胆碱受体激动剂

胆碱受体激动剂-(2)

M、N-R激动药

乙酰胆碱

M-R激动药毛果芸香碱

N-R激动药

烟碱第一节胆碱受体激动药一、M、N受体激动药乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）

由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。主要作为药理学研究的工具药。M样作用

N样作用药理作用心（—）平滑肌（+）腺体分泌↑骨骼肌（+）

BP↑一、药理作用：直接（+）M受体，产生M样作用，对眼睛和腺体作用最明显1、腺体分泌明显增加汗腺、唾液腺最强实验：能使唾液腺分泌增加至350ml/h

正常人唾液分泌40~50ml/h2、眼（1）缩瞳瞳孔括约肌分布有M受体，受胆碱能神经支配兴奋时瞳孔括约肌向中心收缩,瞳孔缩小瞳孔开大肌分布有α受体，受去甲肾上腺素能神经支配兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩,瞳孔扩大虹膜毛果芸香碱能兴奋瞳孔括约肌的M受体，使瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小。（2）降低眼内压房水可使眼球内具有一定压力,称眼压.

房水的产生及回流：眼内压升高的原因有:房水生成增加房水流通受阻降低眼内压的方法有:减少房水生成疏通房水毛果芸香碱的作用:改善房水流通收缩瞳孔括约肌，使虹膜拉向中央，致使前房角间隙扩大，房水易经滤帘流入巩膜静脉窦而进入血循环，使眼压降低。（3）调节痉挛

视远物模糊,视近物清楚眼调节作用:通过晶状体曲度的变化,使物体成像于视网膜上,看清物体的作用.晶状体富有弹性,受悬韧带的牵拉,维持在较为扁平的状态,悬韧带又受睫状肌控制,受动眼神经支配.动眼神经兴奋,睫状肌向瞳孔中心方向收缩,造成悬韧带松弛,晶状体变凸;睫状肌松弛,悬韧带拉紧,晶状体变凹.看远看近收缩舒张毛果芸香碱的作用:激动M受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，导致悬韧带松弛，晶状体自行变凸，屈光度增加，视远物模糊不清，视近物清楚，导致近视，此作用称为调节痉挛。二、临床应用1.治疗青光眼滴眼时压迫内眦,避免药物吸收青光眼：以眼压增高为主要特征的综合性疾病，如眼压持久地显著增高，致视乳头损害，可引起不可逆的失明。致盲性眼病.主要特征:高眼压,视乳头萎缩,视野缺损,视力下降分闭角型和开角型闭角型：前房角间隙狭窄，房水回流不畅。年龄50~70岁最多。主要症状：剧烈眼痛,同侧头痛,伴恶心呕吐等.治疗效果:毛果芸香碱效好开角型：高眼压状态下前房角间隙不狭窄，可能由于小梁网及巩膜静脉窦阻滞。主要症状:早期轻,眼压不稳定,渐增高.治疗效果：毛果芸香碱早期有一定疗效.可能是通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及睫状肌收缩后，小梁网结构发生改变而降低眼压。临床应用:闭角型首选,开角型早期有效.2．虹膜炎单独禁用；与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。3．解救阿托品中毒为阿托品拮抗剂。三、不良反应

频繁滴眼，可因过量吸收引起流涎、恶心、呕吐及小支气管痉挛。滴眼时应压迫内眦部。小结1．毛果芸香碱的作用机制：直接兴奋MR，产生M样作用2．毛果芸香碱对眼睛的作用：缩瞳、降低眼压、调节痉挛。临床主治青光眼。与扩瞳药交替用也可治疗虹膜睫状体炎。全身用药可抢救阿托品中毒。三、N胆碱受体激动药烟碱（nicotine）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支卷烟约含半个致死量的烟碱(20~30mg)。药理作用兴奋N1受体兴奋N2受体长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。第二节抗胆碱酯酶药

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)真性胆碱酯酶,为糖蛋白位于胆碱能神经末梢突触间隙、效应器接头特异性强，活性高

