智慧芽 -2024年第3季度全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告

2024第3季度全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告第一章潜力靶点及FIC品种概览1.12023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾1.22024年上半年潜力靶点FIC品种回顾.1.32024年第3季度潜力靶点FIC品种介绍.第二章潜力单靶点及FIC2.2CYP51抑制剂.2.3GPR55拮抗剂.第三章潜力双靶点及FIC品种特点3.1PD-L1/PARP7双靶点抑制剂3.2Hsp110/sGC双靶点抑制剂3.3EZH2/LSD1双靶点抑制剂靶点靶点，是创新药研究领域持续关注的重点内容之一，好的靶点，有机会带来全球近千亿美元的药物市场份额。当前，随着全球新药研发技术的快速推进，越来越多的早期靶点，正在被逐一攻破。确认并抢占潜力靶点，已经是众多生物制药技术公司的日常工作内容之一。FIC（first-in-class是创新药研究领域的标志性产品产出方向，也是每个药物研发工作者希望做出的成绩。当然，FIC品种的建立与推出，是一项巨大的长期的工程，全程耗时耗力且风险极高。但不可否认的是，对于药物研发工作来说，FIC品种的发现与开发，极具魅力。➣本报告在《2024上半年全球潜力靶点及FIC产品研究报告》的基础上，更新本年度第3季度进展，持续呈现当下FIC品种的开发节奏及技术特征，争取为科研工作相关的选题立项及品种开发提供些许思路与帮助。潜力靶点及FIC品种概览本部分整体概览2023年度、2024年上半年及2024年第3季度总况。微信扫一扫免费查全球海量新药数据信息源：/media/175253/download?attachmen➣2024年1月，➣2024年1月，美国FDA发布了2023年批准上市的新药报告《NewDrugTherapyApprovals2023》。➣报告中介绍，在过去的一年中CDER批准了55种新药，包含新药申请（NDA）下的新分子实体和生物制剂许可申请（BLA）下的新治疗生物制剂。➣其中，共计20款（36%）为first-in-class药物,这些药物具有不同于现有疗法的作用机制。1.12023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾20款FIC品种具体为：Daybue，Defencath，Fabhalta，Filspari，Filsuvez，Jesduvroq，Joenja，Lamzede，Miebo，Ogsiveo，Paxlovid，Qalsody，Rivfloza，Skyclarys，Sohonos，Talvey，Truqap，Veopoz，Veozah，Xdemvy。1.21.22024上半年潜力靶点及FIC品种回顾➣FDA批准上市的药物，一直以来都是制药行业的重要风向标，其FIC品种占比整体较高，是全球制药行业的重点关注对象。随着全球制药行业对创新药要求的不断提高，FIC潜力品种的关注度逐渐提前，即那些刚刚进入到临床I期乃至候选药物开发阶段的潜力品种，也备受关注。➣《JournalofMedicinalChemistry》是制药行业创新研究者关注度极高的期刊。通过统计自2024年以来（2024.01-2024.06）期刊提及的FIC品种，共收集到具潜力的FIC单靶点品种5个，分别为RORγ共价抑制剂、Citron抑制剂、ALK2抑制剂、GCN2激动剂、CDC14抑制剂；具潜力的FIC双靶点品种6个，分别为EZH2/HSP90双靶点抑制剂、GPX4/CDK双靶点抑制剂、Polθ/PARP双靶点抑制剂、IDH1/NAMPT双靶点抑制剂、PD-L1/EGFR双靶点抑制剂、PD-L1/CD73双靶点抑制剂。具体见往期报告《全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告（2024.01-2024.06）》。信息源：《JournalofMedicinalChemistry》（2024.01-2024.06/loi/jmcmar1.31.32024年第3季度潜力靶点FIC品种介绍➣在已总结2024上半年全球在研的潜力靶点及相应的FIC品种信息➣共收集到相对具潜力的FIC单靶点品种3个，分别为GluK5激动剂➣具潜力的FIC双靶点品种4个，分别为PD-L1/PARP7双靶点抑制剂、Hsp110/sGC双靶点抑制剂、EZH2/LSD1双靶点抑制剂、➣下面，将基于上述单靶点、双靶点技术背景，重点介绍产品特征,并进一步对其产品相关的专利保护现状进行信息整合，以尽可能的体现靶点及品种的研发/开发潜力。信息源：《JournalofMedicinalChemistry》（2024.07-2024.09/loi/jmcmar潜力单靶点及FIC品种特点2024年第3季度，可关注的单靶点潜力靶点及相应的FIC潜力品种主要为GluK5激动剂、CYP51抑制剂、GPR55拮抗剂。