解出院日开始随访，随访时间(月)如下(带“+”号的数据表示患者至少活了多少个月)。化疗组1,2,3,5,6,9+,11,13,16,26,37+放化疗联合组10,11+,14,18,22,22,26,32,38,40+,42+5第16章生存分析共同特点①蕴涵有结局和时间两个方面的信息；②结局为两分类互斥事件；③一般是通过随访收集得到，随访观察往往是从某统一时间点(如确诊、入院或实施手术等某种处理措施后)开始，观察到某规定时间点截止；④常因失访等原因造成某些研究对象的生存时间数据不完整，分布类型复杂。6第16章生存分析第一节生存分析中基本概念2.起始事件：反映研究对象生存过程起始特征的事件如疾病“确诊”、“开始治疗”、“接触毒物”等。3.终点事件（死亡事件、失效事件）：反映研究对象生存过程特定结局的事件，如“死亡”、“痊愈”、“出现毒性反应”。1.生存时间（失效时间）：起始事件与终点事件的时间间隔t。时间的尺度可以是分、小时、天、月、年等。、基本概念第16章生存分析截尾值（censoredvalue）（终检）随访过程中，由于某种原因未能观察到所期望的事件发生，这些个体所提供的数据称截尾值或删失值。删失原因：

1.随访对象失访、死于其他疾病

2.随访结束时对象仍存活

3.治疗措施改变4.生存资料的类型完全数据：是指在整个随访研究期间能够观察到终点事件，即能够观察到从起点到终点的生存时间第16章生存分析5.1观察对象同时进入研究，即研究起始时间相同，这类研究常见于：队列研究、动物实验等。5.随访研究的模式5.2观察对象逐个进入研究，即研究起始时间不同，多见于临床随访研究。

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▲

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起始事件

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╳

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终点事件

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╳

失

访

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╳

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╳

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截

尾

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研究时间

研究时间

研究起点

研究终点

研究起点

研究终点

图15-1队列研究示意

图15-2

临床随访研究示意

第16章生存分析死亡率：死亡概率：q=年内死亡人数/年初观察人数生存概率：P=该年活满一年的人数/年初观察人数=1-q第16章生存分析6.生存函数（survivalfunction）生存函数又称累积生存概率，记为S(tk)，是病人活到t时刻仍然存活的概率常用S(tk)=P(Ttk)。实际应用中计算：tk时刻仍然存活的例数/观察总例数。其中T为病人存活的时间。但如果含有截尾数据，分母分段校正。故采用概率乘法原理计算生存率，生存概率用p表示，生存率估计的应用公式为：

S(tk)=P(T

tk)=p1p2…pk

S(0)=1S()=0第16章生存分析生存曲线：各时点的累积生存概率连接在一起的曲线图。半数生存期

中位生存期（mediansurvivaltime）：即寿命表中的中位数，表示有50%的个体存活的时间。第16章生存分析第16章生存分析7.死亡函数：表示一个观察对象从开始观察到时间t为止的死亡概率，随时间上升的函数F(t,X)=P(Tt,X),t+时，F(t,X)=1

生存函数与死亡函数的关系：S(t,X)=1-F(t,X)

8.死亡密度函数：所有观察对象在t时刻的瞬时死亡率

第16章生存分析9.风险函数：生存时间达到t的一群观察对象在t+∆t区间内死亡的概率极限。第16章生存分析例16-1现有40个肝癌病人的随访资料，见表16-2,试估计生存函数、死亡密度函数和风险函数。表16-240个肝癌病人的随访资料第16章生存分析二、生存分析的基本内容

2.生存过程的比较1.生存过程的描述3.影响因素的分析生存分析已形成了一套较为完善的理论体系，可概括如下：第16章生存分析三、生存分析的基本方法研究目的非（半）参数方法参数方法生存过程的描述乘积—极限法（Kaplan-Meier）指数分布寿命表法Weibull分布Turnbull估计（危险率估计）Gamma分布Logistic分布对数正态分布第16章生存分析研究目的非（半）参数方法参数方法生存过程的比较对数秩（log-rank）检验指数分布分层对数秩检验Weibull分布Gehan检验Gamma分布广义Wilcoxon检验Logistic分布Mantel-Haenszel检验对数正态分布第16章生存分析研究目的非（半）参数方法参数方法影响因素的分析Cox比例风险模型指数分布非比例风险模型Weibull分布Logistic回归模型第16章生存分析第二节生存率的估计一、小样本生存率的乘积极限法(Kaplan-Meier)例16-2在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的生存研究中，有21例高危儿童ALL的临床随访资料。生存时间定义为确诊日期到病人死亡日期的时间跨度，得到的生存时间（月），见表16-3第（1）栏，其中有“＋”者是截尾数据，表示病人仍生存或失访。试计算其生存率与标准误。第16章生存分析表16-3高危ALL儿童生存率计算方法