假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)位于神经胶质细胞、血浆、肝、肠对ACh特异性低

抗胆碱酯酶药能与AchE牢固结合且水解较慢，使其活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多，表现拟胆碱作用分类：易逆性抗AChE药新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗AChE药有机磷酸酯类新斯的明（neostigmine）又名普鲁斯的明特点：1．口服吸收少；2．不易入脑，CNS作用不明显；3．滴眼时不易透过角膜，对眼的作用较弱。4．毒性低，全身应用广。一、易逆性胆碱酯酶抑制药机制：（-）AChE（短）M样和N样作用作用和用途：1.（+）骨骼肌(-)chE(+)N2R（最强）直接(+)运动终板N2R

促进运动神经末梢释放Ach用途：主治重症肌无力重症肌无力：为神经-肌肉传导功能障碍的一种慢性疾病,是一种自身免疫性疾病。体内有抗Ach受体抗体，Ach受体数目减少70～90%发病年龄：10～40岁，女性>男性。症状倾向于进行性加重。病因：不明。研究发现病人体内Ach释放量和chE活性并无异常，而是受体的数目、敏感性降低.实验观察到患者突触结构中，突触裂隙的距离变宽，突触后膜皱折减少，即终板受体总面积减少，从而减少了Ach分子作用于受体的机会，大部分流失或被神经再摄取。临床上遂出现肌肉的病态疲劳。

给药方法：轻症：p.o重症或急症：i.h或i.m注意:仅为对症治疗。过量胆碱能危象（神经肌肉传导阻滞）

2．（+）胃肠、膀胱平滑肌：增加胃肠蠕动和膀胱的收缩力，促进排气排尿。用途：功能性（手术后）腹气胀、尿潴留。注意：机械性肠梗阻、尿路梗阻禁用。3．减慢心率通过拟胆碱（间接兴奋MR）作用，使心率减慢，房室传导减慢。用途：治疗阵发性室上性心动过速。注意：支气管哮喘、心动过缓等禁用4．解救抗胆碱药中毒

M-R（-）药：阿托品

N2-R（-）药：非去极化肌松药（筒箭毒碱）不良反应治疗量：可引起腹痛、恶心呕吐、上腹不适等过量：可引起胆碱能危象。胆碱能危象：乙酰胆碱在神经-肌肉接头处蓄积过多，持续作用于乙酰胆碱受体，使突触后膜持续去极化，复极过程受阻，神经-肌肉接头发生阻滞，信号传递障碍，除有呼吸困难等呼吸肌麻痹症状外，尚有呕吐、腹痛、腹泻、瞳孔缩小、多汗、流涎、气管分泌物增多、心率减慢、肌肉震颤、痉挛和紧缩感等。毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林(eserine)

历史：从热带西部非洲产的一种多年生植物毒扁豆树的成熟干燥的种子加拉巴豆（calabaar）或裁判豆（ordeal）中提取的一种生物碱。非洲西部当地部落曾一度将加拉巴豆，也称“以色素果”作为“裁判毒”，用于对巫术的审判。特点1.机制：（-）胆碱酯酶→表现M样、N样症状2.眼：主治急性闭角型青光眼作用强、久，毒性大，不宜长期使用。3.中枢：易入脑，CNS作用明显小剂量兴奋中枢大剂量抑制中枢中毒可致中枢麻痹毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较毛果芸香碱毒扁豆碱作用机制（+）MR（-）AchE起效慢（30min）快（5min）维持时间短（4-8h）长（1-2天）不良反应少，刺激弱多，刺激强小结

1．拟胆碱药的作用方式直接（+）胆碱受体间接（+）胆碱受体即（-）chE药2．毛果芸香碱的别名？机制？作用及用途？3．新斯的明的机制？作用及用途？主要不良反应？禁忌症？4．毒扁豆碱的特点？练习与思考1．将动眼神经睫状神经节切除（切除瞳孔括约肌上的神经支配），问分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？2．在暗室下，分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？1.毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能。因为毛直接（+）瞳孔括约肌上的MR，而毒扁豆碱、新斯的明是通过（-）chE，使Ach增多发挥作用的，当神经被切除，Ach无释放，故不能。2.毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能。因为暗室里，瞳孔散大，括约肌松弛，开大肌收缩，此时，Ach释放量很少，胆碱酯酶抑制剂作用弱。二、难逆性抗胆碱酯酶药