微信扫一扫免费查全球海量新药数据2.1GluK5激动剂-作用机制➣谷氨酸(Glu)，在中枢神经系统方面发挥着至关重要的作用，其不仅能够调➣Glu主要激活两种受体：离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)受体。其中，近年来关于KA受体的研究热度逐渐升高。1）内源性谷氨酸通过激活KARs，可诱导亚基的构象变化，促使单价或二价的阳离子酸受体启动运输功能。2）另，KARs可通过作用G蛋白依赖途径激活PLC和PKC，并通过对sAHP的调节，来信息源：/10.1016/j.neuropharm.2021.108540HebeiMedicalJournal.doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2023.14.027信息源：JMC./10.1021/acs.jmedchem.4c013112.1FIC-GluK5激动剂➣2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《DomoicAcidasaLeadfortheDiscoveryoftheFirstSelectiveLigandforKainateReceptorSubtype5(GluK5)》的文章。➣该研究设计合成了21个天然产物软骨藻酸类似物，并对受体(gluk1-3,5)的验证。➣LBG20304，被证实对GluK5同源受体具有较高的亲和力(IC50=432nM)，对GluK1-3同源亚型的选择性>40倍，对天然AMPA和N-甲基D-天冬氨酸受体的选择性>100倍。LBG20304对GluK2/5异聚体受体的作用特点证实，在10μM浓度下，LBG20304对GluK2/5受体没有激动剂和拮抗剂的相互作用，而在100μM浓度下，LBG20304对神经元(大鼠)的激动活性较低。➣在GluK5的同源模型中，LBG20304的分子动力学模拟表明，它与GluK5受体和一个封闭的配体结合域具有特异性相互作用，从而转化为激动或部分激动活性。信息源：/➣通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“GluK5”，共获得95组申请➣进一步对上述专利进行分析发现，极少完全针对于GluK5的专利申请，GluK5大都以部分关键词的状态存在于申请文本当中。“Pyrrolidine-2-carboxylicacidderivativesasiglur2.2CYP51抑制剂-作用机制➣➣甾醇14α-去甲基化酶（CYP51），是一类含亚铁血红素和硫羟基的外源性末端加氧酶，在原核生物体内作为一种可溶性酶游离于胞质，在真核生物体内作为一种膜结合蛋白分布于内质网和线粒体内膜上，参与多种内源性物质和外源性生物制剂➣CYP51酶可作为针对真菌等微生物病原体的潜力靶点。➣具有1,2,4-三唑结构母核的药物及活性化合物是最具有代表性的一类CYP51抑制剂，如Fluconazole、ltraconazole、lodiconazole在内的唑类药物在作用于CYP51靶点时显示出杰出的抗菌活性。但目前临床使用的唑类药物受耐药作用的影响抗菌效信息源：CYP51新颖小分子抑制剂的设计、合成及初步抗菌活性筛选.2019.CNKI/10.1016/j.apsb.2023.02.008信息源：JMC./10.1021/acs.jmedchem.4c01109性性。唑类抗真菌药物的广泛和不合理应用导致耐唑白色念珠菌的此迫切需要联合药物治疗，以提高治疗效果。康唑联合使用，显示了对白色念珠菌ATCC10231菌株显著的生长抑制作➣通过对白色念珠菌CYP51酶测定和分子对接研究揭示了5b与伏立康唑联合可完全填充CYP51结合位点。使用mellonella模型验证了先前在体外观察到的5b与伏立康唑的协同作用。另，考虑到5b在人角质形成细胞模型中的生物相容性，进一步证明5b是一个有希望深入优化的化合物。为《AFirst-in-ClassPyrazole-isoxazoleEnhancedAntifungalActivityofVoriconazole:SynergyStudiesinanAzole-ResistantCandidaalbicansStrain,Computational信息源：/2.2CYP51相关专利申请特点➣通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“CYP51”，共获得819组申请拿大等。齐姆特罗尼克斯催化系统股份有限公司等；中国地区依次为中国医学科学院医2.2CYP51相关专利申请特点➣以近期沈阳药科大学申请的一篇专利为例➣专利号为CN118496170A，专利名称为“一类靶向CYP51的唑类化合物及其用途”，申请文本权利要求共计9项，具体的化合物以化学名公开，部分重点信息如图所示。