第16章生存分析生存率的标准误计算表示把小于和等于t时刻的各种非截尾值所对应的全部加起来（式15-6）（式15-7）第16章生存分析总体生存率的可信区间计算公式：第五个月总体生存率的95%CI：（1）正态分布法第16章生存分析（2）尾部总体率的区间估计G(T>t)的渐近标准误为：生存率的对数变换公式G(T>t)的95％CI:总体生存率95％CI:第16章生存分析生存曲线高危儿童ALL病人生存曲线

0.000.250.500.751.00month020406080100120140CensoredObservations第16章生存分析中位生存时间的计算采用内插法：t=15.5（月）第16章生存分析二、大样本生存资料的寿命表估计法

在样本较大时，随访病例的生存时间常可按年、月或日进行分组，得出具有若干时间段的频数表。例16-4某研究收集了1980-1993年中山市肺癌新发患者2238例，经随访将有关资料整理后列于表16-5，其中生存时间是以月计算的，试计算其生存率及其标准误。第16章生存分析表16-52238例肺癌病人生存率及其标准误计算29第16章生存分析

图16-42238例肺癌病人生存率曲线30第16章生存分析第三节生存曲线的比较

两组及多组生存曲线的比较一般用log-rank检验。log-rank检验是以生存时间的对数为基础推导出来的，其基本思想是实际死亡数与期望死亡数之间的比较。v=组数－131第16章生存分析

例根据例16-2和例16-3的随访资料，问高危儿童和标危ALL儿童的生存率有无差别？第16章生存分析注意事项对于大样本资料生存率比较，可以将其整理成频数表形式，其基本原理与上述方法相同。用log-rank检验对样本生存率进行比较时，要求两组生存曲线不能交叉，生存曲线的交叉提示有某种混杂因子存在。此时应采用分层的方法或多因素的方法来校正混杂因素。另外，当假设检验推断有差别时，可以通过生存曲线、半数生存期及相对危险度等指标来评价其效果。第16章生存分析对于生存分析数据，国外学者提出针对具体问题提出了许多处理方法，包括统计描述和统计推断在实践中，人们发现许多生存分析资料，尤其是医学随访资料有其特殊性：生存时间分布复杂；存在截尾数据；有时需要将多个因素同时考虑1972年英国统计学家Cox提出了比例风险模型(Cox’sproportionalhazardregressionmodel)，解决了上述的问题如何进行生存时间的影响因素分析？第四节Cox比例风险模型第16章生存分析Cox模型的基本形式生存分析的目的在于研究因素Ｘ与观察结果之间的关系；当累积生存率或称生存函数S(t,X)受到因素的影响时，传统的方法是考虑回归分析，即各因素对S(t,X)的影响Ｃox模型不直接考察生存函数S(t,X)与因素之间的关系，而用风险率函数h(t,X)作为应变量第16章生存分析Cox模型的表达形式及含义中，右侧可以分为两部分：h0(t)没有明确定义，其分布与形状无明确的假定，这是非参数部分；另一部分是参数部分，其参数可以通过样本的实际观察值来估计。由于h0(t)分布类型未知，将它移到等式左边，并取自然对数，得到：由式中可以看到，

j

表示当协变量Xj每改变一个单位时，所引起的相对危险度的自然对数值的改变。t时刻个体暴露于危险因素与非（低）暴露状态下发病的风险比第16章生存分析参数估计与假设检验Cox模型中的参数是在偏似然函数(Partiallikelihoodfunction)的基础上采用最大似然法估计的，在得到参数后，还需对参数进行假设检验。1.似然比检验2.得分检验3.Wald检验第16章生存分析例16-5为了探索影响儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）长期生存的预后因素。采用回顾性队列研究，对1990年1月1日至1995年12月30日期间在苏州大学附属儿童医院血液科就诊,治疗时间大于2周,年龄<15周岁获得有效随访的118例ALL初诊患儿进行生存分析。通过设计调查表调查：人口学特征资料如性别、年龄、家庭年收入；临床资料包括ALL类型、初诊白细胞数等，可通过摘录病史获得；而调查对象的存活状态及死亡时间通过随访的方式获得，本研究通过信访、电话和上门采访相结合的方式，以提高应答率（92％）。表16-6显示了部分调查对象的关键变量调查信息。本研究的起始时间为ALL的确诊日期，终点日期为病人的死亡日期；如果研究对象仍存活，研究的截尾日期设定为2000年6月30日。38第16章生存分析表16-7变量赋值表39第16章生存分析拟合Cox模型的方法和策略一般先做