有机磷酸酯类分类低毒：敌百虫、乐果、马拉硫磷强毒：敌敌畏(DDVP)剧毒：内吸磷(E1059)和对硫磷(605)等。有些则毒性更强，用作战争毒气（神经毒气）如沙林、梭曼和塔崩（一）中毒途径消化道、呼吸道、完整皮肤（二）中毒机制三、中毒症状急性中毒M样症状AChEAchM-R,N-R（－）（＋）急性胆碱能危象汗，泪，呼吸腺，消化腺支气管

眼：瞳孔缩小，眼眉痛，头痛，视物不清平滑肌：兴奋腺体分泌增加：呼吸困难膀胱：尿失禁

胃肠：恶心呕吐,腹痛腹泻,便失禁

心血管：心率减慢，血压下降

N样症状中枢神经系统：先兴奋，后抑制不安，头痛，头昏，昏迷，窒息肌束震颤

N1副交感N节节后纤维释放交感N节（＋）（＋）节后纤维释放肾上腺髓质释放

N2Ach（+）M-RNAAD、NA肌无力肌麻痹血压升高有机磷酸酯类的急性中毒表现作用中毒表现

M样作用（轻）睫状肌、虹膜括约肌收缩瞳孔缩小、视力模糊、眼痛腺体分泌增加流涎、流泪、出汗、呼吸道分泌物增加呼吸道平滑肌收缩胸闷、气短、呼吸困难胃肠道平滑肌收缩恶心、呕吐、腹痛、腹泻膀胱括约肌松弛小便失禁心脏抑制心动过缓血管扩张血压下降

N样作用（中）激动骨骼肌NM受体肌肉震颤、抽搐、肌无力、麻痹激动骨骼肌NN受体心动过速、血压升高

中枢神经系统作用（重）中枢神经系统M受体先激动后抑制不安、头痛、头晕、昏迷、窒息（四）急性中毒及解救措施

1、一般处理：迅速消除毒物以免继续吸收皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤口中毒者抽出胃液和毒物反复洗胃：2％NaHCO3溶液或1％食盐水导泻：硫酸镁眼部染毒：可用2％碳酸氢钠溶液或0.9％盐水冲洗数分钟注意：敌百虫不用碱性溶液；对硫磷不用高锰酸钾溶液2、阿托品解除M样症状3、特效解毒药

阿托品的优缺点：

a迅速缓解M样症状；

b解除部分CNS症状：使昏迷患者清醒

c对抗部分N1R（+）症状

d不能对抗N2R（+）症状（即骨骼肌震颤）

e不能恢复chE活性阿托品化指征①瞳孔开始散大；②口干、皮干、颜面潮红、心率加快、四肢转暖；③腺体分泌减少、肺部罗音减少；④意识好转。阿托品在抢救有机磷中毒时用量较大，不受极量限制，易导致阿托品过量中毒，达到阿托品化时表明阿托品已用到足量，此时，应减少剂量，延长给药的间隔时间。阿托品应用原则早期、足量、反复用药。（宁早勿晚、宁快勿慢、重复足量、不可不足）胆碱酯酶复活药解毒机制：使磷酰化胆碱酯酶复活与体内游离的有机磷结合，防止胆碱酯酶磷酰化中医内科学第四章脾胃系病症第一节胃痛第二节痞满第三节呕吐第四节噎膈第五节呃逆第六节腹痛第七节泄泻第八节痢疾第九节便秘学习目的：掌握脾胃病证的发病特点，以及胃痛、痞满、呕吐、呃逆、噎膈、腹痛、泄泻、痢疾、便秘的概念、病因病机、诊断及鉴别诊断、辨证论治。学习要点：胃痛的概念，病机要点，辨证治疗原则，分证论治；痞满的概念，辨证要点，治疗原则，分证论治；呕吐与反胃的鉴别，辨证治疗原则，分证论治；呃逆的辨证要点，分证论治；噎膈的概念，与梅核气的鉴别，分证论治；腹痛的病机要点，治疗原则，分证论治；泄泻与痢疾、霍乱的鉴别，病机要点，辨证治疗原则，分证论治；痢疾的概念，病机要点，分证论治；便秘的病机要点，分证论治。