➣再以中国药科大学申请的一件授权专利为例➣专利号为CN116041330B，专利名称为“一种含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与用途”，授权文本权利要求共计9项，具体的化合物以具体结构公开，部分重点信息如图所示。2.3GPR55拮抗剂-作用机制➣G蛋白偶联受体55(GPR55)，是G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor,GPCR)家族中的成员之一，最早于1999年由Sawzdargo等发现。➣GPCR家族是真核生物中最大且最具多样性的膜蛋白家族，至少编码800个人类基因。许多细胞外信号或者配体(包括光子、离味觉以及神经传递等多种生理代谢过程中发挥着重要的作用。虽然现已知人体中存在众多GPCR，但仍有超过140种GPCR的内源性配体不十分清楚，这类GPCR又被称为孤儿G蛋白偶联受体，GPR55即如此。➣GPR55是一种主要在胰腺、脂肪组织、胃肠道、肝脏和脑中表达的大麻素受体。溶血磷脂酰肌醇是GPR55的内源性配体，它可与GPR55结合并激活其下游途径，如RhoA-ROCK途径和钙离子释放。近年来，有报道称LPI/GPR55系统在非酒精性脂肪肝病的发展中起到至关重要的作用。因此，GPR55可能成为缓解慢性信息源：CN112898382A孤儿G蛋白偶联受体55的研究进展.2015.CNKI/10.1016/j.lfs.2022.120596信息源：JMC./10.1021/acs.jmedchem.4c008342.3FIC-GPR55拮抗剂➣➣2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《DiscoveryofNovelPeptideAntagonistsTargetingGPR55forLiverInflammationandFibrosis脏结缔组织异常增生的一种疾病。➣G蛋白偶联受体GPR55，近年来被认定为肝脏疾病的调节因子。上述研究发现了一种新型的环装肽P1-1，可拮抗GPR55并抑制肝星状细胞中的胶原的分泌。研究过程中进行了对接预测GPR55的结合模式，并进一步优化了GPR55肽拮抗剂的结构。➣后，通过体内研究证实，P1-1可改善CCl4诱导和MCD饮食诱导的急性肝脏炎症和纤维化。另，研究还证实，P1-1可减少活性氧(ROS)的产生，减轻内质网应激，并抑制线粒体相关的肝细胞凋亡。➣该工作提供了第1个“成功”拮抗GPR55治疗化合物，在证实GPR55是治疗肝纤维化的一个潜力靶点的同时，提供了一种高效的GPR55拮抗剂P1-1作为潜在的产品候选。信息源：/2.3GPR55相关专利申请特点➣通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“GPR55”，共获得169组申请（195条专利申请受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组➣申请（专利权）人，美国地区依次为阿比利塔生物公司、Multispan、HarvardUniversity等；中国地区依次为深圳市图微安创科技开发有限公司、宁波寓庸生物科技合伙企业、杭州太铭生物科技有限公司等。信息源：/2.3GPR55相关专利申请特点➣例1：授权专利CN112891512B➣专利名称为“多肽化合物在预防或治疗肝纤维化中的应用”，专利权人为“清远市图微安创科技开发有限公司”。➣例2：授权专利CN109420173B➣专利名称为“GPR55及其调节剂在防治免疫系统疾病中的应用”，专利权人为“博迪贺康（北京）生物技术有限公司”，原专利权人“清华大学”。潜力双靶点及FIC品种特点2024年第3季度，可关注的双靶点潜力靶点及相应的FIC潜力品种主要为PD-L1/PARP7双靶点抑制剂、Hsp110/sGC双靶点抑制剂、EZH2/LSD1双靶点抑制剂、DNMT1/HDAC双靶点抑制剂。微信扫一扫免费查全球海量新药数据➣PD-L1（程序性细胞死亡配体1➣PD-L1（程序性细胞死亡配体1），是PD-1（程序性细胞死亡受体1)的重要配体之一。PD-1，属于第二代免疫检查点蛋白，在T细胞、调状细胞和肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞中均有表达。PD-L1与PD-1同属于I型跨膜蛋白，在抗原呈递细胞、非淋巴细胞和非造血细胞上均有表达➣在癌症的发展过程中，肿瘤细胞会刺激T细胞，从而引发机体的免疫疫反应中，T细胞通过抗原呈递细胞中的T细胞受体的相互作用被激活。但是，如果肿瘤细胞上的PD-L1和PD-L2与T细胞上的PD-1结合，那么白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)和蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)招募到PD-1的胞内结构域上。SHP1和SHP2通过抑制TCR下游的信号通路，包括从而使肿瘤细胞逃脱了免疫系统的监控。