脾主运化，升清，主统血，主肌肉、四肢。胃与脾同属中焦，主受纳、腐熟水谷，以通为用，以降为顺，与脾相表里，共为“后天之本”。脾升胃降，是人体气机升降的枢纽。五脏六腑、四肢百骸皆赖脾胃运化水谷以所养。脾胃的病理表现主要是受纳、运化、升降、调摄等功能的异常。

脾为太阴湿土之脏，喜温燥而恶寒湿，得阳气温煦则运化健旺。胃喜润恶燥，不仅需阳气的温煦，更赖阴液的濡润，胃中阴液充足有助于腐熟水谷和胃气通降。故脾阳(气)易虚，而胃阴易亏。脾的运化水谷精微功能减退，可出现纳呆、便溏、腹胀、倦怠、消瘦等病变；运化水湿功能失调，可产生湿、痰、饮等病理产物，发生泄泻等病症。若胃受纳、腐熟水谷及通降功能失常，不仅影响食欲，还可因胃气壅滞，而发生胃痛、痞满及大便秘结；若胃气失于和降而上逆，可致暖气、恶心、呕吐、呃逆等。小肠司受盛、化物和泌别清浊之职，大肠则有传导之能，二者又皆隶属于脾的运化升清和胃的降浊。

依据脾胃的生理和病机变化特点，将胃痛(吐酸、嘈杂)、痞满、腹痛、呕吐、呃逆、噎膈、泄泻、痢疾、便秘等归属为脾胃病证。脾胃病证的发生与感受外邪、饮食不节、情志失调、禀赋薄弱等密切相关，其治疗强调胃以通为用，脾以升为健，恢复脾升胃降的正常功能。上述病证虽归属于脾胃，但与其他脏腑亦密切相关，临证中应注意脏腑之间的关联，随证处理。第九节便秘概述【病因病机】【诊断与鉴别诊断】【辨证论治】【预防调护】【结语】【临证要点】【名医经验】概述便秘的概念：便秘是指大便排便周期延长；或周期不长，但粪质干结，排便艰难；或粪质不硬，虽有便意，但便出不畅的病证。

便秘源流《内经》称便秘为“后不利”、“大便难”，认为与脾胃受寒、肠中有热等有关。如《素问·厥论》日：“太阴之厥，则腹满腹胀，后不利。”《素问·举痛论》日：“热气留于小肠，肠中痛，瘅热焦渴，则坚干不得出，故痛而闭不通矣。”汉代张仲景则称便秘为“脾约”、“闭”、“阴结”、“阳结”，认为其病与寒、热、气滞有关。在治疗方面，张仲景提出了便秘有寒、热、虚、实不同病机，创制了苦寒泻下的承气汤、温里泻下的大黄附子汤、养阴润下的麻子仁丸、理气通下的厚朴三物汤内服以及蜜煎导、猪胆汁导等外治通便法，为后世医家认识和治疗本病确立了基本原则。隋代巢元方《诸病源候论·大便病诸候·大便难候》日：“大便难者，由五脏不调，阴阳偏有虚实，谓三焦不和则冷热并结故也。”又云：“邪在肾亦令大便难。”“渴利之家，大便亦难。”指出引起便秘的原因很多，与五脏不调、阴阳偏盛、虚实寒热均有关系。元代朱丹溪认为便秘是由于血少，或肠胃受风，涸燥秘涩所致。明代张景岳把便秘分为阴结、阳结两类，认为有火为阳结，无火是阴结。清代陈士铎《石室秘录·大便秘结》日：“大便秘结者，人以为大肠燥甚，谁知是肺气燥乎?肺燥则清肃之气不能下行于大肠。”沈金鳌《杂病源流犀烛·大便秘结源流》则强调：“大便秘结，肾病也。”以上指出大便秘结与肺、肾均有密切关系。西医学中的功能性便秘、肠易激综合征、直肠及肛门疾病、内分泌及代谢疾病引起的便秘，以及肌力减退所致的排便困难等均可参照本病辨证论治。【病因病机】便秘的病因有饮食不节、情志失调、年老体虚及感受外邪。病机主要是大肠传导失司。(一)病因1．饮食不节饮酒过多，过食辛辣肥甘厚味，导致肠胃积热，大便干结。或恣食生冷，致阴寒凝滞，胃肠传导失司，造成便秘。2．情志失调忧愁思虑过度，或久坐少动，每致气机郁滞，不能宣达，于是通降失常，传导失职，糟粕内停，不得下行，而致大便秘结。3．年老体虚素体虚弱，或病后、产后及年老体虚之人，气血两亏，气虚则大肠传送无力，血虚则津枯肠道失润，甚则致阴阳俱虚。阴虚则肠道失荣而更行干枯，导致大便干结，便下困难；阳亏则肠道失于温煦，阴寒内结，导致便下无力，大便艰涩。4．感受外邪外感寒邪则可导致阴寒内盛，凝滞胃肠，失于传导，糟粕不行而成冷秘。或热病之后，余热留恋，肠胃燥热，耗伤津液，大肠失润，而致大便干燥，排便困难。(二)病机便秘的病位主要在大肠，与肺、脾、胃、肝、肾等脏腑关系密切。基本病机为大肠传导功能失常。如胃热过盛，津伤液耗，肠失濡润；脾肺气虚，则大肠传送无力；肝气郁结，气机壅滞，或气郁化火伤津，腑失通利；肾阴不足，则肠道失润，肾阳不足，则阴寒凝滞，津液不通。故皆可影响大肠的传导，而发为本病。病理性质可概括为寒、热、虚、实四个方面。燥热内结于肠胃者，属热秘；气机郁滞者，属实秘；气血阴阳亏虚者，为虚秘；阴寒积滞者，为冷秘或寒秘。四者之中，又以虚实为纲，热秘、气秘、冷秘属实，阴阳气血不足的便秘属虚。而寒、热、虚、实之间，常又相互兼夹或相互转化。如热秘久延不愈，津液渐耗，损及肾阴，致阴津亏虚，肠失濡润，病情由实转虚。气机郁滞，久而化火，则气滞与热结并存。气血不足者，多易受饮食所伤或情志刺激，则虚实相兼。阳虚阴寒凝结者，如温燥太过，津液被耗，或病久阳损及阴，则可见阴阳俱虚之证。【诊断】