3.1PD-L1/PARP7双靶点抑制剂-靶点背景➣通过抑制PD-1与PD-L1的相互作用可以激活T细胞，从而使T细胞能够识别肿瘤抗原，恢复其抗肿瘤免疫应答的功能。因此，研制PD-1或者PD-LI的抑制剂以阻断PD-1与PD-LI的相互作用有着重要的临床应用意义。信息源：智慧芽生物医药.全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告(2024.01-2024.06)CombinatorialChemistry&HighThroughputScreening,2022,25,1399-1410.DOI:10.2174/15748936166662107071015163.1PD-L1/PARP7双靶点抑制剂-靶点背景➣➣PARP，多聚ADP-核糖聚合酶，是由17种酶组成的蛋白家族，利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作为底物将ADP-核糖(ADPR)转移到靶蛋白上，是存在于多数真核细胞中的多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，被认为是DNA损伤的感受器，➣➣多项研究表明，PARP7在先天免疫信号通路中发挥关键作用，特别是作为I型干扰素抗病毒反应的负调控因子，敲除PARP7可以增强不同细胞类型中核酸传感器激动剂或病毒诱导的干扰素-β(IFN-β)的表达。PARP7作为芳香烃受体(AHR)活性的抑制因子，在病毒感染或暴露于香烟烟雾后通过AHR激活的细胞应激中表达上调。此外，PARP7还受肝脏X受体(LXRs)、缺氧诱导因子1(HIF-1)的调节。➣PARP7在正常细胞中表达量并不高，在一系列肿瘤中过度活跃。当癌细胞或者病毒感染时，胞内游离的核酸片段会通过TBK1介导的I型IFN通路触发先天免疫感知，通过磷酸化细胞质干扰素调节因子IRF-3，然后易位到细胞核并与转录共激活因子结合，促进IFN-α和IFN-β的转录，进而招募树突状细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞识别和杀伤癌细胞。但高表达的PARP7在癌细胞中充当刹车器的作用，阻止IRF-3的磷酸化，继而阻止I型IFNs的产生，逃避免疫细胞的识别和追杀。信息源：CN118356500A；CN112939947ABioorganicChemistry148(2024)107469./10.1016/j.bioorg.2024.107469信息源：JournalofMedicinalChemistry.2024./10.1021/acs.jmedchem.4c002963.1FICPD-L1/PARP7双靶点研究➣2024年，《➣2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题文章。➣该研究首次设计、合成并评价了靶向PD-L1/PARP7的双靶点偶联物，化合物B3和C6对PD-1/PD-L1(IC50分别为0.426和0.342μM)和PARP7(IC50分别为2.50和7.05nM)具有较强的抑制活性。它们还表现出与hPD-L1良好的结合亲和力，比hPD-1强约100~200倍。B3和C6可恢复T细胞功能，诱导IFN-γ分泌增加。在共培养实验中，B3和C6以浓度依赖性的方式增强JurkatT细胞对MDA-MB-231细胞的杀伤活性。➣此外，B3和C6在黑色素瘤B16-F10肿瘤小鼠模型中显示出显著的体内抗肿瘤效果，较BMS-1(一种PD-L1抑制剂)和RBN-2397(一种PARP7i临床候选药物)在25mg/kg剂量下的效果好5.3倍以上，无明显副作用。上述结果为开发双靶点偶联物用于潜在的抗癌治疗提供了有价值的研究数据。➣举例如下，专利名称“一种PD-L1/CXCL12➣举例如下，专利名称“一种PD-L1/CXCL12双靶点抑制“CN115403510B”，文本摘要内容如下图所示。➣通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“PD-L1双靶➣按相关度进行排序，与PD-L1组合的靶点主要为CXCL12、HDACs、VISTA、NAMPT、TIGHT、CTLA4、VEGF、TLR7、OX40、HER2、FasL、CD47、LAG3等，且部分以双抗产品开发。信息源：/CN115403510B3.1PARP7双靶点专利特点➣通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“PARP7双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物、衍生物”，受理局选择“中国”，相关靶点选择“PARP7”，得到36组申请。➣对上述36组专利进行逐个分析，将PARP7进行双靶CN117164524A，标题“具有PARP7/HDAC双靶点抑制活性的哒嗪酮衍生物及其制备方法和应用”，其摘要如图所示。信息源：/CN117164524A3.23.2Hsp110/sGC双靶点抑制剂-靶点背景➣Hsp110，属于分子伴侣热休克蛋白家族。热休克蛋白，是一类具有高度保守性的蛋白质，当细胞受到某些不利因素(如高热、感染、缺血、缺氧及化学物质等)刺激时，Hsp会迅速大量合成，与细胞内变性的蛋白质结合,协助变性蛋白的复性或者将变性的蛋白运送至溶酶体降解，保护细胞。故应激时Hsp在细胞内的出现标志着细胞自身保护机制的启动。➣Hsp110，又称HSP105或HSPH1，是一种具有抗聚集特性的分子伴侣,通过与Hsp70的相互作用，参与新合成或错误折叠蛋白质的正确折叠。在癌细胞中，Hsp110可能通过防止错误折叠的蛋白质聚集来维持蛋白质构象进而实现配体的正确结合，从而促进蛋白质的稳定性和功能。➣2021年，Shonhai和Chakafana在《Cells》上发表的综述文章详细总结了Hsp110的生物学研究成果，指出调控Hsp110有可能会从如下三个方面影响癌细胞的生长、转移和逃逸：(1)血管的生成；(2)上皮细胞到间质的转化；(3)免疫逃逸。信息源：CN116803984AFrontiersinCardiovascularMedicine.2021.doi:10.3389/fcvm.2021.6330133.23.2Hsp110/sGC双靶点抑制剂-靶点背景➣sGC，可溶性鸟苷酸环化酶，其信号通路NO-sGC-cGMP的发现，曾获得诺贝尔医学生理学奖。sGC是NO-sGC-cGMP信号通路中关键的信号转导酶，激活的sGC将鸟苷三磷酸（GTP）转为细胞内的第二信使环磷酸鸟苷（cGMP），增加cGMP浓度可以影响多种途径，包括蛋白激酶G的激活。➣GMP是一种重要的二级信使分子,其也是心肌能量，心脏功能➣sGC刺激药物在体内对sGC具有双重作用机制，当NO浓度较低时，可以直接激活sGC；当NO具有一定水平时，又可以与NO协同作用，从而激活sGC催化底物GTP转化为cGMP，进而参与调节许多重要的生理过程。信息源：ChinJClinPharmacol.2023.D0I:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.21.029RespiratoryMedicine122(2017)./10.1016/j.rmed.2016.11.010信息源：JournalofMedicinalChemistry.2024./10.1021/acs.jmedchem.4c013643.2FIC-Hsp110/sGC双靶点研究DiscoveryandOptimizationofHsp110andsGCDual-TargetRegulatorsfortheTreatmentofPulmonaryArterial➣目前，具有血管舒张和改善血管重构作用的双功能药物为肺动脉高压(PAH)的治疗提供了更多的优势。基于该课题组已有的工作基础,先从自有的具有可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活性的化合物库中筛选了具有热休克蛋白110(Hsp110)抑制作用的hit，后以hit为基础，设计合成了一系列新型双酰胺衍生物作为Hsp110/sGC双靶点调节剂。➣其中，17i在体外表现出最佳的Hsp110和sGC分子活性，并具有显著的细胞抑制和血管扩张作用。此外，在缺氧诱导的PAH大鼠模型中，与riociguat相比，17i通过抑制Hsp110，在减轻肺血管重构和右心室肥厚方面表现出更优的疗效。值得注意的是，该研究成功地证明了同时调控Hsp110和sGC双靶点是一种新的、可行的PAH治疗策略,为抗PAH药物的发现提供了一个潜在的先导化合物。3.2Hsp110双靶点专利特点➣通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“Hsp110双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物、衍生物”，相关靶点选择“HSPH1”，得到173组申请。➣按相关度进行排序，与Hsp110组合的靶点主要为PD-L1，且整体以抗体方向为主，几乎没有小分子双靶点抑制剂专利，这里以以下专利进行举例，如专利名称“SAC7D的变体及其在癌症治疗中的用途”，专利申请号为“CN115698042A”，文本摘要内容如图所示。信息源：/CN115698042A3.2sGC双靶点专利特点➣通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“sGC双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物、衍生物”，受理局选择“中国”，相关靶点选择“sGC”，得到138组申请。➣➣对上述138组专利进行逐个分析，将sGC进行双靶点研究的其他靶点主要为PDE5，但并非双靶点药物研发，而是组合药物，如专利CN104800219A，标题“用于治疗囊性纤维化的单独和与PDE5抑制剂组合的sGC刺激剂或sGC激活剂”，其摘要如下图所信息源：/CN104800219A3.3EZH2/LSD1双靶点抑制剂-靶点背景➣➣近年来研究发现，EZH2在脑胶质瘤中高表达并参与脑胶质瘤的恶性进展及治疗耐药等过程，其可能成为脑胶质瘤治疗的新靶点。