1．主要表现为排便次数减少，排便周期延长；或粪质坚硬，便下困难；或排便无力，出而不畅。2．常伴腹胀、腹痛、头晕、脘闷嗳气、食欲不振、夜寐不安、心烦等症。3．发病常与感受外邪、饮食情志、久病失调、坐卧少动、年老体弱等因素有关。起病缓慢，多表现为慢性病变过程。大便常规、直肠指检、肠镜、钡剂灌肠有助于诊断。【辨证论治】(一)辨证要点1．辨虚实大便坚硬，排便困难，腹胀腹痛，暖气频作，面赤口臭，舌苔厚，脉实者为实；粪质不干，欲便不出，便下无力，心悸气短，腰膝酸软，潮热盗汗，舌淡苔白者为虚。2．辨寒热大便干燥坚硬，便下困难，面赤身热，心烦不安，肛门灼热，小便短赤，舌质红，苔黄燥，脉滑数或弦数者属热；大便艰涩，难以排出，喜温恶寒，四肢不温，舌质淡，苔白腻，脉沉紧者，属寒。(二)治则治法便秘的治疗以通下为原则，并根据不同病因病机选取相应的治疗方法。实证以祛邪为主，据热秘、冷秘、气秘之不同，分别施以泻热、温通、理气之法，辅以导滞之品，邪去便通；虚证以养正为先，依阴阳气血亏虚的不同，用滋阴养血、益气温阳之法，酌用甘温润肠之药，标本兼治。正如《景岳全书·杂证谟-秘结》云：“阳结者邪有余，宜攻宜泻者也；阴结者正不足，宜补宜滋者也。”(三)分证论治1．实秘(1)肠胃积热症状：大便干结，腹中胀满，口干口臭，面红身热，心烦不安，多汗，时欲饮冷，小便短赤。舌质红干，苔黄燥，或焦黄起芒刺，脉滑数或弦数。病机析要：肠胃积热，劫灼津液，肠道津液枯燥，故大便干结，腹中胀满；积热熏蒸于上，故口干口臭；热盛于内，故面红身热，心烦不安，汗出，时欲饮冷；热移膀胱，故小便短赤。

治法：泻热导滞，润肠通便。方药：麻子仁丸。常用火麻仁润肠通便；大黄通便泄热；杏仁降气润肠；白芍养阴和里；枳实、厚朴下气破结。大便干结加芒硝软坚通便；舌质红苔干，便结不通，可用增液汤增水行舟；心烦易怒，面红身热，耳鸣，加芦荟、栀子，或合用更衣丸、当归龙荟丸清肝泻火；便后痔疮出血加地榆、槐花。(2)气机郁滞症状：大便干结，欲便不出，腹中胀满，胸胁满闷，嗳气呃逆，食欲不振，肠鸣矢气。舌苔薄白，或薄黄，或薄腻，脉弦。病机析要：气机郁滞，大肠传导失常，故欲便不出，腹中胀满；腑气不通，则气不下行而上逆，故胸胁满闷，嗳气呃逆；糟粕内停，脾气不运，故肠鸣矢气，食欲不振。

治法：顺气导滞，降逆通便。方药：六磨汤。常用木香、乌药行气；沉香降气；大黄、槟榔、积实破气行滞。大便干结甚者，加火麻仁、郁李仁润肠通便；腹部疼痛甚加厚朴、莱菔子理气止痛；气郁日久化火，口苦咽干，苔黄，脉弦数，加栀子、龙胆清肝泻火；七情郁结，忧郁寡欢者，加柴胡、白芍、合欢皮疏肝解郁；跌仆损伤或术后肠粘连，宜加活血祛瘀之品，如桃仁、红花、赤芍；由于肺气不降所致者，可用苏子降气汤加火麻仁、杏仁等降气通便。2．虚秘(1)气虚便秘症状：大便并不干燥，临厕努挣乏力，难以排出，便后乏力，汗出气短，面白神疲，肢倦懒言。舌淡胖，或边有齿痕，苔薄白，脉细弱。病机析要：肺脾气虚，运化失职，大肠传导无力，故临厕努挣乏力，难以排出；肺气康，故便后乏力，汗出气短；脾气虚，化源不足，故面白神疲，肢倦懒言。

治法：补气健脾，润肠通便。方药：黄芪汤。常用黄芪峻补肺脾之气；火麻仁、白蜜润肠通便；陈皮理气。气虚下陷而脱肛者，可加升麻、柴胡、人参协同黄芪以益气升陷；大便燥结难下加杏仁、郁李仁滑肠通便；伴肺虚久咳短气者，加生脉饮及紫菀、白前。(2)血虚便秘症状：大便干结，努挣难下，面色苍白，头晕目眩，心悸气短，失眠健忘，或口干心烦，耳鸣，腰膝酸软。舌淡苔白，或舌质红少苔，脉细或细数。病机析要：血虚津少，不能下润大肠，肠道干涩，故大便于结，努挣难下；血虚不能下