➣➣EZH2，是一种组蛋白甲基化转移酶，可通过表观遗传修饰调节靶基因表达，且主要是通过与EED、SUZ12等组合形成PRC2功能复合体发挥转录调控作用。➣文献报道，EZH2作为催化亚基实现催化H3K27甲基化，形成三甲基赖氨酸（H3K27me3从而调控其下游基因的表达，维持细胞正常功能。但是，当细胞过表达EZH2时，H3K27me3表达水平将上调，导致下游与肿瘤抑制相关的基因表达沉默，诱导细胞癌变。在PRC2功能复合物中，EED亚基和SUZ12亚基对于EZH2维持甲基化活性非常重要。信息源：Biomedicine&Pharmacotherapy146（2022）112532/10.1016/j.biopha.2021.1125323.33.3EZH2/LSD1双靶点抑制剂-靶点背景➣LSD1，赖氨酸特异性去甲基化酶1，是一种黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖的单胺氧化酶。研究证实，LSD1的异常表达➣LSD1，可通过调节组蛋白与非组蛋白基因的表达，参与各种➣LSD1催化的去甲基化需要底物赖氨酸N-甲基上有孤对电子存经FAD氧化，底物组蛋白赖氨酸N-甲基的氢质子转移给FAD，赖氨酸和1分子的甲醛。FAD得到氢质子后转化成FADH2，随即被氧气氧化为FAD和H2O2。信息源：MedResRev.2024;44:833–866.Received:21July2023|Revised:18October2023|Accepted:18November2023DOI:10.1002/med.22000赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）抑制剂的研究进展3.3FIC-EZH2/LSD1双靶点研究Design,Synthesis,andBiologicalEvaluationofPotent➣➣作为组蛋白修饰酶，EZH2介导H3K27甲基化(H3K27me3)，而LSD1则介导H3K4me1/2和H3K9me1/2的去甲基。在白血病和前列腺癌中观察到，这两种酶的联合抑制可协同抗肿瘤。➣该研究设计并合成了一系列EZH2/LSD1双靶抑制剂，以评价其抗癌活性。经SAR研究，最佳化合物ML234对前列腺癌细胞LNCAP、PC3和22RV1表现出良好的抗增殖能力。酶促实验证实ML234的抗肿瘤作用是通过对EZH2和LSD1的共抑制介导的。WB分析证实ML234可诱导H3K4me2和H3K9me2的积累和H3K27me3的减少。另，该化合物在22RV1异种移植小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，并增强临床药物恩杂鲁胺的疗效，提示其可能具有作为前列腺癌抗癌药物的潜力信息源：JournalofMedicinalChemistry.2024./10.1021/acs.jmedchem.4c01364信息源：/CN115698042A3.3EZH2双靶点专利特点➣通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“EZH2双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物、衍生物”，受理局选择“中国”，相关靶点选择“EZH2”,得到234组申请。➣➣对上述234组专利进行逐个分析，将EZH2进行双靶点组合研究的其他靶点还有HDAC、PARP、BRD4、SCD1、EZH1;如专利CN115974855A，标题“EZH2和HDAC双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途”,其摘要如图所示。另，与其他靶点进行双靶点研究的工作相对不多。3.3LSD1双靶点专利特点➣通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入得到163组申请。➣➣对上述163组专利进行逐个分析，将LSD1进行双靶点组➣如专利CN113527195B，标题“一类5-芳基烟酰胺类信息源：/CN115698042A➣DNMT1，DNA甲基转移酶1，是人体内存在的非常重要的甲基转移酶。➣在机体内DNMT1使CpG二核苷酸序列的胞嘧啶-5位碳原子上加上一甲基基团，使之变成5-甲基胞嘧啶。➣DNMT1在DNA复制时位于DNA复制叉并对半甲基化的DNA双➣DNMT1还具有调节细胞周期和调控肿瘤抑制基因表达的能力，且在肿瘤的形成信息源：现代肿瘤医学2019年07月第27卷第14期MODERNONCOLOGY,Jul2019,VOL27,No14Biomedicine&Pharmacotherapy168(2023)115753./10.1016/j.biopha.2023.1157